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Dossier Dossier d u C N H I M Revue d’évaluation sur le médicament Évaluation thérapeutique Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament ISSN 0223.5242 Publication bimestrielle Février 2004, XXV, 1 2004, XXV, 1 Prévention du rejet aigu de greffes rénales : place des anticorps monoclonaux 1 - Évaluation clinique 2 - Évaluation pharmaco- économique

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D o s s i e rD o s s i e rd u C N H I M

Revue d’évaluation sur le médicament

Évaluation thérapeutique

Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament

ISSN 0223.5242

Publication bimestrielle Février 2004, XXV, 1

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Prévention du rejet aigu de greffes rénales :place des anticorps monoclonaux

1 - Évaluation clinique

2 - Évaluation pharmaco-économique

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Dossier duDossier duCNHIMCNHIM

2004 Tome XXV, 1

Directeur de la Publication : J.F. Latour

RédactionRédacteur en chef : M.C. HussonSecrétaire de rédaction : C. FrévilleComité de rédaction : D. Dardelle(Suresnes), Albert Darque (Marseille), I.Jolivet (Paris), V. Lecante (Paris), S. Limat(Besançon), B. Sarrut (Paris).

Comité de lecture : C. Advenier (Versailles), P.Assayag (Paris), A. Baumelou (Paris), P. Beaufils(Paris), C. Buffet (Bicêtre), D. Brossard (Saint-Germain en Laye), D. Cabrol (Paris), A. Certain(Paris), J.M. Extra (Paris), P. Faure (Paris), M.Feuilhade de Chauvin (Paris), C. Guérin (Paris), P.M.Girard (Paris), P. Maire (Lyon), C. Montagnier (Paris),M. Ollagnier (St Etienne), B. Quinet (Paris), X.Sauvageon (Paris), E. Singlas (Paris), G. Vedel(Paris), J.M. Vetel (Le Mans), T. Vial (Lyon).

Rythme de parution: 6 numéros par anN° ISSN 0223.5242. N° de commission paritaire : G 82049

IMPRESSION : ESE2, rue Émile Zola 77450 Montry

Échos du CNHIM Marie-Caroline Husson

Prévention du rejet aigu de greffesrénales : place des anticorps monoclonaux

Éditorial Christophe Legendre

1) Évaluation clinique1. Introduction

2. Généralités : la greffe rénaleAspects épidémiologiques - Mécanismes immunologiques du rejet- Facteurs de risque de survenue du rejet chronique et d’unenéphropathie chronique du greffon - Aspects pharmacologiques -Prévention du rejet et protocoles d’immunosuppression - Rappelssur les formes commercialisées de SAL et leurs propriétés - Rappelssur le muromonab (OKT3) et ses propriétés - Aspects cliniques.

3. Basiliximab Renseignements généraux - Pharmacologie - Études cliniques -Effets indésirables - Renseignements thérapeutiques.

4. Daclizumab Renseignements généraux - Pharmacologie - Études cliniques -Effets indésirables - Renseignements thérapeutiques.

5. Étude comparative des anticorps monoclonaux

6. Place des anticorps monoclonauxBasiliximab et daclizumab dans une stratégie d’induction ver-sus une stratégie immunosuppressive sans induction, versusplacebo, versus SAL, versus OKT3, dans une stratégied’épargne en anticalcineurines ou en corticoïdes.

7. Perspectives

8. Conclusion

Annexes

2) Évaluation pharmaco-économique1. Introduction

2. Méthodologie

3. Muromonab versus autres stratégies

4. Basiliximab versus autres stratégies

5. Daclizumab versus placebo

6. Discussion

7. Conclusion

Résumés des derniers numéros parus

Au sommaire de Dossier du CNHIM depuis 1996

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Dossier du CNHIMparticipe à l’ISDB,réseau internationalde revues indépen-dantes de formationthérapeutique.

Le CNHIM a la propriété des textes publiés dansce numéro et se réserve tous les droits de repro-duction (même partielle), d’adaptation, de tra-duction, pour tous les pays et par quelque procé-dé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41du Code Pénal art. 425).Les articles de Dossier duCNHIM sont indexés dans BIBLIOGRAPHIF ®.

CENTRE NATIONAL HOSPITALIER D'INFORMATION SUR LE MÉDICAMENT

(CNHIM)

Hôpital de Bicêtre - 78, rue du Général Leclerc94272 Le Kremlin Bicêtre cedex - B.P. 11

Tél : 01 56 20 25 50 - Fax : 01 46 72 94 56Mél : [email protected]

Président : J.F. Latour Président fondateur : A. Mangeot † Directrice : M.C. HussonSecrétariat-Abonnement : H YahiaConseil d'Administration : Ph. Arnaud (Rouen),F. Ballereau (Nantes), J.E. Bazin (ClermondFerrand), M. Bourin (Nantes), E. Boury (Lomme),B. Certain (Paris), F Chast (Paris), A Coulomb(Paris), B. Dieu (Rouen), E. Dufay (Lunéville), R.Farinotti (Paris), B Fervers (Lyon), JE Fontan(Bondy), C Guerin (Paris), A Graftieaux (Châlonsen Champagne), J. Grassin (tours), JF Latour(Lyon), G. Le Pallec (Paris), Ph. Lechat (Paris), M.Leduff (rennes), H. Lepage (Paris), K. Lhopiteau(Paris), AM Liebbe (Compiègne), J. Maldonado(Marseille), Ch Marty (Paris), J.L. Prugnaud(Paris), P. Queneau (St Etienne), M Ricatte(Paris), S. Robert Piessard (Nantes), P. Sado(Rennes), Th. Vial (Lyon), M.C. Woronoff-Lemsi(Besançon).

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Tous les articles publiés dans Dossier sont le fruitd'un travail collectif, sur le fond et sur la forme,entre les rédacteurs-signataires, le comité derédaction, et la rédaction du CNHIM d'une part, lecomité de lecture et certains experts, spécialistesdu sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet,Dossier du CNHIM ne publie donc pas les opi-nions de tel ou tel, mais réalise une analysescientifique critique, la plus objective possible.Malgré tout le soin apporté à l’élaboration deDossier du CNHIM, une erreur peut se glisserdans les informations diffusées. Les lecteurs doi-vent donc conserver la plus grande vigilancedans l’exploitation des données à leur disposition.

Le CNHIM est une association indépendante àbut non lucratif (loi 1901) dont la vocation estde dispenser une information rigoureuse etscientifique sur le médicament.

S o m m a i rS o m m a i r ee

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En 2004, le CNHIM continue Dossier du CNHIM,

le GIE - SIPS développe Thériaque

L’année 2004 restera une année charnière dans la vie du CNHIM (25 ans cetteannée).

En effet ses deux produits phares, Dossier du CNHIM et Thériaque www.the-riaque.org, dissocient cette année leurs trajectoires.

Si la revue Dossier reste bien réalisée et développée par le CNHIM, la banque de don-nées Thériaque voit par contre son développement associé à celui d’une base de laCNAMTS contenant des éléments réglementaires et tarifaires (prix notamment) quiavait été rendue nécessaire par l’application du codage de la pharmacie en 1997.

Pour permettre ce développement commun les trois caisses de l’assurance maladieet le CNHIM ont créé en 2004 un Groupement d’Intérêt Economique - Systèmed’Information sur les Produits de Santé (GIE - SIPS).

Les partenaires ont donc décidé de mener les travaux nécessaires à la création d’unebase unique de référence sur les médicaments et autres produits de santé, à desti-nation d’abord des professionnels de santé.

Ce n’est donc pas un changement d’orientation pour Thériaque, mais l’opportunitéd’une nouvelle dynamique dans la poursuite de ses objectifs, qui restent l’améliora-tion de la transparence de l’information sur le médicament, puis bientôt les produitsde santé, et le développement encore davantage de l’informatisation du système desoins.

Marie-Caroline HUSSONRédactrice en chef Dossier du CNHIMDirectrice du GIE - SIPS

Dossier du CNHIM 2003, XXIV, 1

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Amgen, PfizerGlaxoSmithKline,AstraZeneca, Aventis, Boehringer-Ingelheim, Sanofi-Synthélabo, Servier

Nous remercions les laboratoires qui participent à l‘impression de Dossier du CNHIM en 2003.

