Morphologie (2014) 98, 1—7

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REVUE GÉNÉRALE

Cytogénétique des carcinomes rénauxCytogenetics profiles of renal carcinoma

F. Dugaya,e, J. Dagherb,e, G. Verhoestc,e, C. Henrya,S. Jaillarda, Y. Arlot-Bonnemainse, K. Bensalahc, C. Vigneaud,e,N. Rioux-Leclercqb,e, M.-A. Belaud-Rotureaua,∗,e

a Service de cytogénétique et biologie cellulaire, hôpital Pontchaillou, CHU de Rennes, 2, rueHenri-Le-Guilloux, 35033 Rennes cedex, Franceb Service d’anatomie et cytologie pathologiques, CHU de Rennes, 35000 Rennes, Francec Service d’urologie, CHU de Rennes, 35000 Rennes, Franced Service de néphrologie, CHU de Rennes, 35000 Rennes, Francee UMR 6290 IGDR, cancer du rein-BIOSIT, faculté de médecine-Rennes, 35000 Rennes, France

Disponible sur Internet le 18 mars 2014

MOTS CLÉSCarcinome rénal ;Cytogénétique ;Caryotype ;Sous-typehistologique ;Pronostic

Résumé Les carcinomes rénaux sont un groupe hétérogène de tumeurs sur le plan histologiqueet pronostique. Les études génomiques et chromosomiques de ces cancers ont permis de mieuxcomprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans le développement et la progressiontumorale. Les sous-types histologiques les plus fréquents sont caractérisés par des anomaliescytogénétiques récurrentes, telles que la perte du bras court d’un chromosome 3 emportantune copie du gène VHL dans les carcinomes rénaux à cellules claires ou les trisomies 7 et17 dans les carcinomes rénaux tubulo-papillaires. De nouveaux sous-types histologiques commeles carcinomes rénaux associés aux translocations impliquant la région Xp11,2 ont également puêtre individualisés. Parallèlement au diagnostic, certaines anomalies chromosomiques commela perte du bras court d’un chromosome 9 ont un impact pronostique péjoratif pour différentssous-types histologiques de carcinomes rénaux. La mise en évidence des remaniements chromo-somiques contribue ainsi à étayer le diagnostic histologique et à préciser le pronostic individueldes patients. Cette revue décrit les anomalies chromosomiques associées aux carcinomes rénauxet leur impact pour la classification précise de ces tumeurs et l’évaluation de leur pronostic.© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Summary Renal carcinomas are histologically and prognostically heterogeneous. Genomic as

KEYWORDSRenal carcinoma;Cytogenetics;Karyotype;Histological subtype;Prognosis

well as chromosomal studies of these tumors have permitted a better comprehension of molecu-lar mechanisms implicated in their development and progression. The most frequent histologicalsubtypes are characterized by recurrent cytogenetic abnormalities, such as the loss of the chro-mosome 3 short arm involving a VHL gene copy in clear cell renal carcinomas, or trisomies 7 and17 in papillary renal cell carcinomas. New histological subtypes like renal carcinomas associatedwith Xp11.2 translocations have also been individualized. Besides diagnosis, some chromosomal

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : marc-antoine.belaud-rotureau@univ-rennes1.fr (M.-A. Belaud-Rotureau).

1286-0115/$ – see front matter © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.http://dx.doi.org/10.1016/j.morpho.2014.02.006

2 F. Dugay et al.

aberrations like the loss of a short arm of chromosome 9 in different renal carcinoma histologicalsubtypes have a worse prognostic impact. The identification of chromosomal shuffles contri-butes in backing histological diagnosis and in precising the individual prognosis of patients. Thisreview describes chromosomal abnormalities associated to renal carcinomas and their impactfor an accurate classification of these tumors and the evaluation of their prognosis.© 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

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ntroduction

e carcinome rénal représente 90 à 95 % de la totalité desumeurs du rein [1]. Il s’agit du 7e cancer le plus fréquenthez l’homme. En France, environ 12 000 nouveaux cas sonténombrés tous les ans avec un nombre de décès estimé à800 [2]. Les hommes sont plus souvent atteints avec un sex-atio de 2 et l’âge moyen au diagnostic se situe aux alentourse 60 ans. Certains facteurs de risque sont identifiés, avecarmi eux, la maladie de Von Hippel-Lindau (VHL), le taba-isme, l’obésité, l’insuffisance rénale chronique, la dialyse3].

