Cryoglobuline

Dominique ChauveauNéphrologie & Immunologie clinique

CHU Rangueil – Toulouse

Glomérulopathies : Aspects physiopathologiques & thérapeutiques

Séminaire national de Néphrologie – Gressy, Juin 2010

Les 2 variétés de cryoprécipité

1. Cryoglobuline (plasma et sérum)

2. Cryofibrinogène (plasma seul)

Caractérisation initiale d’un cryoprecipité

1. Cryoglobuline plasma et sérum

• Transfert à 37° = chaîne du chaud

• Maintien à 4° pendant 10 jours : précipité ((10-37°)

• Aspect quantitatif :

cryocrite = centrifugation à froid

dosage après isolement de la cryo

taux : 0,01-50 g/ - imprécis pour les valeurs faibles

• Structure : isolement, lavage et resolubilisation à chaud

puis immunodiffusion et immunoprécipitation (nature des chaînes lourdes et légères)

2. Cryofibrinogène plasma seul

Structure & classification des cryoglobulinesBrouet, 1974, Am J Med

I

5-25%

monoclonalIg G ou Ig M

rarement IgA ou chaîne légère

II

40-60%

Ig M monoclonale avec activité facteur

rhumatoïde + IgG polyclonales

= cryo mixte

III

40-50%

Ig polyclonalessans composant

monoclonal

Type

Fréquence

Composition

Caractéristiques thermiques de la cryo

• T° de cryoprécipitation maximale (TCM) variable de 10 à 37°

• pas de lien entre TCM et gravité clinique

Epidémiologie des cryoglobulinémies

Cryo asymptomatique : fréquence ?? La majorité associée à infection aiguë

Fréquence en association avec Infection virale chronique

HCV HIVHBV

Maladie auto-immuneArthrite rhumatoïdeSyndrome de SjögrenLED

Hépatite auto-immune/CBP

Cryo symptomatique : 1/105

50%20%

3%

16%25%

32%

Epidémiologie des cryoglobulinémies : causes en Catalogne (N = 443)

Infections chroniquesHCV HIVHBV

Maladie auto-immuneSyndrome de SjögrenLEDVasculariteSclérodermie

Hémopathie lymphoïdeLNH ou LLCMyélome

Cryo essentielles

75%73%19%

3%

24%10%7%2%2%

7%5%1%

11%Trejo O, Medicine, 2001

Prévalence de HCV dans les cryo mixtes « essentielles »

Europe (global)

Bassin Méditerranéen1-2

USA

France4

Pays-Bas3

40-90%90 %60 %

0/221Ferri C, Semin Arthritis Rheum, 2004, 33:355-742Trejo O, Medicine, 20013Cohen-Tervaert JW, Ann NY Acad Sci, 20074Cacoub P, Am J Med 1994

CAUSES DES CRYOGLOBULINEMIES

• Hémopathies malignes : - maladie de Waldenström*

- myélome multiple*

- LLC, LNH, polyglogulie, splénomégalie myéloïde

*cryo type I ou II dans 5-10%,

symptomatique 1 fois sur 2,

souvent révélateurs et de pronostic grave

• Maladies autoimmunes- LED, Sjögren, PR

- cryo type III, 0,1-1 g/l

- souvent asymptomatique et transitoire

• Infections par virus hépatotropes- infection HBV

. peut être associée à cryo

. vaccin anti-HBV peut provoquer cryo

- infection HCV

. cryo mixte chez 1/4 des porteurs chroniques

. cryo = ARN viral et Ac anti-HCV

. pas de génotype particulier

. hyperplasie lymphoïde médullaire, monoclonale chez 1/3 des patients (cryo II)

• Autres infections

• Cryo mixtes symptomatiques “idiopathiques”

Manifestations systémiques des cryo

1. Obstruction : ischémie

2. Inflammation : vascularite

Manifestations systémiques des cryo

Type I

Type II-III

Infection chronique

Dysimmunité

Cryo circulante

Cryo obstructive (Inflammation)