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Anticorps monoclonaux

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Prévention du rejet aigu de greffes rénales :

place des anticorps monoclonaux

ÉditorialÉvaluation thérapeutique : 1 - Évaluation clinique

2 - Évaluation pharmaco-économique

Résumé

La transplantation est aujourd’hui le traitement de l’insuffisance rénale terminale. La place des anticorpsmonoclonaux, en fonction du type de patients et des stratégies immunosuppressives associées, est l’ob-jet de ce Dossier du CNHIM.L’insuffisance rénale est essentiellement due à des glomérulonéphrites. En France, son incidence est de120 cas par million d’habitants par an. L’âge moyen des dialysés est d’environ 60 ans. Le prélèvement se fait par lombotomie classique ou par techniques laparoscopiques.Le rejet du greffon rénal est dû essentiellement à des réactions cellulaires liées aux lymphocytes T etplus rarement aux anticorps liés aux lymphocytes B. La réponse immune implique les cellules présen-tatrices de l’antigène et de nombreux antigènes, notamment les antigènes des groupes sanguins et lesantigènes du Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH) du système HLA. Le rejet aigu cellulaire estla conséquence du polymorphisme entre les antigènes du CMH du receveur et du donneur. Le rejetchronique fait intervenir un mécanisme indirect de reconnaissance allogénique, responsable de réac-tions plus tardives.

Les facteurs de risque de rejet sont immunologiques et non immunologiques. De nombreux immunosuppresseurs sont utilisés pour prévenir ou traiter le rejet de greffe rénal : lescorticoïdes, les anticalcineurines (ciclosporine, tacrolimus), le sirolimus, le mycophénolate mofétil, lessérum antilymphocytaires, le muromonab (OKT3) et plus récemment les anticorps monoclonaux anti-RIL2 (basiliximab, daclizumab). Le but de l’immunosuppression est de prévenir le rejet aigu et d’augmenter la durée de survie dupatient et celle du greffon, tout en minimisant les effets indésirables, en particulier le risque infectieuxet les maladies lymphoprolifératives.

Les immunosuppresseurs actuellement disponibles ne sont pas spécifiques des antigènes du greffon etdiminuent donc les défenses immunologiques du receveur. Ils induisent ainsi des infections et un risquede carcinogénèse. Les protocoles immunosuppresseurs comportent une phase d’acceptation de la gref-fe par le receveur, ou période d’induction (doses d’immunosuppresseurs moyennes, voire fortes), unephase de prévention du rejet ou période d’entretien (doses d’immunosuppresseurs réduites) et sinécessaire le traitement du rejet (fortes doses de corticoïdes ou d’anticorps polyclonaux ou monoclo-naux).

Les anticorps monoclonaux - basiliximab (SIMULECT®) et daclizumab (ZENAPAX®) – sont des anticorpsmonoclonaux chimériques murins-humains (immunoglobuline IgG1). Ils inhibent la fixation de l’inter-leukine 2 (glycoprotéine de 15,5 kDa) sur son récepteur (IL2R) exprimé sur les lymphocytes T activés.Ils semblent présenter un rapport bénéfices/ risques favorables, mais aucun d’eux n’a démontré sasupériorité vis à vis des anticorps polyclonaux anti-lymphocytaires.L’induction par des anticorps (monoclonaux ou polyclonaux) semble désormais justifiée, mais les moda-lités d’administration divergent entre les équipes.D’un point de vue pharmaco-économique, le recours aux anticorps monoclonaux n'est pas toujours unestratégie plus avantageuse que le recours aux anticorps polyclonaux.Le basiliximab semble plus intéressant (stratégie dominante) chez les patients à risques (receveursafro-américains).

Mots clés : anticorps monoclonal, basiliximab, ciclosporine, corticoïde, daclizumab, greffe, induction,insuffisance rénale, muromonab, mycophénolate mofétil, pharmaco-économie, rejet aigu, rejet chro-nique, revue, sérum antilymphocytaires, sirolimus, tacrolimus.

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Anticorps monoclonaux

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Prévention du rejet aigu de greffes rénales :

place des anticorps monoclonauxÉditorial

Protocoles d’immunosuppression : vers une induction de tolérance

En transplantation d’organes solides, le recours aux anticorps anti-lymphocytes qu’ilssoient polyclonaux ou monclonaux est défini par le terme d’induction. L’objectif du trai-tement d’induction est avant tout de diminuer la fréquence des rejets aigus à la phaseprécoce de la transplantation et donc, à plus long-terme, de la néphropathie chroniqued’allogreffe d’origine immunologique. Un autre objectif plus hypothétique serait d’in-duire une véritable tolérance, c’est-à-dire la persistance d’un greffon fonctionnel sansaucun traitement immunosuppresseur, ce qui n’a pas encore été réalisé chez l’homme.

Par rapport aux anticorps anti-lymphocytes polyclonaux qui sont encore large-ment utilisés, les anticorps monoclonaux possèdent un certain nombre d’avantagesthéoriques : spécificité de la cible antigénique, homogénéité des préparations, quasiabsence d’immunisation xénogénique avec les anticorps chimériques et recombinantset donc plus longue durée d’action, simplicité d’administration.

En transplantation rénale en particulier, ces avantages ont permis aux anticorpsanti-récepteurs de l’interleukine-2 d’être de plus en plus largement utilisés en tout caspour les patients à faible risque immunologique, les anticorps anti-lymphocytes poly-clonaux étant de plus en plus réservés aux patients à haut risque immunologique. Faitintéressant, le gain en terme de prévention du rejet aigu qui est significatif quelle quesoit la combinaison des autres immunosuppresseurs, n’a pas été compensé par uneplus forte incidence de complications infectieuses et tumorales. Ce numéro de Dossierdu CNHIM, parfaitement documenté, sur ce sujet important est donc parfaitementd’actualité.

L’avenir en la matière consiste donc avant tout à définir les cibles pertinentes enterme de prévention du rejet mais aussi de prévention de la reprise rétardée de fonc-tion du greffon. La principale difficulté réside dans la complexité de la réponse allo-immune et dans la redondance des mécanismes impliqués. Ceci est particulièrementévident pour les médicaments qui contribuent au second signal ou signal de co-stimu-lation. La liste de ces médicaments ne cesse de s’allonger et le choix de l’un d’entreeux devient cornélien !

L’ultime défi reste celui de l’induction de tolérance. Les protocoles d’immuno-suppression destinés à induire cette tolérance comportent tous à l’heure actuelle desanticorps soit polyclonaux soit monoclonaux (anti-CD52, anti-CD80, anti-CD86 etc).C’est sans doute dans cette indication que ces anticorps se révèleront les plus utiles.

Pr. Christophe LegendreService de néphrologie,Hôpital Saint-Louis, Paris

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1. Introduction

Le risque de rejet lors des transplantations rénalespeut être prévenu par un traitement immunosuppres-seur. Ce traitement comporte une phase d’induction per-mettant l’acceptation de la greffe, une phase d’entre-tien nécessaire à la prévention du rejet et, éventuel-lement, une phase de traitement du rejet. À ce jour, il n’y a pas de consensus sur le traitementimmunosuppresseur de première ligne en terme d’ef-ficacité sur le rejet. De plus, les médicaments dispo-nibles ne sont pas spécifiques des antigènes du don-neur et entraînent de ce fait un risque infectieux etpotentiellement carcinogène à plus long terme. Divers médicaments immunosuppresseurs sont classi-quement utilisés.

Les anticalcineurines (ciclosporine, tacrolimus) pré-sentent des effets délétères sur le rein. Les corticoïdes induisent une iatrogénie importante àlong terme. La recherche d’une plus grande efficacité sur le rejetet d’un meilleur profil de tolérance a conduit à l’utili-sation des anticorps polyclonaux (sérums antilympho-cytaires) et, par la suite, au développement des anti-corps monoclonaux, d’abord d’origine murine (muro-monab ou OKT3), puis chimériques et humanisés(basiliximab et daclizumab).

L’évaluation du rapport bénéfices/risques prend icitoute sa mesure, alors que l’arsenal thérapeutiques’élargit.

L’objectif de ce Dossier du CNHIM est d’évaluer laplace des anticorps monoclonaux dans les greffesrénales, en fonction du type de patients, et en fonc-tion des stratégies immunosuppressives, comportantsoit un sérum antilymphocytaire, soit de l’OKT3.

