CXCR4 and Gab1 cooperate to control the development of migrating muscle progenitor cells.

2005

LAHMAR Qods

SAID ALI Bahia

INTRODUCTION :

Migration nécessite des signaux dérivant de certaines molécules telles que CXCR4, Gab1 ,Pax3 ,Lbx1…

Objectif: étudier la coopération entre certaines molécules impliquées dans le développement des cellules progénitrices des muscles lors de la migration .

Somite dermomyotome

Muscles Epaxiaux

Muscles hypaxiaux

diaphragmelangue

membres

Générer un mutant Lbx1Tri des cellules et détermination du profil d’expression du gène Lbx1

GFP est produite par l’allèle Lbx1GFP .

GFP localisée dans progeniteurs musculaires en cours de migration au niveau du membre dorsal et ventral du membre .

Patrons similaires de la protéine Lbx1 endogène.

St E10

Lbx1= molécule codant pour un facteur transcriptionnel (dans cellules progénitrices des muscles hypaxiaux)

Expression endogène de CXCR4 et SDF1 :

Hybridation in situ

CXCR4 = récepteur chimiokine à 7 domaines transmembranaires

SDF1= ligand de CXCR4

CXCR4 SDF1

CXCR4 Lbx1

Expression endogène de CXCR4 et SDF1 :

SDF1 est exprimé au niveau du mésenchyme du premier arc branchial .

Coexpression de Lbx1 et CXCR4 au niveau des progeniteurs qui migrent vers la longue .

Distribution de Lbx1 / CXCR4 :

Toutes les cellules CXCR4+ sont également Lbx1+ CXCR4 est présent chez les progéniteurs musculaires e migration .Toutes les cellules Lbx1+ ne sont pas obligatoirement CXCR4+ .

Toutes les cellules Pax3+ coexpriment Lbx1

Existence de 2 populations cellulaires Pax3+CXCR4+ et pax3+CXCR4- dans le membre.

Immunohistologie :

Les cellules doubles positives CXCR4+/MyoD+ sont très rares .

Expression du CXCR4 est induite par Pax3 et Lbx1 .

Expression de CXCR4 est éteinte avant la différenciation de ces progeniteurs ( MyoD).

CXCR4 est régulé positivement pendant la migration et négativement avant la différenciation des progeniteurs.

Application ectopique de SDF1:

Une source ectopique de SDF1 attire les CXCR4+ (cellules progénitrices des muscles)

SDF1 ectopique non seulement attire les cellules progénitrices des muscles, mais aussi il supprime leur différenciation

HH24_25

Changements de distribution et du nombre de progéniteurs (CXCR4 -/-):

CXCR4 et Gab1 ont une fonction identique = la migration des cellules progénitrices .

Gab1 = molécule adaptatrice qui transmet le signal de cMet.

DDP

DDD

DVP

DVD

de l’ apoptose dans DDP

de Lbx1+ dans DDD

Cellules progénitrices des muscles du membre dorsal chez les mutants CXCR4-/- ne sont pas correctement distribuées et leur survie est réduite

de l’ apoptose dans doubles mutants

de Lbx1+ et MyoD+

CXCR4 et Gab1 agissent en coopération pour assurer le control de la migration mais aussi la survie des cellules progénitrices des muscles .

Différenciation des muscles de la langue :

_Gab1 -/- langue de taille réduite + présence de muscles au niveau proximal et distal.

_ réduction de taille plus importante au niveau des doubles mutants .

Différenciation des muscles des membres :

Flexeurs de taille réduite chez le mutant Gab1-/-

Absence de Flexeurs chez les doubles mutants

CXCR4 Gab1

Pas de migration

Discussion / Conclusions :

Comment se fait la coopération CXCR4 et Gab1 ?

Les cascades de signalisation de CXCR4 et de

Gab1 convergent vers des effecteurs

identiques (protéine G ; tyrosine kinases)

contrôler la migration et la survie des

cellules progénitrices des muscles .

Conclusion:

Facteurs secrétés en amont de CXCR4 régulation positive

Facteurs secrètes en aval régulation négative

Signaux provenant de CXCR4 et de Gab1 coopèrent pour contrôler Migration et Survie des progéniteurs des muscles