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Infection par le VIH

Renaud Verdon

Unité de Maladies Infectieuses

CHU de Caen

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Plan

• Epidémiologie• Immunologie• Virologie• Clinique:

– Infections opportunistes– Tumeurs opportunistes– Pathologie associée au VIH

• Traitement:– Les molécules– Caractéristiques pharmacologiques– Règles d’utilisation

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Epidémiologie (1)• 1981: description de maladies infectieuses opportunistes

inhabituelle chez sujets homosexuels ou haïtiens ou toxicomanes ou transfusés:– herpès cutanéo-muqueux géant, – pneumocystose, – sarcome de kaposi

• environ 120 000 personnes infectées par le VIH vivant en France

• Autour de 50 millions de sujets infectés (60 % en Afrique)• zones d’endémie sévère:

– Afrique subsaharienne avec séroprévalence (maternités allant de 1 à 30 % selon les pays et les agglomérations)

– Sud-est asiatique (1 à 3 %)– extension en cours dans les anciens pays bloc soviétique

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Epidémiologie (2)

• Définitions du sida:– liste d’infections opportunistes ou tumeurs opportunistes:

• pneumocystose, candidose oesophagienne, rétinite à CMV, infections digestives à CMV, tuberculose disséminée, etc….

– puis dans certains pays: CD4 < 200 / mm3

• Classification actuelle: A, B, C:– 9 stades théoriques A1 à C3…– taux de CD4 en 3 classes: 1 si > 500 / 2 si 200 à 500 / 3 si < 200– présence de signes cliniques en 3 classes:

• aucun symptôme ou polyadénopathie stade A• signes « mineurs » stade B• maladies reconnues classantes sida (ex: pneumocystose,

toxoplasmose cérébrale, rétinite à CMV, candidose oesophagienne, infection disséminée à mycobactéries atypiques, etc…)

• En pratique courante, ce qui est important:– savoir si le patient a présenté des manifestations classant Sida car risque

de récidive en l’absence de bon état immunitaire

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Epidémiologie (3)• Mode de transmission:

– sexuel: homosexualité masculine, hétérosexualité part multiples• FDR: MST, femme,

– parentérale: toxicomanie IV avec partage de seringues, transfusion, – percutané: piqûres ou soins avec matériel contaminé

• transmission percutanée en milieu de soins de 0,3 % en moyenne• Répartition actuelle des groupes de transmission en France:

– Persistance d’une transmission parmi les homosexuels malgré une nette diminution de la prévalence dans cette population

– Hétérosexuels:• prédominance féminine• part croissante populations origine d’Afrique subsaharienne

– Toxico IV, transfusions (8/85): transmission devenue anecdotique• Déclaration obligatoire (à partir des labos d’analyse, double code

pour préserver l’anonymat)• Estimation de l’incidence annuelle: 5 à 7000 nouvelles infections par

an en France

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Répartition par sexe Nouveaux diagnostics d’infection VIH et de sida, 2003 et 1er semestre 2004

France, données au 30 juin 2004

29%

71%

N=1 630

43%57%

N=4 276

VIH Sida

Femmes Hommes

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Répartition par mode de contamination Nouveaux diagnostics d’infection VIH et de sida, 2003 et

1er semestre 2004 France, données au 30 juin 2004

57%

22%

N=4 276

19%2%

Homosexuels

UDI

Hétérosexuels

Autres, indet.

50%

26%

N=1 630

12%

12%

VIH Sida

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Modes de contamination selon le sexeNouveaux diagnostics d’infection VIH et de sida, 2003 et 1er semestre 2004

France, données au 30 juin 2004

38%

36%

N=1 152

13%

13%

39%

39%

N=2 438

3%

19%

80%

N=1 838

19%

Hommes

0%10%9%

81%

N=478

9% 10%

Femmes

Homosexuels

UDI

Hétérosexuels

Autres, indet.

VIHSida

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Cas de sida par année de diagnostic, décès par année de décès et nombre cumulé de vivants

France, données au 30 juin 2004 redressées pour les délais de notification

0

1 000

2 000

3 000

4 000

5 000

6 000

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

Nb

de

cas /

Nb

de

déc

ès

0

5 000

10 000

15 000

20 000

25 000

No

mb

re c

um

ulé

de

viv

an

ts

cours PI 0506 10

0

200

400

600

800

1000

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003Année de diagnostic du sida

Nb d

e nouve

aux

cas

PCP

CANDIO

BK

TOXOC

KAPOSI

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Rappel virologique (1)

• Rétrovirus• Cycle (figure suivante)• HIV-1:

– 2 groupes O et M (majoritaire, avec 9 sous-types: A-D, F-H, J-K)– en France M sous-type B– attention tests usuels mis au point pour le groupe M principalement;

difficultés techniques lorsque cas provenant d’autres régions du monde.