2. Généralités : la greffe rénale

Le rein a été le premier organe à être transplanté. Lesdébuts de la greffe rénale (1959) sont contemporainsde la dialyse. Les transplantations ont d’abord étéréalisées chez des faux jumeaux. Par la suite, les gref-fes ont été réalisées à partir de reins issus de don-neurs cadavériques chez des receveurs non apparen-tés. La transplantation est organisée en France parl’Etablissement Français des Greffes (EFG).La transplantation constitue aujourd’hui le traitementde l’insuffisance rénale terminale. Si la dialyse permetde maintenir les insuffisants rénaux chroniques dansdes conditions de vie de plus en plus satisfaisantes, latransplantation leur permet de retrouver des conditionsde vie pratiquement normales.

2.1. Aspects épidémiologiques

2.1.1. L’insuffisance rénale

2.1.1.1. Incidence

Selon le rapport de l’Agence Nationale pourl’Accréditation et l’Évaluation en Santé (ANAES), laprévalence de l’insuffisance rénale traitée par dialyseest estimée à environ 400 par million d’habitants enFrance (1). Son incidence est de 120 cas par milliond’habitants par an (65).

2.1.1.2. Maladies entraînant une insuffisance rénaleLes maladies ayant conduit à l’insuffisance rénale terminalechez les patients inscrits sur la liste d’attente pour unetransplantation rénale de l’EFG en 2002 sont essentiellement :

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Prévention du rejet aigu de greffes rénales :

place des anticorps monoclonauxIsabelle Falconi1, Maryvonne Hourmant2 , Marc-Olivier Bitker3

et la participation du comité de rédaction

1 - Évaluation clinique1 Service Pharmacie, Hôtel Dieu, Nantes2 Service Néphrologie, Hôtel Dieu, Nantes3 Service d’Urologie et de transplantation rénale et réno-pancréatique

Remerciements : Jean-Pierre De Filippis (Saint-Etienne), Isabelle Fusier (GIE - SIPS), Philippe Lang (Créteil),Christophe Legendre (Paris), Corinne Tollier (GIE - SIPS).

En brefLa transplantation est aujourd’hui le traitement del’insuffisance rénale terminale. La place des anti-corps monoclonaux, en fonction du type de patientset des stratégies immunosuppressives associées estl’objet de ce Dossier du CNHIM.

En brefL’insuffisance rénale est essentiellement due à desglomérulonéphrites. En France, son incidence estde 120 cas par million d’habitants par an. L’âgemoyen des dialysés est d’environ 60 ans. En 2002,7784 malades attendaient une greffe de rein. Il yavait 3,5 candidats pour un greffon disponible, d’oùle recours aux donneurs vivants et aux donneursâgés, selon des critères de sélection élargis. Le prélèvement se fait par lombotomie classique oupar techniques laparoscopiques.

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- les glomérulonéphrites chroniques (28,7 %), - les polykystoses rénales (13,0 %), - les néphropathies interstitielles chroniques (11,9 %), - les néphro-angioscléroses (5,2 %), - les néphropathies malformatives (2,6 %) et toutesles autres néphropathies héréditaires (3,6 %).

Parmi les autres néphropathies (35 %), la part dudiabète de type 2 et des néphropathies vasculaires esten augmentation (3,5 %) (65).

2.1.1.3. Âge moyen des dialysésEn France, l’âge moyen des dialysés est de 59,8 ±16,8 ans, avec une forte part de patients âgés de plusde 75 ans (21,6 %) (65, 100). Cette tendance seretrouve dans d’autres pays comme les États-Unis, oùla part de patients âgés dialysés est également impor-tante (33 % en 1997) et ne cesse d’augmenter (88, 219).

2.1.2. Les besoins

En France, le nombre d’inscriptions sur la liste d’at-tente de l’EFG était de 7784 en 2002, dont 2637 nou-velles inscriptions (65). Ces nouveaux maladesinscrits étaient pour la plupart âgés de 16 à 45 ans(43,3 %) et de 46 à 55 ans (28,2 %). Aux Etats Unis, le nombre de patients en attente degreffe rénale augmente de 11 % chaque année, alorsque le nombre de ces greffes n’augmente que de 4 % (34).

Un âge physiologique élevé est la première barrière àl’inscription d’un patient sur la liste d’attente. Les autresparamètres à considérer sont essentiellement la rare-té du groupe sanguin, et le taux d’anticorps présentsavant transplantation.

La priorité au niveau national est donnée aux maladesdont le pronostic vital est menacé du fait de l’impos-sibilité de mise en œuvre de la dialyse, aux patientsimmunisés de groupe sanguin rare, et aux hyper-immunisés (taux d’anticorps anti-HLA > 80 %) pré-sentant un maximum de 1 incompatibilité HLA A-B-DR.

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Au niveau régional, ces priorités peuvent varier etd’autres critères sont pris en compte (enfant de moinsde 16 ans, transplantations multiples comportant unorgane vital par exemple). Les règles de priorité peu-vent aussi varier en fonction de chaque centre.

La durée d’attente pour une greffe rénale en Frances’étend de 3,4 mois à 45,4 mois selon les équipes(régions, établissements).

2.1.3. La greffe rénale

2.1.3.1. Donneurs

En France, le nombre de transplantés a tendance àaugmenter. D’après les données du rapport d’activiténational de l’EFG (65), 2255 greffes rénales ont étéréalisées en 2002, contre 2022 en 2001, 1924 en2000, 1842 en 1999, et 1883 en 1998.Les données du rapport montrent qu’il y a 3,5 candi-dats pour un greffon disponible, ce qui constitue uneréelle pénurie. Le nombre de greffes réalisées varie considérable-ment d’une région à l’autre (Tableau 1).

2.1.3.2. Pénuries d’organes à greffer

Face à la pénurie d’organes à greffer, les critères desélection des donneurs ont été élargis, et ont conduità greffer des organes comportant des facteurs derisque telles qu’une longue durée d’ischémie, ou desanomalies anatomiques (8).

* Recours aux donneurs vivantsLa greffe de donneurs vivants peut apporter uneréponse à la pénurie d’organes dans le cadre législatifexistant. Malgré un développement constant depuis1996, la proportion de reins greffés issus de donneursvivants (adultes et enfants) reste encore faible (environ5 %) (65).En France, la greffe rénale réalisée à partir de don-neurs vivants représente 1,7 cas par million d’habi-tants contre 32 cas par million d’habitants pour lesgreffes réalisées à partir de donneurs décédés(Tableau 2).

Région Nord Est Centre Est /La Réunion Sud Ouest Ile de France

Nombre de greffes 179 235 381 459 459 532

Tableau 1 : Répartition régionale du nombre de greffes rénales réalisées en 2002 [d’après (65)]

Tableau 2 : Répartition respective des greffes rénales en fonction du type de donneur dans différents pays[d’après (65)]

Type dedonneur

Décédé (pmh)*

France Italie GrandeBretagne

Alle-magne Suède Autriche Portugal États-

Unis Norvège Espagne

32 25 23 20,9 21,1 41 34,9 33,0 27,7 46

Vivant(pmh)* 1,7 1,7 5,7 4,7 13,4 6,2 1 19,7 19 0,75

* pmh : par million d’habitants

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Dans la grande majorité des cas, le donneur vivantprélevé est un ascendant ou un collatéral du receveur,plus rarement un descendant.

* Recours aux donneurs plus âgés (218)— Programme “old to old”Une autre solution pour faire face à la pénurie d’orga-ne consiste à prélever des organes issus de donneursplus âgés, au delà de 55 ans (68). Le programme “oldto old” d’Eurotransplant permet le prélèvement dereins chez des donneurs de plus de 65 ans pour despatients âgés de 65 ans et plus (193).

— Bi-greffesLes organes disponibles ne sont pas tous utilisés. Eneffet, le nombre de néphrons fonctionnels constitue lecritère limitant essentiel à l’utilisation des dons, enparticulier pour les organes issus de donneurs demoins de 5 ans ou de plus de 55 ans dont les reinssont de moins bonne qualité. Tenant compte de lamoins bonne qualité de ces greffons, des équipesréussissent malgré tout leur opération en réalisantune “bi-greffe” chez des sujets âgésc’est à dire entransplantant deux reins d’un même donneur au lieud’un seul. Dans ces conditions, la survie d’un doublegreffon à 1 an provenant de donneurs de plus de 50 ansest équivalente à celle d’un simple greffon transplantéprélevé sur un donneur âgé de 10 à 49 ans (83).