L’organisation mondiale de la santé (OMS) distingue diffé-ents sous-types histologiques de carcinomes rénaux [4]. Leslus fréquents sont les carcinomes rénaux à cellules clairesccRCC) (70 % des cas). Les autres tumeurs sont représentéesar le carcinome tubulo-papillaire (15 %), le carcinome chro-ophobe (5 %), le carcinome des tubes collecteurs (1,5 %) et

ne tumeur bénigne, l’oncocytome (5 %). Cette classificationistologique est utilisée pour le diagnostic. Ces dernièresnnées, l’apport de la cytogénétique a permis la reconnais-ance de nouveaux sous-types de carcinomes rénaux commee carcinome rénal avec translocation impliquant la régionp11,2 (TFE3) [5,6]. L’évaluation du pronostic individuelt la thérapeutique des patients atteints d’un carcinomeénal repose sur la prise en compte de facteurs cliniquesperformans status), histopathologiques (type cellulaire,rchitecture tumorale, taille tumorale, stade TNM, gradeucléaire de Fuhrman) et biologiques. L’analyse génétiquee ces tumeurs a permis d’associer des anomalies chromo-omiques aux différents sous-types histologiques tumorauxomme la perte du bras court d’un chromosome 3 danse ccRCC [7]. Les analyses chromosomiques et molécu-aires se sont ainsi avérées utiles pour préciser le pronostict orienter les cliniciens dans le choix du traitement et’amélioration du suivi des patients [8,9]. Nous présentonsci les anomalies cytogénétiques associées aux différentsous-types de carcinomes rénaux ainsi que leur importanceour le diagnostic et le pronostic.

e carcinome rénal à cellules claires (ccRCC)

l représente environ 70 % des carcinomes rénaux. Dansa grande majorité des cas, les ccRCC apparaissent deovo. Plus rarement, la maladie de VHL, pathologie héré-itaire à transmission autosomique dominante, peut êtrevoquée chez des sujets jeunes atteints de ccRCC [10].

ue ce soit dans les formes sporadiques ou héréditaires,ne anomalie du gène VHL localisé sur le bras court duhromosome 3 (3p25) est fréquemment retrouvée (Fig. 1t Tableau 1). Elle a pour conséquence une inactivation

pcct

e ce gène par délétion, mutation ou hyperméthylationu promoteur [11,12]. L’absence de la protéine pVHL oua diminution de son expression est ainsi impliquée danses phases initiales de tumorigénèse des ccRCC [13]. À’état physiologique, la protéine suppresseur de tumeurVHL est capable d’ubiquitinyler la protéine HIF (hypoxianductible factor) provoquant ainsi sa dégradation par lerotéasome. La protéine HIF est un facteur de transcriptionnduisant l’expression de nombreux gènes importants dansa régulation de l’angiogenèse (VEGF, PDGF), la croissanceellulaire (TGF-ˇ), ou la survie cellulaire (CA IX). En situa-ion d’hypoxie ou lorsque le gène VHL est muté ou délété,IF est stabilisé et est alors libre d’induire l’expression dees gènes cibles comme le VEGF et le PDGF qui codentour des protéines impliquées dans la néoangiogénèse tumo-ale, favorisant ainsi la croissance tumorale et l’extension

distance. La connaissance de ces mécanismes a conduitu développement de molécules anti-angiogéniques ciblantes voies moléculaires impliquées dans la prolifération cel-ulaire et la résistance à l’apoptose (VHL/HIF/VEGF/MAPK)14].

La délétion du bras court d’un chromosome 3 est’anomalie cytogénétique la plus fréquente (plus de 70 % desas) des ccRCC sporadiques et les distingue des autres sous-ypes de carcinomes rénaux [7]. Cette délétion est associée

une amélioration de la survie chez des patients atteints decRCC [15].