• HIV-2:– Afrique de l’Ouest– moins virulent– peu répandu

• Caractéristiques virologiques d’importance clinique:– Taux de réplication très élevé– Intégration ADN de l’hôte et infection de cellules biologiquement peu actives

(« macrophages résidents », glie)– Taux de mutation élevé expliquant une grande variabilité antigénique

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Rappel virologique: des techniques exemplaires des progrès des 10 dernières années (2)

• Sérologie:– ELISA– Western-blot

• Charge virale:– quantification nombre de copies du virus / mL de sang

• Etude génotypique des résistances:– séquençage des gènes cibles en thérapeutique: transcriptase

inverse, protéase.– description des corrélations entre mutations sur les gènes cibles et la

résistance in vitro et en clinique (révision des données tous les ans)– utilisation en routine:

• élévation charge virale sous traitement• recherche si mutations conférant résistances sont détectables

dans les gènes de la transcriptase inverse ou de la protéase

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Diagnostic de l’infection par le VIH

• Accord du sujet obligatoire• Savoir proposer un dépistage si:

– facteur de risque identifié chez une personne donnée– pathologie évocatrice d’infection VIH ou d’une complication– grossesse (non obligatoire)– accident exposant au sang– bilan prénuptial (non obligatoire)– situations cliniques inexpliquées (fièvre inexpliquée, altération de l’état

général, etc…)• Sur un premier prélèvement sont effectués 2 tests ELISA; si les 2

ELISA sont négatifs, le sujet peut être considéré comme séronégatif.• En cas de positivité, sur un second prélèvement est refait un ELISA et

un Western-blot• Délai de séroconversion: 2 à 12 semaines (exceptionnel au-delà)• Si un ELISA positif et l’autre négatif:

– séro-conversion en cours ?– faux positif ?

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Physiopathologie• Développement du VIH dans l’organisme:

– Résistance à l’infection (ex: délétion delta 32 au récepteur CCR5)– Échappement au premier contrôle:

• Ac, CTL spécifiques (la variabilité antigénique gêne l’efficacité de ces réponse)

– Phase de latence: pendant cette phase l’organisme compense partiellement et insuffisamment la destruction des lymphocytes CD4; activation immunologique intense

– Puis, échappement plus important du VIH au contrôle partiel de l’immunité avec réplication intense et destruction accélérée des CD4

– Dysfonction immunitaire:• Cellulaire• Humorale• Anti-tumorale

• Les mécanismes lésionnels dans le sida:– infections opportunistes– tumeurs opportunistes: LMNH EBV +, Sarcome de Kaposi, cancer col utérin et

HPV– lésions dues au VIH lui-même: encéphalite associée au VIH, entéropathie

associée au VIH

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Primo-infection

Latence Réactivationdestruction progressive d’éléments du système immunitaire

Sida

1 - 20 ans 3 ans

Contamination Médiane de survenue du Sida = 11 ans

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Primo-infection Latence Sida

Médiane durée = 11 ans 3 ans

Contamination

CD4

CV

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200

50

100

candidose oesophagienne

pneumocystosetoxoplasmose cérébrale cryptosporidiose

cryptococcose mycobact. atypiquesCMV

tuberculose, lymphomes, Kaposi

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Primo-infection

• 30 % des primo-infections VIH sont symptomatiques• Symptômes extrêmement variés et souvent banaux:

– Fièvre isolée– Pharyngite, angine– Éruption cutanée– Signes neurologiques variés: paralysie faciale périphérique, méningite

lymphocytaire, polyradiculonévrite, encéphalite– Diarrhée aiguë fébrile– À évoquer devant un syndrome « mononucléosique-like »

• Diagnostic:– sérologie VIH: ELISA discordants et WB incomplets sont très évocateurs– antigénémie p24– charge virale VIH (en seconde intention si tests précédents sont positifs)