2.1.3.3. Spécificités culturelles

L’épidémiologie des greffes de rein peut être influen-cée par certaines spécificités culturelles. Ainsi, auJapon, les patients transplantés sont de plus en plusjeunes (30,2 ± 10,8 ans pour les hommes, et 36,4 ±8,4 ans pour les femmes) (157). Par ailleurs, la partdes donneurs vivants y est nettement plus importan-te qu’aux États-Unis (79,7 % versus 30 %). EnEurope, la répartition des donneurs vivants suit ungradient Nord-Sud, avec un taux inférieur à 5% pourles pays latins (65, 157).

2.1.3.4. Cas de la pédiatrie

En 1998, les greffes pédiatriques ont constitué 10 %des transplantations en Europe, et 4 % aux USA (69).En France, 69 greffes rénales chez l’enfant de moins de16 ans ont été réalisées en 2002 contre 90 en 2001 (65).

2.1.3.5. Prélèvements et techniques chirurgicales

* Prélèvement d’organes — Prélèvement chez le patient en mort encéphaliqueIl s’agit dans la majorité des cas d’un pélèvementmulti-organes (80 % en France). Il intéresse le plussouvent le cœur, le foie, et les reins, plus rarement lepoumon et le pancréas. L’intervention est menée par plusieurs équipes chirur-gicales et utilise, outre une incision cruciforme surl’abdomen, une sternotomie médiane. La technique chirurgicale, qui est complexe et débutetoujours par la canulation d’un vaisseau artériel(généralement l’artère iliaque interne) pour parer àtoutes éventualités de désamorçage de la pompe car-diaque en cours d’intervention, ne sera pas détaillée ici.

— Prélèvement chez le donneur vivant- LombotomieClassiquement à gauche une lombotomie est réaliséedans le lit de la 11ème côte et à droite soit une lom-botomie soit une voie d’abord antérieure type sous-costal. Il s’agit d’une néphrectomie tout à fait clas-

sique dont la technique ne sera pas développée ici,mais ayant la particularité de nécessiter une dissec-tion particulièrement minutieuse des vaisseaux arté-riels et veineux, et de l’uretère permettant ensuited’obtenir un organe facilement transplantable. Aprèsclampage des vaisseaux, la néphrectomie est immé-diatement suivie de la perfusion de l’organne par unesolution de conservation à 4°C, type EuroCollins,University of Wilconsin Solution (UW), ou plus récem-ment d’une solution de type extracellulaire.

- Techniques laparoscopiquesA côté de la lombotomie classique, les techniqueslaparoscopiques introduites au début des années1990 pour la chirugie urologique et particulièrement lanéphrectomie, ont été utilisées à partir de 1995 pourle prélèvement chez le donneur vivant. Il s’agit detechniques permettant une dissection sous contrôlepar une caméra introduite par un des orifices de tro-cart. Elles sont plus longues que les techniques de chi-rurgie classique et ont conduit au début de l’expérien-ce à quelques incidents ou accidents chez le donneurou le receveur.

Elles nécessitent, pour l’extraction de l’organe, uneincision de 7 à 8 cm volontiers réalisée en sus pubien.

Les défenseurs du prélèvement rénal par voie lapa-roscopique s’appuient sur la diminution de la douleurpost-opératoire et la diminution de la durée d’hospita-lisation (2,7 jours au lieu de 5,7 jours avec l’approchechirurgicale standard) (176), et bien sûr l’absence decicatrice visible. Ses détracteurs insistent sur le risque d’accident chezle donneur, sur les quelques complications uretérales(nécroses), en réalité surtout observées au début del’expérience, ainsi que sur une ischémie tiède souventplus longue que lors d’un prélèvement par voie inci-sionnelle classique, pouvant conduire ultérieurementsemble-t-il à quelques lésions de fibrose sur letransplant.

En termes de survie du greffon, les deux techniquesoffrent des résultats comparables (98 % de survie à 1an contre 97 % avec la néphrectomie par laparotomieGrâce à cette technique, le nombre de donneursvivants a augmenté de 85 % aux États-Unis (168).

* Techniques chirurgicales

Décrite par René Küss en 1951, elle est sensiblementidentique, que le rein ait été prélevé chez un patienten mort encéphalique ou chez un donneur vivant. Laseule différence entre les deux est l’existence dans lepremier cas d’un patch artériel permettant de réaliserplus aisément une anastomose artérielle latérotermi-nale sur l’artère iliaque primitive ou l’artère iliaqueexterne.

Dans tous les cas, l’intervention est réalisée par uneincision iliaque droite, dans la majorité des cas avecanastomose veino-veineuse première entre la veinedu greffon et la veine iliaque externe, puis anastomo-se artérielle latéro-terminale entre le patch artériel dugreffon et l’artère iliaque externe.

Après déclampage, la continuité de la voie excrétriceurinaire est rétablie en réalisant une urétéro-néo-cys-tostomie : - dans 95 % des cas actuellement par une voie extravésicale pure type Lich Gregoir,

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- et, dans quelques cas, notamment lorsque la vessiedu receveur est de petite capacité, par voie intra vési-cale type Leadbetter Politano. Un drainage de la loge de néphrectomie par drainaspiratif de redon est laissé en place dans la majoritédes cas. La sonde vésicale assure le drainage de lavessie jusqu’au 4ème ou 5ème jour post-opératoire.

2.1.3.6. Survie du greffon et du patient

Les résultats en termes de survie globale du greffonpour les 8969 malades transplantés en France de1996 jusqu’à 2000, est de 91,4 % à 1 an, 85,8 % à 3ans et 79,5 % à 5 ans. La survie du greffon dépendde nombreux facteurs qui seront étudiés dans lesparagraphes suivants. L’origine du greffon, provenantde donneurs cadavériques ou vivants, constitue l’undes plus importants (208). L’étude des 8606 patients greffés de reins cadavé-riques de 1996 à 2000 versus les 363 transplantésissus de donneurs vivants montrent des taux de sur-vie à 1 an différents : 90,9 % (90,3-91,6) et 93,1 %(90,2-96,0) (p < 0,003). La différence se maintient à3 et 5 ans (65). En revanche, de nombreux auteurs ne montrent aucu-ne différence significative entre les données de surviede patients transplantés d’organes issus de donneursvivant apparentés ou non (42, 172).

2.1.3.7. Conséquences pour le donneur vivant

Les conséquences de la néphrectomie chez le don-neur vivant ont fait l’objet de nombreuses discus-sions. En 1983, Barry Brenner (27) faisait état de lapossibilité de survenue, du fait de l’hyperfiltrationglomérulaire induite par la réduction néphrotique,d’un syndrome comprenant hypertension artérielle,protéinurie et augmentation de la créatininémie pou-vant conduire à la dialyse. Les auteurs s’appuyaientsur leur expérience d’une suppression des cinq sixiè-mes du parenchyme rénal chez le rat pour penserque dans certains cas, ce syndrome pouvait êtreobservé chez l’homme.

Il est établi que les deux tiers du flux rénal ayant faitl’objet d’une néphrectomie est immédiatementréparti vers le rein controlatéral avec, secondaire-ment, une hypertrophie rénale compensatrice. Celle-ci met 6 semaines à 2 mois pour s’installer et il estcouramment constaté, pendant cette période, uneaugmentation de la créatiniémie et une diminutionde la clairance de la créatinine chez les donneurs(83, 235).

Plusieurs équipes ont étudié avec des reculs allant de15 à 20 ans, le devenir des donneurs ayant fait l’ob-jet d’une néphrectomie pour dons d’organes. Aucuneétude n’a permis de mettre en évidence l’effet décritpar Barry Brenner.

En dehors d’une mortalité péri opératoire de l’ordre de0,03 % (151) et d’effets indésirables tels que l’hyper-tension et la protéinurie (175), aucun effet délétèresur la fonction rénale n’a été observé sur le longterme (130).