D’autres anomalies cytogénétiques ayant un impact pro-ostique favorable ont été répertoriées dans les ccRCC. Leain de la région 5q31-qter est associé à une augmenta-ion de la survie chez des patients atteints de ccRCC à hautrade de malignité [16]. Le gène de l’�-caténine CTNNA1 estocalisé sur le bras long du chromosome 5 en 5q31 et codeour une protéine jouant un rôle central dans l’organisationtructurale et fonctionnelle des contacts intercellulaires auein des épithéliums. Shimazui et al. ont montré une asso-iation entre la diminution de l’expression de cette protéinear immunohistochimie et un pronostic défavorable chezes patients atteints d’un carcinome rénal localisé [17].es études supplémentaires sont nécessaires pour confirmer

’impact pronostique favorable des gains de CTNNA1 dans lescRCC.

Inversement, certains déséquilibres chromosomiquesont associés à une diminution de la survie globale ete la survie spécifique à la maladie dans les ccRCC :erte d’un chromosome 4 ou de son bras court (4p), perte’un chromosome 14 ou délétion sur le bras long (14q) eterte du bras court du chromosome 9 (9p) [18]. Parmi

es anomalies, seules les délétions 9p ont été retenuesomme facteur pronostique indépendant [18]. Cette délé-ion emporte de nombreux gènes et en particulier des gènes

Cytogénétique des carcinomes rénaux 3

Figure 1 Carcinome rénal à cellules claires. A. Macroscopie. B. Histologie. C. Caryotype en bandes R montrant une délétion dubras court d’un chromosome 3 (46,XX,del [3] [p13] [39], flèche). D. FISH (hybridation in situ en fluorescence) ciblant le locus dugène VHL (3p25). Une délétion hétérozygote du gène VHL est présente dans les cinq noyaux dont le profil d’hybridation est un signalvert et deux signaux rouges (LSI 3p25—spectrum green, cen 3—spectrum orange, Abbott-Vysis, Rungis, France).Clear cell renal cell carcinoma. A. Macroscopic features. B. Histological features. C. R-banded karyotype showing a deletion onthe short arm of one chromosome 3 (46,XX,del [3] [p13] [39], arrow). D. FISH (fluorescence in situ hybridization) analysis targeting

e VHum o

blenr[àpdbvbl3a(

the locus of the VHL gene (3p25). Heterozygous deletion of thhybridization pattern (LSI 3p25—spectrum green, cen 3—spectr

suppresseurs de tumeurs tels que p16 et mdm2 ainsi qued’autres gènes importants dans le métabolisme cellulairecomme l’anhydrase carbonique IX (CAIX). La protéine codéepar ce gène est impliquée dans la régulation du pH dans desconditions hypoxiques. Une diminution de son expression estassociée à une survie globale plus courte chez des patientsatteint de ccRCC métastatiques [11,19]. Récemment, Won-dergem et al. ont montré que la surexpression de la protéinePTTG1 (pituitary tumor transforming gene) dont le gène estlocalisé sur le bras long du chromosome 5 (5q33,3) est asso-ciée à une agressivité tumorale et un mauvais pronostic dansle ccRCC [20].

En plus de la délétion 3p et des gains en 5q, la pertedu chromosome Y et la trisomie 7 [39] sont des anomalieschromosomiques fréquemment observées dans les ccRCC[16,18]. Kovacs et Frisch ont ainsi retrouvé 14 cas avec une

perte du chromosome Y dans une série de 39 ccRCC chez despatients homme [21]. Ces anomalies chromosomiques sontaussi observées dans d’autres cancers. La perte du chromo-some Y a ainsi été détectée dans de nombreuses tumeurs

lgCe

L gene in five nuclei exhibiting a one green, two red signalsrange, Abbott-Vysis, Rungis, France).

énignes ou malignes : cancer de la prostate [22], cancer dea vessie, lymphomes [23]. Après analyse multivariée, ellest plus fréquente dans des ccRCC agressifs avec un gradeucléaire de Furhman et un stade T élevés, une taille tumo-ale importante ainsi qu’en cas de métastases à distance18]. La perte du chromosome Y est cependant associée

une augmentation de la survie sans progression chez lesatients atteints de ccRCC métastatiques [18]. Une trisomieu chromosome 7 est observée dans de nombreuses tumeursénignes et malignes [24,25]. Cette anomalie n’a pas dealeur pronostique connue dans les ccRCC. Des gains duras long du chromosome 8 sont également observés danses tumeurs rénales. Dans une étude récente portant sur36 patients atteints de ccRCC, Klatte et al. ont montré unessociation entre un gain sur le bras long d’un chromosome 88q) et un risque augmenté de métastases et de décès chez

es patients [26]. Les analyses multivariées ont identifié ceain comme un facteur pronostique péjoratif indépendant.e gain est rapporté dans de nombreuses tumeurs malignest identifié comme facteur de mauvais pronostic [27—29].