Facteur rhumatoïde

Hypo C4

Dépôts CIC

Hypo C3 (rare)

Activation B

Expansion oligoclonale

Clinique de la cryoglobulinémie

asymptomatique

Rechute(s)

1ère pousséeRémission(spontanéeou induite)

Symptômes

traitementType I

Type II-III

CONSEQUENCES CLINIQUES DES CRYO

• obstruction vasculaire

- Raynaud, érythrocyanose,

nécrose distale

- occlusion artérielle

- néphropathie glomérulaire

par dépôt exclusif de cryo

• vascularite

- purpura vasculaire (25%), nodule, bulles, livedo, urticaire, (Raynaud)

- glomérulonéphrite (20-25%)

- polyarthrite (20%)

- neuropathie (8%) polynévrite lente et progressive

ou multinévrite brutale et grave

- myocardite, atteinte pulmonaire ou neurologique centrale, adénopathies

- fièvre (5%)Lamprecht, Arthritis Rheum 1999

Le rein des cryoglobulinémies (N = 105)

• Initialement

- synd néphrotique 20%

- synd néphritique 25%

- Pu + Hu + IRC 55%

- HTA 80%

• Evolution

rémission spontanée 5-10%

-- médicamenteuse 25%

Rechutes aigues 20%

Chronicité 35%

Tarantino, Kidney Int, 1995

Cryoglobulinémie avec atteinte rénale (N = 105)

C4 effondré

C3 baisse transitoire

ALAT augmentés chez 1/3

pas d’hépatite aigue

Tarantino, Kidney Int, 1995

Rein de cryoglobuline type II ou III= GN membrano-proliférative

• Dépôts endomembraneux obstruant éventuellement les capillaires (pseudo-thrombi)

• Prolifération mésangiale doubles contours

• Vascularite artériolaire 30%

• Croissants < 10%

1/ Glomérulonéphrite lupique

2/ Glomérulonéphrite membrano-proliférative type I

Diagnostic différentiel

Doubles contours

Vascularite

Cellules mononucléées (monocytes-CD8)du rein de cryo

• infiltrat homogène - pas d’expression de VCAM-1

• 1/3 macrophages activés - pas de macrophage apoptotique

• production restreinte de TNF-et IL-1par les cellules glomérulaires

• pas de marqueur de prolifération

Rastaldi, J Am

Soc Nephrol, 2000

IgM

Immunofluorescence rénale dans le rein de cryo

Rein des cryo de type I

• N = 20

• Syndrome néphrotique et insuf rénale

• C3 diminué 11/20

• IgG (17) IgM (3) IgA(1)

/17) (2/2)

• GNMP avec dépôts monotypiques

+ obstruction capillaire

Karras, Am J Kidney Dis, 2002, 40: 1091-6

Renal involvement in patients with mixed cryoglobulinemia without

hepatitis C virus infection Matignon M et al, Medicine 2009

Pronostic à long terme des cryoglobulinémies “essentielles” avec atteinte rénale

Tarantino, Kidney Int, 1995

• Suivi moyen 131 mois

• Fonction rénale

IRC modérée 35%

IRT 14%

• Vivant à 10 ans

non dialysé 49%

• Survie globale 60%

• Causes de décès

- infections 9%

- cardiovasculaire 12%

- insuf hépatique 8%

- hémopathie 4%

- vasculite systémique ?