2.2. Mécanismes immunologiques du rejet

2.2.1. Rappels immunologiques

Le rejet du greffon rénal est d’origine immunologique.Il est dû essentiellement à des réactions cellulairesliées aux lymphocytes T, et plus rarement aux effetsdes anticorps liés aux lymphocytes B (produits surtoutlors d’une immunisation préalable) (39).Les cellules impliquées dans la réponse immune com-prennent les cellules présentatrices de l’antigène ouCPAs (monocytes, macrophages, cellules deLangerhans de la peau, cellules dendritiques), leslymphocytes T et les lymphocytes B.

2.2.1.1. Lymphocytes T

Les lymphocytes T ont deux types de fonctions, effec-trices et régulatrices.

* Les fonctions effectrices sont exercées par deslymphocytes CD4+ responsables des manifestationsd’hypersensibilité et par des lymphocytes cyto-toxiques (CTL), en règle générale des CD8+.

* Les fonctions régulatrices sont exercées par descellules T capables de coopérer avec des lymphocytesB pour la production d’anticorps ou avec certains lym-phocytes comme les CTL, ou par des lymphocytes àfonction suppressive, en particulier certaines classesCD8+.

2.2.1.2. Relations entre cellules du systèmeimmunitaire

Les cellules du système immunitaire communiquentde deux façons : par des contacts cellulaires qui vontaboutir à la délivrance d’un signal activateur ou sup-presseur intracellulaire et par des médiateurs poly-peptidiques ou cytokines à action souvent localisée.

* Les contacts intercellulaires mettent en jeu,d’une part, un récepteur pour l’antigène et un peptidedérivé de l’antigène présenté par une cellule effectri-ce (figure 1) et, d’autre part, des molécules d’adhé-rence. Chaque molécule d’adhérence exprimée parune cellule peut se lier à une molécule – ligand pré-sent sur l’autre cellule - ; par exemple, la moléculeLFA interagit avec la molécule ICAM-1 (ces deuxmolécules sont présentes sur les lymphocytes T et lescellules présentatrices).

* Les cytokines interviennent à tous les niveaux dela réponse immune : développement, activation, pro-lifération, différenciation des cellules immunes.

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En brefLe rejet du greffon rénal est dû essentiellement àdes réactions cellulaires liées aux lymphocytes T, etplus rarement aux anticorps liés aux lymphocytes B.La réponse immune implique les cellules présenta-trices de l’antigène ou CPAs et de nombreux anti-gènes, notamment les antigènes des groupes san-guins et les antigènes du Complexe Majeurd’Histocompatibilité (CMH) du système HLA. Lerejet aigu cellulaire est la conséquence du polymor-phisme entre les antigènes du CMH du receveur etdu donneur. Le rejet chronique fait intervenir unmécanisme indirect de reconnaissance allogénique,responsable de réactions plus tardives.

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2.2.1.3. Les cellules CD4+

Les cellules CD4+ peuvent être subdivisées en plu-sieurs populations selon la nature des cytokines qu’el-les produisent.

* Les cellules T CD4+ naïves (Thp = T helper),issues du thymus et qui n’ont pas encore rencontréleur antigène produisent de l’IL-2 en faible quantité.Quand elles reconnaissent l’antigène apprêté par lacellule présentatrice, les Thp se différencient en cellu-les précurseurs (TH0) produisant à la fois IL-2, IL-4,IL-5 et interféron γ (INFγ).

* Les cellules TH1 et TH2En fonction de la qualité et de la quantité de l’antigè-ne et du type de cytokine majoritairement présentdans son environnement, la cellule Thp évolue versune cellule TH1 sécrétrice d’IL-2 et d’INFγ ou vers unecellule TH2 sécrétant IL-4, IL-5, et IL-10.

Les cellules TH1 sont responsables de l’hypersensibi-lité retardée et de l’induction de CTL.

Les cellules TH2 sont plutôt impliquées dans la coopé-ration avec les lymphocytes B, surtout pour la pro-duction d’IgE.

2.2.1.4. Complexe Majeur d’Histocompatibilité

De nombreux antigènes sont impliqués dans la réac-tion du rejet, notamment les antigènes des groupessanguins (ABO), et les antigènes du Complexe Majeurd’Histocompatibilité (CMH) du système HLA.Le CMH est un groupe de gènes situés sur le brascourt du chromosome 6 (chez l'homme).Le locus CMH est caractérisé par un fort polymorphisme.

* Structure du CMH

— Les gènes du CMHIl s’agit d’un groupe de gènes qui codent trois classesde molécules dites :- de classe I : HLA-A, B et C,- de classe II : HLA-DP, DQ et DR, - de classe III : codant certains composants du com-plément (C2, C4, facteur B) et les TNF (Tumor necro-sis factors).

La classe III n’est pas réellement impliquée dans lemécanisme du rejet. L'expression du CMH peut être activée par des cytoki-nes : les TNF favorisent l'expression des molécules declasse I, l'IFNγ favorise l'expression des molécules desclasses I et II.

— Les antigènes du CMHLes antigènes du CMH sont des molécules HLA. Ilssont de 2 types, les antigènes de classe I (moléculeHLA I) et les antigènes de classe II (molécule HLA II).Ils présentent l'antigène aux lymphocytes T.

- Les antigènes de classe I Les gènes codant pour les antigènes de classe I sontregroupés dans 3 loci : B, C et A. Les antigènes de classe I sont des hétéro-dimèrescomposés d’une chaîne lourde glycosylée de 44 kDa etde la bêta 2 microglobuline, partie non glycosylée de11,5 kDa. Sécrétée en excès, la bêta 2 microglobuli-ne se retrouve pas dans la circulation sanguine. Les antigènes sont présents au niveau de toutes lescellules nucléées (39, 185). Leur rôle est essentieldans la phase effectrice de la réponse immunitaire carils entraînent l’activation des CD8+.

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- Les antigènes de classe IILes gènes codant pour les antigènes de classe II occu-pent 3 loci : DR, DP, DQ. Les antigènes de classe II sont des hétéro-dimèrescomposés d’une chaîne alpha de poids moléculaire 33kDa et d’une chaîne bêta de poids moléculaire 28 kDa,liées de façon non covalente. Ces antigènes se situentà la surface des lymphocytes B, des macrophages etdes cellules dendritiques. Ils interviennent dans lareconnaissance des allo-antigènes par les lymphocy-tes T helper CD4+.

2.2.1.5. Les cellules présentatrices de l’antigène (CPAs)

Les cellules présentatrices de l’antigène (CPAs) sontdes cellules susceptibles de préparer l'antigène et deprésenter les fractions antigéniques concernées auxlymphocytes T auxiliaires en les associant à leursmolécules HLA de classe II.

2.2.1.6. Compatibilité donneur/receveur

Les critères immunologiques de sélection du receveurvis à vis des donneurs sont :- d’une part, la compatibilité ABO, - d’autre part, la compatibilité CMH, mesurée par letest du crossmatch.

Le test du crossmatch (test de compatibilité croisée)est une technique sérologique utilisée pour détecterdes allo-anticorps anti-hématies ou anti-leucocytesentre deux individus donnés. Il consiste à mettre enprésence les lymphocytes du donneur et les anticorpsdu receveur. En cas de positivité du test, c’est à direde lyse des lymphocytes du donneur, traduisant laprésence d’anticorps circulant préformés du receveurdirigés contre les antigènes du donneur, la greffe estcontre-indiquée (risque de rejet immédiat). La pré-sence d’anticorps préformés chez le receveur est dueà des événements immunisants survenant lors degrossesse, de transplantations antérieures, ou detransfusions sanguines.

Il est peu probable de trouver chez 2 sujets non appa-rentés une identité totale entre les antigènes du CMHde classe I et/ou II.

2.2.2. Rejet aigu

Le rejet aigu cellulaire est la conséquence du poly-morphisme existant entre les antigènes du CMH dureceveur et du donneur. Il découle d’un mécanisme direct de reconnaissancedu CMH du donneur par les lymphocytes T du receveur.

2.2.2.1. Le rejet aigu cellulaire

* Mécanisme direct

Le rejet aigu résulte de l’activation des cellules T hel-per TH1 et de la présentation de l’allo-antigène par lescellules présentatrices de l’antigène (CPAs) du greffon.Ce sont surtout les CD4+ (39) qui jouent un rôle pré-pondérant dans le mécanisme du rejet.