4 F. Dugay et al.

Tableau 1 Anomalies cytogénétiques des différents sous-types histologiques de carcinomes rénaux.Cytogenetic abnormalities in the histological subtypes of renal carcinoma.

Type tumoral Chromosome Mécanismes Autres anomaliescytogénétiques

Carcinome rénal à cellulesclaires

3p25 (VHL)5q33.3 (PTTG1)

Délétion, mutation,méthylationGain

+5q31-qter, —4, —9p, —14, —Y,+7, +8q

Carcinome tubulo-papillaire 7177q31 (c-MET)Y

TrisomieTrisomieGainGain

—1p, —4q, —6q, +8, —9p,—11p, +12q, —13q, —14q,+16q, +17q21, —18, +20q,—21q, —X

Carcinome rénalchromophobe

1, 2, 6, 10, 13, 17, 21 Perte chromosomique associée

Oncocytome rénal 1, 14 Monosomie —X, —YCarcinome rénal des tubes

collecteurs1, 6, 14, 15,22 Monosomie —8p, —13q, —21q

Carcinome rénal associé àune translocationMiTF/TFE

1p34 (PSF-TFE3)1q21 (PRCC-TFE3)17q23 (CLTC-TFE3)17q25 (ASPL-TFE3)Xq12 (Non0-TFE3)6p21 (TFEB) 11q13

t (X ; 1) (p11,2 ; p34)t (X ; 1) p (11,2 ; q21)t (X ; 17) (p11,2 ; q23)t (X ; 17) (p11,2 ; q25)inv (X) (p11 ; q12)t (6 ; 11) (p21 ; q13)

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’oncogène c-MYC localisé en 8q24 pourrait être impliquéans l’évolution clinique défavorable chez ces patients.

e carcinome tubulo-papillaire (pRCC)

l représente environ 15 % de l’ensemble des carcinomesénaux et se répartit en deux sous-types. Le sous-type 1 estssocié à des grades de Furhman bas, alors que le sous-type

le plus agressif est associé à des grades de Furhman éle-és (3 ou 4) [30]. La majorité des pRCC sont sporadiques.ependant, deux formes héréditaires existent. Le carcinomeubulo-papillaire héréditaire est caractérisé par la présence’une mutation de l’oncogène MET (7q31). Le rôle oncogé-ique de MET a été confirmé par des études montrant uneuplication de l’allèle muté chez des patients atteints de ceyndrome héréditaire [31,32]. La deuxième forme est le syn-rome héréditaire HLRCC (hereditary leiomyomatosis andenal cell cancer) provoqué par une mutation dans le gènee la fumarate hydratase [33].

Comme pour les ccRCC, les trisomies 7 sont très fré-uentes dans la forme héréditaire de pRCC avec desuplications de l’allèle muté du gène MET. Les formes spo-adiques montrent très fréquemment des trisomies 7 et desertes du chromosome Y [34—36]. Les anomalies cytogéné-iques des pRCC ne sont cependant pas toutes identiques àelles des ccRCC [37]. La trisomie 17, présente dans plus de0 % des pRCC permet de les distinguer sur le plan cytogé-étique des ccRCC et peut être utilisée comme marqueuriagnostique [38] (Tableau 1). Ces anomalies regroupent lesains d’un chromosome 17 en entier, les isochromosomes 17qinsi que les duplications de la région en 17q21 [37,39]. La

erte du bras court d’un chromosome 9 a également été rap-ortée dans les pRCC [40]. Les délétions 9p sont associées auous-type 2 le plus agressif [40] alors que les trisomies 7 et7 sont associées au sous-type 1 [35]. Les autres anomalies

ctgr

ytogénétiques des pRCC correspondent à des gains du chro-osome 8, du bras long des chromosomes 12, 16 et 20.oncernant le chromosome 20, des duplications intéressant

es régions 20q11,2 et 20q13,2 sont fréquemment observées41,42]. Les pertes concernent les chromosomes 18 et X, leras court des chromosomes 1, 9, 11 ainsi que le bras longes chromosomes 4, 6, 13, 14 et 21 [43—46]. Bien que lesélétions du bras court du chromosome 3 soient considéréesomme caractéristiques des ccRCC, elles sont aussi obser-ées dans de rares cas de pRCC [47]. Les mutations du gèneHL sont-elles aussi très rares dans ces tumeurs.