• Traitement:– à discuter selon les conditiosn en milieu spécialisé– éducation à la prévention dans tous les cas; savoir que la P-I est la période

de plus grande contagiosité

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Manifestations stade B

• Parfois opportunistes, non classantes Sida• Pfs notées ARC: « AIDS related Complex »• Leucoplasie chevelue linguale• Candidose buccale• Zona récurrent ou multimétamérique• Syndrome constitutionnel (fièvre, sueurs, diarrhée

chronique, perte de poids)• Neuropathie périphérique

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Principales infections opportunistes

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Candidose oesophagienne

• Très fréquente• Souvent associée à candidose buccale• Circonstances et SF:

– Immunodépression importante (CD4<200) +/- candidose buccale connue

– dysphagie– odynophagie

• Diagnostic:– Clin: VPP « candidose buccale + dysphagie » > 90 %– Endoscopie; prélèvements inutiles sauf doute diagnostique

• Traitement:– fluconazole 100 mg / j per os 15 j– pas de tt d’entretien, mais tt des récidives au coup par coup

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Pneumocystose (1)

• Infection opportuniste due à Pneumocystis jiroveci (ex. cariniii)• Réactivation• Peut être observée dans d’autres immunodépressions

(transplantation)• Circonstances de survenue et signes fonctionnels:

– toux sèche, dyspnée d’effort puis de repos, fièvre– évolution sur 10 – 15 j, symptômes souvent considérés comme liés

à une bronchite aiguë traînante– inefficacité des antibiotiques utilisés dans les infections

respiratoires communautaires• Signes physiques:

– polypnée– cyanose– auscultation normale au début, puis crépitants et/ou sous-crépitants

diffus

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Pneumocystose (2)

• Examens complémentaires:– hypoxémie (facteur pronostique; si <70 mm Hg, importance d’un

tt anti-fibrosant par corticoïdes)– syndrome inflammatoire modéré non spécifique, absence de

polynucléose, lymphopénie (liée au VIH)– syndrome intersitiel diffus bilatéral, puis syndrome alvéolo-

interstitiel– scanner thoracique: syndrome interstitiel et opacités en verre

dépoli

• Diagnostic:– LBA avec recherche de Pneumocystis à l’examen direct par

coloration spécifiques (MAb, Giemsa)– expectoration induite (peu utilisée)

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Pneumocystose (3)

• Traitement préventif:– Si CD4 < 200 / mm3 et/ou < 15 %– cotrimoxazole 400 mg X 1 / j (ex: Bactrim 1 / j)– alternatives: aérosol de pentamidine 300 mg / toutes les 3 ou 4 semaines– prévention secondaire: cotrimoxazole 800 mg x 1 / j, tant que CD4 < 250 / mm3

• Traitement curatif:– cotrimoxazole: Bactrim IV (80/400) 4 ampoules ds 250 cc SG5% sur 1 h x 3 / j,

avec relais per os par Bactrim forte (160/800) 2 cp x 3 / j; durée tt attaque 21 j– tolérance cotrimoxazole: toxidermie dans 30 % cas à J10; toxicité hémato.– alternatives: atovaquone (750 mg X 2 / j), pentamidine (IV ou aérosol quotidien)– corticothérapie: si Pa02 < 70 mm Hg en AA: prednisone 1 mg/kg à doses

dégressives sur un mois– Puis prophylaxie secondaire tant que persiste l’immunosuppression (CD4 < 250)

• Traitements symptomatiques associés:– oxygénothérapie– ventilation mécanique si nécessaire

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Toxoplasmose cérébrale (1)

• Épidémiologie:– séroprévalence toxoplasmose 80 % chez l’adulte en France

– réactivation parasites intra-cérébraux (pfs, chorio-rétiniens, cardiaques) si CD4 < 200 / mm3 (svt, < 100)

– si infection VIH et sérologie toxo négative, intérêt des précautions d’hygiène pour éviter une primo-ibfection

• Circonstances d’apparition et signes fonctionnels:– céphalées, fièvre

– crises convulsives

– signes neurologiques en foyer

• Signes physiques:– en rapport avec les localisations cérébrales parenchymateuses

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Toxoplasmose cérébrale (2)

• Examens complémentaires:– syndrome inflammatoire peu marqué voire absent– sérologie toxo IgG + témoignant d’une infection ancienne; pfs

négative (immunodépression); peu d’intérêt décisionnel – imagerie cérébrale: images prenant le contraste multiples, sus et

sous tentorielle, avec œdème périlésionnel, +/- effet de masse, siège NGC fréquent