* Rôle des CMH

Figure 1

La présentation de l’antigène par les CPAs du donneurprovoque la différenciation des lymphocytes T dureceveur en CD4+, par l’intermédiaire du CMH declasse II, ou en CD8+ par l’intermédiaire du CMH declasse I.

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— Le premier signal de reconnaissance met en jeu leCMH des CPAs du greffon et le dimère αβ des lym-phocytes T du receveur. L’activation du complexeCMH/TCR active les CPAs. Les CPAs activés présentent alors à leurs surfaces desmolécules d’adhérence ICAM-1, VCAM-1 et égalementCD80 et CD86. Le premier signal permet l’activationdes lymphocytes CD4+.

— Après le premier signal, l’interaction CD28 des lym-phocytes T avec les molécules B7 (CD80, CD86) desCPAs, d’une part, et l’interaction des CD40L des lym-phocytes T avec les CD40 des CPAs, d’autre part, par-ticipent entre autres à la genèse d’un ensemble designaux co-activateurs constituant un deuxièmesignal.Ce deuxième signal s’associe au premier pour induirela transcription et la synthèse de l’interleukine 2(Figure 1). La sécrétion de l’interleukine 2 par lesCD4+ entraîne l’amplification de la réponse immunitaire.Elle constitue le 3ème signal. Elle interagit avec sonrécepteur R IL2 ce qui aboutit à l’activation de signauxcellulaires produisant des cyclines sous la dépendan-ce de la protéine TOR (Target of Rapamycine). Cetteprotéine permet la progression du cycle cellulaire et lamaturation des CD8+ cytotoxiques. Par ailleurs, la reconnaissance du CMH de classe I pré-sent sur les CPAs du donneur induit l’activation delymphocytes T CD8+ du receveur capables de lysecellulaire (Figure 1). Ces lymphocytes CD8+ vontalors lyser les cellules du greffon.

La reconnaissance allo-antigénique directe est doncun mécanisme essentiellement cellulaire, avec inter-vention de lymphocyte T CD4+ de type 1 (TH1) (185)

* Rôle des CPAsLe type de CPAs impliquées joue un rôle majeur dansla réponse allo-antigénique. Ce sont les CPAs présen-tes dans le greffon qui stimulent les lymphocytes T dureceveur. Les CPAs du receveur ne font qu’activer les lympho-cytes B en induisant la production d’anticorps ou enévoquant des réactions d’hypersensibilité qui altèrentla fonction du greffon, et pourront provoquer un rejetchronique.

* Rôle des lymphocytes T

Figure 1

Lors d’un rejet aigu, les lymphocytes T helper CD4+se différencient préferentiellement en TH1 sous l’in-fluence de cytokines spécifiques (185).

Les CD4+ peuvent également se différencier en TH2sous l’action d’autres cytokines, mais ces derniersn’interviennent pas dans le mécanisme du rejet aigu.

Les lymphocytes T CD8+ pré-cytotoxiques se diffé-rencient en lymphocytes T cytotoxiques (CTL) sousl’action de l’interleukine 2, à partir de la présentationdu CMH de classe I aux CPAs. Ces lymphocytes Tcytotoxiques sont responsables de l’immunité àmédiation cellulaire.

* Rôle d’autres cellulesD’autres cellules non spécialisées interviennent égale-ment, comme les cellules de la paroi vasculaire.

Ces cellules expriment l’antigène HLA classe II et sontresponsables également en partie du rejet chronique(183). Certains patients peuvent présenter des anti-corps dirigés contre les cellules de l’endothélium vas-culaire du donneur - anticorps anti-VEC (vascularendothelial cells) - détectables en pré-greffe, ainsique contre les monocytes. Ces anticorps peuvent pro-bablement être responsables d’échecs successifs à latransplantation, avec rejet hyperaigu (24, 36). Il n’ya actuellement aucun moyen de réaliser des cross-matchs dépistant en urgence ce type d’incompatibilitéet la seule recommandation chez les patients porteursd’anticorps anti-VEC est la mise sous héparine enpost-opératoire.

* HistologieLe rejet aigu a une traduction au niveau de tissusobtenus après ponction de biopsie rénale, mesuréepar la classification de Banff de 1997 (Annexe 1).

2.2.2.2. Le rejet aigu vasculaire

Il s’agit d’épisodes de rejet sévères mais pouvant êtreréversibles grâce aux protocoles d’immunosuppres-sion et aux échanges plasmatiques. Le rejet aigu vasculaire (dit hyperaigu) est dû à desanticorps préformés dirigés le plus souvent contre lesantigènes HLA de classe I ou ABO du donneur. Cetype de rejet apparaît rapidement après la greffe(délai < 24 heures).

Les cibles des anticorps sont généralement les glomé-rules, les artérioles juxta-glomérulaires et les capillai-res intertubulaires. L’activation du complément provo-quée par la fixation des anticorps sur les cellulesendothéliales, va permettre l’activation de leucocytesgénérateurs de facteurs tissulaires entraînant desthromboses.

2.2.3. Rejet chronique

2.2.3.1. Mécanisme

Le rejet chronique fait intervenir un mécanisme indi-rect de reconnaissance allogénique, responsable deréactions plus tardives. Les CPAs impliquées sont cel-les du receveur, qui présentent à leur surface le CMHde classe II portant les peptides du donneur, recon-nus par les lymphocytes T CD4+ différenciés en Th2.

Le rejet chronique est dû également à la présentationdirecte par des cellules non spécialisées comme lescellules de la paroi vasculaire. Ces cellules exprimentl’antigène d’histocompatibilité de classe II et sontresponsables également en partie du rejet chronique(94, 183).

Ces réactions sont à l’origine du rejet chronique.

Les cellules non spécialisées impliquées peuvent per-sister longtemps dans l’organisme ; c’est pourquoi lerejet chronique intervient quelques mois après la greffe.

2.2.3.2. Rôle des lymphocytes

Les CD8+ semblent plus impliqués que lors du rejetaigu. Ces cellules, ainsi que les natural killers (NK),sont activées par la liaison de leurs récepteurs auxantigènes de classe I du système HLA du donneur.Dans le rejet chronique, les CD4+ Th2 sont plus impli-qués que les les CD4+ TH1.

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De plus, les lymphocytes B sécrètent des anticorpsdirigés contre les antigènes de classe I du CMH. Lalésion vasculaire qui en découle permet la productionde nombreuses cytokines, molécules d’adhésion(ICAM-1, LFA), et facteurs de croissance - TGFβ(transforming growth factor), FGF (fibroblasts growthfactor), PDGF (platelet growth factor), TCR (T cellreceptor). Ces molécules contribuent à la croissance vasculaireet à la vasculopathie. Cette vasculopathie est la causeprincipale du rejet chronique (123).

2.2.3.3. Histologie

Du point de vue histologique, le rejet du greffon setraduit par une inflammation péri-vasculaire, uneartériosclérose, avec épaississement diffus et concen-trique de l’intima, le développement du néo-intimaconduisant au rétrécissement et à l’occlusion de lalumière des artères et des artérioles de l’organetransplanté, entraînant ainsi une fibrose et à une arté-riosclérose.

2.2.4. Relations entre rejet aigu et rejet chronique

Malgré les différences immunologiques décrites entrerejet aigu et chronique, les 2 phénomènes sont liés.

2.2.4.1. Comparaison des mécanismes du rejetaigu et du rejet chronique

Figure 2

2.2.4.2. Rôle de l’inflammation

Il est parfois difficile de distinguer les processusinflammatoires liés au rejet aigu de ceux liés au rejetchronique. Un infiltrat cellulaire peut être présentdans les jours qui suivent la greffe, mais de manièreplus ou moins éloignée de celle-ci. Les notions de rejet aigu et chronique sont dans cesconditions peu nettes. Certains individus présentent même des lésions simi-laires à celle d’un rejet chronique, sans avoir eu d’é-pisode de rejet aigu (126).

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Figure 1 : Réponse immunologique lors de la présentation de l’antigène (d’après 183)La présentation de l’antigène par les CPAs provoque la différenciation des lymphocytes T en CD4+, parl’intermédiaire du CMH de classe II, ou en CD8+ par l’intermédiaire du CMH de classe I. La sécrétion del’interleukine 2 par les CD4+ entraîne l’amplification de la réponse immunitaire.