e carcinome rénal chromophobe (cRCC)

eulement 5 % des carcinomes rénaux sont classés en cRCC.es anomalies cytogénétiques très fréquemment retrouvéesont la perte combinée des chromosomes 1, 2, 6, 10, 13,7 et 21 [48,49] (Tableau 1).

’oncocytome rénal

’est une tumeur bénigne qui représente 5 % environ de’ensemble des carcinomes rénaux. Les anomalies cytogéné-iques de ces tumeurs ne sont pas très bien caractérisées.es pertes d’un chromosome 1, 14, X et du chromosome Ynt été rapportées (Tableau 1) [50—52]. En raison de la fré-uente association entre oncocytome et anomalies du bras

ourt du chromosome 1, la perte d’un gène suppresseur deumeur dans cette région a été proposée comme événementénétique fondateur du développement de l’oncocytomeénal [51].

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Cytogénétique des carcinomes rénaux

Le carcinome rénal des tubes collecteurs

Le carcinome des tubes collecteurs est un carcinomerénal agressif représentant environ 1,5 % de l’ensembledes tumeurs épithéliales rénales et touchant particuliè-rement les sujets jeunes. Les anomalies chromosomiquesdétectées, bien qu’elles soient variables d’une tumeur àl’autre, sont différentes de celles des ccRCC (delétion 3p,gain en 5q, perte du chromosome Y trisomie 7) et despRCC (trisomie 7 et 17, perte du chromosome Y) [53].Des pertes d’un chromosome 1, 6, 14, 15, 22 ainsi quedu bras court d’un chromosome 8, du bras long d’unchromosome 13 ou 21 ont été mises en évidence dans lescarcinomes rénaux des tubes collecteurs par de nom-breuses études (Tableau 1) [54—56]. Steiner et al. ontciblé la région minimale critique 1q32,1—32,2, délétéedans 57 % à 69 % des carcinomes des tubes collecteurs.Cette observation suggère la présence probable dans cetterégion de gènes suppresseurs de tumeur impliqués dansla carcinogénèse de ces tumeurs [56]. À la différence desccRCC, la perte du bras court d’un chromosome 3 est rare-ment détectée dans les carcinomes des tubes collecteurs[55,57].

Le carcinome rénal sarcomatoïde

Le carcinome sarcomatoïde du rein est une variante rare ducancer du rein. Son incidence est estimée entre 1 et 13 %de l’ensemble des tumeurs rénales [58]. Le diagnostic ducarcinome sarcomatoïde est exclusivement histologique. Nila clinique ni l’imagerie radiologique ne sont spécifiques.Ces tumeurs, indifférenciées, peuvent concerner différentssous-types de carcinomes rénaux. Une composante sarco-matoïde est ainsi observée dans une fraction des ccRCC etdes pRCC. L’étude de ccRCC à composante sarcomatoïde apermis de montrer que les éléments sarcomatoïdes et leséléments carcinomateux à cellules claires dérivent de lamême cellule progénitrice, et que l’hétérogénéité sur leplan génomique correspond à une évolution clonale diffé-rente au cours de la tumorigénèse [59]. La transformationsarcomatoïde est associée à des évolutions clonales sur leplan génomique et chromosomique variables d’un patient àl’autre. Ces tumeurs présentent généralement un caryotypecomplexe avec parfois la présence d’anomalies typiques descarcinomes rénaux dont elles dérivent [60]. Bien que cer-taines études aient suggéré un lien entre la mutation dugène suppresseur de tumeur p53 et la transformation sarco-matoïde [61], les mécanismes moléculaires responsables dela transformation sarcomatoïde d’une tumeur rénale sontactuellement mal connus.