– EEG selon symptomatologie– PL (généralement contre-indiquée): non contributive

• Diagnostic:– toxo cérébrale = première cause d’image prenant le contraste en

France chez le sujet VIH– diagnostic probabiliste par argument de fréquence– traitement d’épreuve proposé et biopsie en cas d’échec après 15

– 21 j de traitement

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Toxoplasmose cérébrale (3)

• Traitement préventif:– règles d’hygiène si sérologie connue négative afin d’éviter la primo-

infection– prévention primaire de la toxo si CD4 < 200 et sérologie toxo postive:

cotrimoxazole (choix préférentiel car prévient également la pneumocystose, pyriméthamine, atovaquone)

– prévention secondaire: traitement d’attaque à demi-dose• Traitement curatif:

– pyriméthamine (Malocide) 100 mg les 2 premiers jours puis 50 mg/j per os + tjs acide folinique 25 mg /j + sulfadiazine (Adiazine) 3 à 4 grammes / j + alcalinisation urines (risque cristallurie); tt d’attaque de 3 à 6 sem selon réponse clinico-TDM

– sulfadiazine peut être remplacée (si impossibilité d’usage) par atovaquone, clindamycine

• Traitements symptomatiques associés:– Traitement anti-oedémateux– Traitement anti-convulsivant– Ventilation mécanique si coma profond

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Infections à CMV (2): rétinite• CMV: groupe Herpès, latent, séroprévalence 90 % chez les sujets infectés par le

VIH• Localisation à CMV la plus fréquente: rétinite entraînant une nécrose

hémorragique• Circonstances et SF:

– Immunodépression sévère avec CD4 < 75 / mm3– SF très variés: baisse AV, myodésopsies, autres SF très variés

• Examen physique non ophtalmo: RAS• Examen ophtalmo:

– segment antérieur calme, indolore– FO + / - angiographie: lésion débutant au pôle postérieur s’étendant le long des

arcades vasculaires, sous forme de plage limitée blanc jaunâtre, plane, s’étendant de façon centrifuge; atteinte vacsulaire concommitante avec engainement vasculaire, hémorragies; aspect typique associée plage de nécrose blanchâtre et hémorragies mélangées.

– Atteinte bilatérale dans 50 % cas• Diagnostic:

– examen ophtalmo (compétence examinateur)– Pas de test diagnostique mais certains tests sanguins sont prédictifs d’une localisation

à CMV:• antigénémie• charge virale CMV quantitative

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Infections à CMV (3): localisations non rétiniennes

• Localisations non rétiniennes:– digestive: colite ulcéreuse, ulcères aphtoïdes oesophagiens,

autres localisations n’importe où sur le tube digestif– SNC: encéphalite, myélo-radiculite

• Présentation clinique:– colite: diarrhée chronique, parfois avec rectorragies, douleurs

abdominales, évoluant parfois vers la perforation– SNC: déficit focalisé, tableau démentiel, méningite associée

• Diagnostic:– digestif: histologie montrant cellules à inclusions cytomégaliques et

inflammation associée (infiltrats de PN ou cellules mononucléées)– SNC: PCR + dans le LCR

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Infections à CMV (4): traitement

• Tt d’attaque 21 j puis tt d’entretien (demi-dose)• ganciclovir (ou valganciclovir):

– IV ou per os– tt d’attaque IV conseillé, puis relais per os envisageable– toxicité: hémato– Tt intravitréen possible

• foscarnet:– IV– hydratation systématique et administration calcium, magnésium– toxicité: insuffisance rénale, toxicité muqueuse de métabolites urinaires

• cidofovir• associations foscarnet + ganciclovir dans les localisations

neurologiques

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Sarcome de Kaposi• HHV-8• Transmission homosexuelle prédominante• Formes endémiques anciennes chez sujets hétérosexuels

(Afrique Centrale)• Tumeur angiofibromateuse• Peut survenir avant une détérioration immunitaire franche• Localisations cutanéo-muqueuses, généralement

asymptomatiques (hormis la souffrance esthétique):– nodules cutanés inflitrés , violacés, s’étendant en plaques; siège:

extrémités surtout, mais toutes localisations possibles

• Localisations ganglionnaires: douleur modérée, lymphoedème• Localisations digestives rarement symptomatiques (pas de

risque hémorragique; possible phénomènes liés à l’importance de la masse: invagination, etc…)

• Localisations pulmonaires (bronches, plèvre, interstitium)

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Prise en charge initiale (hors sida)