CMH : Complexe majeur d’Histocompatibilité CTL: lymphocyte cytotoxiqueTH : lymphocyte T Helper TCR : T cell receptor

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2.2.4.3. Rôle du rejet aigu dans la survenue durejet chronique

Il est établi que le rejet aigu joue un rôle dans la sur-venue du rejet chronique (10).

* Incidence du rejet chronique en fonction del’incidence de rejet aigu

L’incidence du rejet chronique est corrélée à la surve-nue de plus de 1 épisode de rejet aigu (13). Le risquerelatif de rejet chronique passe de 3,1 à 4,3 si le nom-bre d’épisodes de rejet aigu passe de 1 à 2 (204).

Dans le cas d’un rejet aigu survenant lors de la pre-mière année post-greffe, la demi-vie du greffon passede 45 ± 11 ans à 25 ± 8 ans (p < 0,05). Celle-ci peutêtre réduite à 5 ans en cas de rejets multiples dont lepremier épisode surviendrait la 1ère année (116).

* Survie du greffon en fonction de la sévéritédes épisodes de rejet aigu

La sévérité des épisodes de rejet aigu conditionne lasurvie du greffon (116). Une étude a comparé (87)les pertes de greffon de patients ne présentant aucunrejet aigu, à ceux ayant subi un rejet de grade IIA dela classification de Banff (annexe 1). Les résultats enterme de survie du greffon ont été les suivants :- à 1 an : 80 % versus 75 %,- à 2 ans : 76 % versus 63 %,- à 3 ans : 74 % versus 58 %,- à 5 ans : 68 % versus 50 %.

En revanche, les patients atteints de rejet plus sévè-re et traités par OKT3 présentent des pertes de gref-fon comparables à celles observées chez les patientssans rejet.

* Patients en nécrose tubulaire

La gravité de la survenue du rejet aigu chez lespatients en nécrose tubulaire est à souligner. Cettesurvenue est probablement responsable de la moindrequalité des résultats à moyen et long terme des gref-fons ayant présenté une reprise différée de leur fonc-tion du fait de l’existence concomitante d’une agres-sion non immunologique et immunologique sur letransplant.

2.2.4.4. Comparaison histologique

Sur le plan histologique, la relation entre rejet aigu etrejet chronique est à définir.

Le rejet chronique constitue une pathologie inflamma-toire des vaisseaux, aboutissant à une fibrose et à uneartériosclérose.

Ce phénomène résulte d’un mécanisme immunolo-gique (réponse allogénique) et d’un mécanisme nonimmunologique dû à l’intervention de plusieurs fac-teurs (état du donneur, hypertension, lésions isché-miques, infections à cytomégalovirus, protocolesd’immunosuppression…).

D’autres pathologies sans origine immunologique pré-sentent le même aspect histologique. La dysfonctionchronique du greffon (ou néphropathie chronique dugreffon), par exemple, correspond à une proliférationde l’endothélium vasculaire. La prolifération cellulaire s’effectue sans migration descellules musculaires lisses, qui perdent ainsi leurcapacité contractile. Ce processus aboutit à la diminu-tion de la lumière des vaisseaux, à une ischémie, et àune fibrose. Il s’agit d’un concept plus général abou-tissant à la destruction progressive du greffon, sansque celle-ci soit allogène dépendante (164).

Ce n’est donc pas tant le rejet chronique qui est reliéau rejet aigu, mais la pathologie rénale induite par lesmécanismes immunologiques liés à la greffe ainsi quel’intervention de multiples facteurs immunologiquesou non immunologiques.

L’aire sous la courbe de la créatinine plasmatique 1an après la greffe (variable reflétant une dysfonc-tion de l’organe, antigène ou non antigène dépen-dante) influence la survie à long terme du greffon(90).

Par ailleurs, le retour à la normale des valeurs de lafonction rénale, après un épisode de rejet aigu, nesignifie pas la disparition des altérations histolo-giques. Celles-ci sont en effet d’apparition très préco-ce par rapport aux valeurs biologiques (créatininémieet diurèse). Des lésions irréversibles peuvent ainsi sedévelopper et entraîner l’apparition plus ou poins tar-dive d’un rejet chronique.

2.2.4.5. Conclusion

La distinction entre rejet chronique et néphropathiechronique du greffon est difficile à faire. La néphropa-thie chronique du greffon est un terme général dési-gnant l’ensemble des lésions immunologiques et nonimmunologiques du transplant.

Le concept de rejet chronique a longtemps désignéune agression immunologique chronique.Actuellement, il s’agit plutôt d’un sous groupe parti-culier de la néphropathie chronique du greffon.

Ainsi, les facteurs de risque de survenue d’un rejetsont à envisager en tant que facteurs de risque denéphropathie chronique, et non plus seulement vis àvis du seul rejet chronique.

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Rejet aigu et rejet chroniquesont des entités différentes

Rejet aigu Rejet chronique

InflammatoireCytolytique

Présentation directeTH1

Peu inflammatoireProlifératif

Présentation indirecteTH2

Figure 2 : Mécanismes du rejet aigu et du rejetchronique (d’après 116)

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2.3. Facteurs de risque de survenue durejet chronique et d’une néphropathiechronique du greffon

2.3.1. Généralités

Les facteurs de risque de rejet sont classés générale-ment en 2 catégories : les facteurs immunologiques etles facteurs non immunologiques.

Afin de pouvoir comparer les différentes stratégiesthérapeutiques, et d’offrir le traitement le plus adaptéau patient, beaucoup d’auteurs ont cherché à identi-fier et à classer les facteurs de risque de rejet. Actuellement, il n’existe pas de définition claire dudegré de risque. La survenue d’un rejet chronique ouplus généralement d’une néphropathie chronique dugreffon dépend de la survenue du rejet aigu précoce(dans les 6 mois) et/ou retardée (de 6 mois à 1 an) (78). La survenue du rejet chronique implique aussi d’autresvariables immunologiques ou non immunologiques.

2.3.2. Facteurs de risque d’origine immunologique

Depuis 1966, une vérification sérologique de la réac-tivité du receveur vis à vis du donneur est réalisée(crossmatch) avant toute transplantation rénale (171).Un crossmatch positif contre-indique la transplantation. Les techniques de recherche des anticorps anti-CMHse sont nettement améliorées durant ces dernièresannées : cytotoxicité dépendante du complément(134), cytométrie et techniques immuno-enzyma-tiques (ELISA) (102, 232). Les performances de cestechniques font encore l’objet d’évaluation (218).

2.3.2.1. Compatibilité HLA donneur/receveur

* Taux d’anticorps anti-HLAL’intérêt du suivi post-transplantation des anticorpsanti-HLA en tant que marqueur de rejet reste contro-versé.— Pour certains auteurs, il est démontré que l’aug-mentation des anticorps anti-HLA de classe I et II estcorrélée à la survenue de rejet aigu (58, 202).L’apparition d’ anticorps anti-HLA de classe I et II est éga-lement corrélée à la survenue de rejet chronique (125).Ainsi, lors d’une étude (233), 50,9 % des patientsprésentant un rejet ont eu des anticorps détectables,contre 1,6 % des patients ne présentant pas d’altéra-tion du greffon (p < 0,0001). Le taux d’anticorps peutêtre alors considéré comme un marqueur utile desdéfaillances de l’organe transplanté.

Une étude a comparé les taux de survie du greffon à2 ans sur 4000 patients présentant ou non des anti-corps anti-HLA classe I ou II (200) : lorsque des anti-corps anti-HLA de classe I étaient présents, les résul-tats ont été de 77 % versus 84 % (p < 0,0001)respectivement ; pour les anticorps anti-HLA classe II,les taux de survie ont été de 79 % versus 84 %(p<0,0001). Dans cette même étude, ce sont lespatients ayant les 2 types d’anticorps qui ont présen-té les plus mauvais résultats (71 %, p < 0,0001). — En revanche, d’autres auteurs (122) considèrentqu’un crossmatch positif n’est pas systématiquementresponsable d’une perte de greffon. Ils ont observéune survie des greffons à long terme (36 mois) com-parable entre un groupe de patients transplantés aveccrossmatch positif et un groupe contrôle avec cross-match négatif (86 % versus 88 % respectivement).