Renal involvement in patients with mixed cryoglobulinemia without hepatitis C virus infection

7/20 pts > 65 ans

SS primaire N = 9

LNH = 1

Essentiel = 10

Cryo = IgM Kappa

C4 effondré, C3 normal ou peu diminué

100% GNMP

Lésions cutanées florides

Décès 40%

IRT 10%

Régression

SS primaire N = 9 1 LNH

LNH = 1

Essentiel = 10 3 LNH

! Cryo essentielle :Se méfier du lymphome

Clinique de la cryoglobulinémie

asymptomatique

Rechute(s)

1ère pousséeRémission(spontanéeou induite)

Symptômes

traitementType I

Type II-III

TRAITEMENT DES CRYOGLOBULINEMIES

1/ traiter la cause :

2/ soustraire la cryo : plasmaphérèses- indiquées si accident grave et cryo I ou II de taux élevé- effet incertain si cryo mixte de faible taux

3/ traitement de la glomérulonéphrite

TRAITEMENT DES CRYOGLOBULINEMIES

1/ traiter la cause : hémopathieinfection VHC : interféron

- diminue cryo chez 50%- améliore symptômes des patients- rechute fréquente à l’arrêt du traitement

« This treatment was largely ineffective in either standard

or high dosage and 5/11 pts progressed to ESRD »

Beddhu, Medicine 2002

Taux de réponse (%) aux traitements antiviraux au cours de l’hépatite virale C chronique

IFN PEG-IFN N. pts____________________________________19 % 39 % 531 8 % 30 % 17512 % 23 % 607

IFN + Rbv PEG-IFN + Rbv____________________________________47 % 54 % 101644 % 56 % 897

Rituximab et PEG-IFN/ribavirinedans la cryo HCV

Diminue les manifestations « superficielles » :-Ulcère cutané

- Purpura

Effet moindre sur neuropathie (clinique > EMG)

Améliore à court terme, et pas totalement la fonction rénale

Bonne tolérance hépatique

Dammacco F, Blood 2010Petrarca A, Blood 2010

Formes rénales graves des cryo HCV+ :

corticoïdes et immunosuppression

ou rituximab ?

Formes rénales graves des cryo HCV+ : corticoïdes et immunosuppression

• Pas d’essai contrôlé

• Indications :

vascularite sévère ou atteinte rénale grave

• Corticothérapie : - 3 embols méthylprednisolone (0,5-1 gr)- puis 0,5 mg/kg/j x 30 jours- arrêt en 3-6 mois

• Cyclophosphamide : 1-2 mg/kg/j x 60 jours

• Echanges plasmatiques : quelle place ?

Campise, Nephrol Dial Transplant 1999

D’Amico, Kidney Int 1998

Occurrence of severe systemic drug reactions in HCV infected patients with MC vasculitis treated with rituximab infusions

Sene D et al, Arthritis & Rheumatism, 2009

• Occurred in 6 (one-fourth) of 22 individuals

• Major risk factors :

– High baseline levels of cryoglobulin

– The1,000 mg rituximab high-dose infusion,

– And a high level of complement activation

• Should be distinguished of rituximab-associated serum sickness syndromes that typically occurs more than 5 days after rituximab infusion

• In vitro – rituximab formed a complex with the cryoprecipitating IgM that had rheumatoid factor (RF) activity. – addition of rituximab to serum containing an RF-positive IgM type II mixed cryoglobulin was associated with visibly accelerated cryoprecipitation.

A. The addition of rituximab (right tube) induced within 30 minutes the appearance of a visible cryoprecipitate in the tube.

In vitro cryoprecipitation experiments after addition of rituximab to serum containing an HCV-positive type II mixed cryoglobulinwith an IgM component.

B, Remaining “pancake-like” deposit (arrow) after a 7-day incubation of an IgM type II mixed cryoglobulin serumwith rituximab at 4°C and after rewarming (right tube).

Occurrence of severe systemic drug reactions in HCV infected patients with MC vasculitis treated with rituximab infusions

Sene D et al, Arthritis & Rheumatism, 2009

• Recommandation for rituximab use in cryoglobulinemic vasculitis, when mixed cryoglobulin serum levels are high (> 1.00 g/l) and C4 serum levels low (< 0.03 g/l) :

Prior to rituximab administration : perform plasma exchanges to lower mixed cryoglobulin serum levels in patients with high serum levels of mixed cryoglobulin

Use low-dose rituximab protocol (375 mg/m2 weekly for 4 consecutive weeks) or even lower doses.