• Annonce séropositivité:– ne pas sous-estimer l’importance d’une relation patient-soignant de

grande qualité pour la suite de la prise en charge– acceptation du diagnostic = remise en cause d’un mode de vie très

souvent, et rend possible acceptation du traitement– accompagnement psychologique, social

• Bilan clinique:– signes d’évolution du VIH ?– maladies associées

• Bilan biologique:– co-infections (VHC, VHB, syphilis, CMV, toxoplasmose)– charge virale VIH, populations lymphocytaires– fréquence: si asymptomatique environ tous les 3 mois

• En dehors du cas d’immunodépression sévère ou de sida déclaré, la mise en route de traitement n’est jamais urgente

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Traitement anti-rétroviral

• Ne pas oublier les traitements prophylactiques des infections opportunistes (cotrimoxazole+++)

• Objectifs:– réduire au maximum la réplication virale (indétectable si

possible) et permettre une restauration immunitaire– empêcher la survenue du sida, diminuer morbidité et mortalité

• Moyens:– association de molécules anti-rétrovirales– à vie– monitoring de la charge virale et du taux des lymphocytes CD4– gestion des effets secondaires– aide à l’observance (inobservance = facteur essentiel

d’échappement au traitement)

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Molécules anti-rétrovirales disponibles

• Inhibiteurs de la transcriptase inverse, nucléosidiques:

• Rétrovir, Videx, Hivid, Epivir, Zérit, Ziagen

• Inhibiteurs de la transcriptase inverse, nucléotidiques:

• Viread

• Inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosidiques

• Viramune, Sustiva, Rescriptor

• Inhibiteurs de fusion• Fuzeon

• Inhibiteurs de la protéase• Norvir, Crixivan, Invirase, Fortovase, Agénérase,

Viracept, Kaletra, Reyataz, Aptivus, darunavir

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Principales caractéristiques des anti-rétroviraux

• Analogues nucléosidiques inhibant la TI:– action après phosphorylation intracellulaire– effets secondaires variés selon les molécules– interaction avec l’ADN pol mitochondriale expliquant des effets secondaires liés à

une cytopathie mitochondriale– dyslipidémie

• Inhibiteurs non nucléosidiques de la TI– faible barrière génétique– effets secondaires sévères: rash 5-10 %, hépatotoxicité, troubles

neuropsychiatriques• Anti-protéases

– anti-rétroviraux les plus puissants– effets secondaires variés selon les molécules– dyslipidémie– inhibition / induction avec CytP450 3A4 entraînant de nombreuses interactions

médicamenteuses pharmacocinétiques• Inhibiteurs de fusion

– difficultés de résorption des nodules post-injection

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Mutant résistant à A

Mutant résistant à C

A

Sélection de mutants résistants à A

Mutant résistant à B

Population virale de l’organisme

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A + B

A + B + C

Sélection de mutants résistants à A et B

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Choix de l’association thérapeutique

• Plusieurs possibilités; en général:– 3 molécules choisies parmi au moins 2 clases– si patient prétraité et virus résistant, adaptation en fonction

test génotypique de résistance

• Déterminants du choix:– puissance souhaitée– contre-indications– effets secondaires attendus ou redoutés– horaires ou modalités de prise

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Lipodystrophie

• Anomalie de répartition des graisses observée chez des sujets traités:– Atrophie– Hypertrophie– Atrophie + hypertrophie– Conséquences esthétiques / psychologiques

• Survenue après 18 mois de traitement; multiples combinaisons thérapeutiques incriminées (stavudine particulièrement)

• Importance de définir les associations à moindre risque

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Risque cardio-vasculaire et traitements anti-rétroviraux

• Facteurs de risque associés• Elévations du LDL-c ou diminution du HDL-c induites

par certains traitements anti-rétroviraux• Impact actuellement discuté:

– études de prévalence des accidents cardio-vasculaires– études de marqueurs prédictifs (intima carotidienne)

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Recommandations 2006

• Le traitement anti-rétroviral est indiqué si:

– CD4 < 200 / mm3

– ou manifestations cliniques d ’immunodépression ou pathologie liée au VIH

• Parce que:

– pas de perspective d ’éradication avant plusieurs décennies de traitement

– la iatrogénie des traitements antiRTV imposent de retarder autant que possible leur utilisation

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Primo-infection Latence Sida

1 - 10 ans 3 ans

Contamination

CD4

CV

19901997 2003

CD4 200

Début du traitement anti-RTV