Le carcinome rénal associé à destranslocations chromosomiques

L’analyse cytogénétique a permis de mettre en évidence dessous-types de carcinomes rénaux associés à des transloca-

tions spécifiques. Une nouvelle entité a été individualiséedans la classification OMS 2004 : le carcinome rénal associéà une translocation impliquant la région Xp11,2. Les carci-nomes porteurs de cette translocation représentent environ

cétd

5

n tiers des carcinomes rénaux de l’enfant et du jeunedulte [62,63]. Ce sont des tumeurs caractérisées sur le planistologique par une architecture papillaire et alvéolairen proportion variable associé à un phénotype spécifiquevec la présence de calcifications et fréquemment de corpssammomateux. Différentes recombinaisons chromosomi-ues impliquant toutes le locus Xp11,2 ont été rapportées :

(X ;1) (p11,2 ; q21), t (X ; 17) (p11,2 ; q25), t (X ; 1) (p11,2 ;34), t (X ; 17) (p11,2 ; q23), der (17) t (X ; 17) (p11,2 ;25) et inv (X) (p11 ; q12) (Tableau 1) [5,64]. Elles ont pouronséquence la formation d’un néogène de fusion entre leène TFE3 en Xp11,2 et un partenaire : PRCC (1q21), ASPL17q25), PSF (1p34), CLTC (17q23), ASPL (17q25) ou Non0Xq12). Le gène TFE3 code pour un facteur de transcriptionbiquitaire. Les gènes PRCC et ASPL sont impliqués danse contrôle du cycle cellulaire. Les réarrangements PTFE3-RCC et TFE3-ASPL sont les plus fréquents. La protéinee fusion générée agirait comme un facteur de transcrip-ion intranucléaire aberrant, surexprimé par rapport auFE3 natif et serait impliquée dans les premières étapes deransformation néoplasique de ces tumeurs [62,65].

Une autre variante tumorale est associée à la translo-ation t (6 ; 11) (p21 ; q13) (Tableau 1) [63]. Elle impliquee gène TFEB en 6p21. Ces tumeurs sont extrêmementares, moins de 30 cas ont été décrits dans la littéra-ure à travers le monde. Au niveau histologique, ellese caractérisent par une architecture alvéolaire ressem-lant à l’histologie d’un ccRCC typique. Le diagnostic estssuré par l’identification de la translocation t (6 ; 11)ur le caryotype ou la détection de la surexpression dea protéine TFEB [63]. L’ensemble de ces tumeurs a étéegroupé pour former les carcinomes rénaux associés à uneranslocation MiTF/TFE (Microphthalmia Transcription Fac-or/Transcription Factor E) [62]. Le pronostic de ces cancersst mal connu, surtout pour les rares cas porteurs d’uneranslocation impliquant TFEB. La translocation t (X ; 1)urait néanmoins un impact pronostique plus favorable quea t (X ; 17) associée à des tumeurs plus agressives avecréquemment des métastases multiples au moment du diag-ostic [64].

onclusion

es carcinomes rénaux sont un groupe hétérogène deumeurs épithéliales avec des évolutions cliniques diffé-entes. Les anomalies chromosomiques identifiées diffèrentelon le sous-type histologique de la tumeur. Certainesont étroitement associées aux carcinomes rénaux commea perte du bras court du chromosome 3 dans les ccRCClors que d’autres, comme la perte du chromosome Y oua trisomie 7, sont observées dans de nombreux autresancers. Le rôle des anomalies cytogénétiques et molécu-aires dans la carcinogenèse rénale n’est pas complètementlucidé. Cependant, de nombreux travaux ont permis deréciser le profil cytogénétique des différents sous-typese carcinome rénaux. La mise en évidence de ces rema-iements en routine hospitalière par les techniques de

ytogénétique chromosomique et moléculaire contribue àtayer le diagnostic histologique et à préciser le pronos-ic individuel. Le développement des nouvelles techniques’étude du génome comme le séquencage haut débit

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ourrait contribuer à l’amélioration de notre compréhensiones mécanismes moléculaires responsables de l’initiation ete la progression tumorale ainsi qu’à l’identification de nou-elles cibles thérapeutiques.

éclaration d’intérêts

es auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts enelation avec cet article.

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