A court terme cependant, la présence d’anticorps anti-HLA classe II influe sur le rejet aigu et la dysfonctionchronique du greffon, en particulier chez les patientsayant subi une deuxième transplantation sans que ladifférence observée soit significative. De plus, le type d’immunosuppression peut jouer unrôle dans l’apparition ou non des anticorps anti-HLA.Ainsi, avec la ciclosporine et le mycophénolate mofé-til, la présence d’anticorps anti-HLA n’a pas été retrouvéedans le sérum des patients présentant ou non un rejetaigu (218), contrairement à ceux traités par l’azathio-prine.

Certains crossmatchs positifs en IgM peuvent senégativer et, de ce fait, autoriser la greffe.Néanmoins, ces IgM, à proximité d’une transfusion oud’une stimulation immunitaire, peuvent être le témoinde l’apparition future d’IgG susceptibles de favoriserle rejet. La présence d’auto-anticorps peut rendre positif lecrossmatch sans que cela ait une influence délétèresur le devenir du greffon (66). Une étude de survie a montré que les patients pré-sentant une similitude totale avec le système HLA dudonneur ont des taux de survie du greffon à 1 et 5 ansde 90 et 83 % respectivement, contre 68 et 54 % pour lespatients présentant un haplotype identique (77).

* Rôle des sous-types d’anticorps anti-HLACertains sous-types d’anticorps sont retrouvés en plusgrande quantité dans le sérum des patients transplantés.Ainsi, les immunoglobulines G (IgG) HLA-DQ sont pré-sentes chez 80,9 % des patients ayant perdu leurgreffon après une première transplantation. Mais lavaleur pronostique de ce sous-type d’anticorps lorsd’une nouvelle transplantation reste à prouver (98).

* Rôle des anticorps HLA-DRLe rôle des anticorps HLA-DR est clairement reconnuen tant que facteur de risque, particulièrement chezles patients re-transplantés et d’origine afro-américai-ne (212). Les auteurs démontrent que les survies dugreffon à 1 et 3 ans sont comparables entre lespatients ne comportant aucune différence au niveaudu système HLA A-B-DR et chez ceux ceux compor-tant jusqu’à 4 différences AB et 0 DR. De même, la survie du greffon est plus importantelorsqu’il existe 1 à 4 différences HLA-AB et 0 DR, que lors-qu’il existe 1 ou 2 DR incompatibles. Enfin, une étudemontre qu’une seule différence concernant HLA-DRentraîne une réduction de la survie du greffon (159).

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En brefLes facteurs de risque de rejet sont immunolo-giques - compatibilité HLA donneur/receveur, re-transplantations, nombre de transfusions - et nonimmunologiques - antécédent de rejet aigu, âge dureceveur et du donneur, origine du rein, durée del’ischémie, fonction rénale, hypertension, diabète,

origine ethnique du receveur, transplantations asso-ciées, infections (dont CMV), doses immunosup-pressives-. Actuellement, il n’existe pas de défini-tion claire du degré de risque. La survenue d’unrejet chronique ou plus généralement d’unenéphropathie chronique du greffon dépend de lasurvenue du rejet aigu précoce et/ou retardée.

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* Rôle d’autres allèlesUne étude récente montre que d’autres allèles (telsque le HLA-DPB1) ont également une influence sur ledevenir du greffon (120). Les patients ayant moins de 2 différences au niveaudu HLA DPB1 présentent une survie du greffon à 2 anssupérieure à ceux comportant plus de 3 épitopes diffé-rents (77,8 % versus 65,8 % p = 0,0112).

2.3.2.2. Les re-transplantations

* Chez l’adulteUne étude française montre que la re-transplantationrénale présente des résultats comparables à ceuxobtenus lors de la première greffe (146) en termes :- d’incidence de rejet aigu : 33 % versus 48 %, - de survie du greffon à 5 ans : 59 % versus 61 %, - de survie du patient à 5 ans : 92 % versus 76 %.

* Chez l’enfantChez l’enfant, les re-transplantations sont plus fré-quentes du fait de la vie limitée de l’organe. Des étu-des montrent que les taux de survie du greffon à 5ans sont plus importants si l’organe est issu d’un don-neur vivant (54). D’une façon générale, la survie dusecond greffon chez l’enfant est inférieure aux résul-tats obtenus lors d’une première transplantation à 1an (77 % versus 85 %,p < 0,05) et 5 ans (52 % ver-sus 69 %, p < 0,05) (205).

2.3.2.3. Nombre de transfusions

Le nombre de transfusions avant transplantationinflue sur le devenir du greffon. Au dessus de 5 séan-ces, les transfusions ont un effet délétère chez l’en-fant (40). En revanche, un nombre de transfusionsplus limité semble diminuer le risque de rejet aigu.Les sous groupes du système érythrocytaire semblentjouer un rôle dans la survenue du rejet. Une étuderéalisée sur la population afro-américaine montre quele sous groupe Duffy (récepteurs des chemokines)(a-, b-) induit une survie du greffon significativementplus faible que les autres, du fait du rôle anti-inflam-matoire sur la fonction rénale joué par ces antigènes,lorsqu’ils sont présents sur les hématies (6).

2.3.3. Facteurs de risque d’origine non immunologique

La survenue du rejet chronique implique des variablesnon immunologiques. De nombreuses études ont misen évidence les facteurs de risque de survenue d’unrejet chronique (9, 103, 105) : - le nombre de rejets aigus (0 ou au moins 1), - l’origine du rein (vivant ou cadavérique), - le nombre de transplantations (de novo ouretransplantation), - le sexe, - l’âge, - la présence d’anticorps anti-HLA, - le nombre d’incompatibilités HLA (de 0 à 6), - les épisodes infectieux : CMV, infections virales,infections bactériennes,

- le taux de ciclosporine à 1 an (< 100 ng/ml ou ≥ 100ng/ml) et la posologie de ciclosporine (< 5 mg/kg/j ou≥ 5 mg/kg/j).

2.3.3.1. Antécédent de rejet aigu

Parmi les covariables les plus étudiées, le nombre d’é-pisodes de rejet aigu est statistiquement significatif(9, 35, 85). L’odds ratio est 7,7 fois plus importantchez les patients ayant eu au moins un épisode derejet aigu. La survie à 1 an de 2322 transplantés denovo de rein cadavérique est de 86 % chez lespatients sans rejet aigu, et 62 % chez les patientsprésentant au moins 1 épisode de rejet aigu (35).

Une étude de suivi de 566 patients transplantésrénaux de 1986 à 1991 (soit 587 transplantations)sur 1 an, a permis d’identifier un certain nombre defacteurs de risque impliqués dans la survenue du rejetet le nombre d’épisodes de rejets aigus (9).

2.3.3.2. Âge du receveur et du donneur

* Âge du receveurChez le patient de plus de 60 ans, il a été démontréque les incidences des rejets aigu et chronique sontplus faibles que chez les patients plus jeunes. Enrevanche, le taux d’incidence des infections est plusélevé. Une étude rétrospective, portant sur 73 707 premiè-res transplantations rénales entre 1988 et 1997, amontré que le nombre de décès (dus aux complica-tions cardiaques) augmente progressivement d’unfacteur 5, de la plus faible à la plus haute tranched’âge (137) (Tableau 3).

* Âge du donneurLe taux de survie du greffon à 1 an est plus importantpour les reins issus de donneurs de 6 et 15 ans, quepour les reins issus de donneurs plus âgés, entre 56et 65 ans (7). Si d’autres facteurs de risque sont pris en compte, telque le diabète, aucune différence significative en ter-mes de survie n’est notée entre les différentes caté-gories d’âge des donneurs.

* Donneur âgé et receveur âgéL’intérêt de limiter la différence d’âge entre donneuret receveur a été établi lors d’une étude évaluant lasurvie du greffon à 8 ans (229) (Tableau 4). Les auteurs concluent que la survie du greffon estsignificativement moins bonne lorsqu’il s’agit desujets jeunes recevant des greffons de sujets âgés. Lerisque relatif de perte du greffon par rejet aigu ouchronique est 2 fois plus élevé dans cette situation.L’explication avancée serait l’existence d’un “sousdosage” en néphrons. De plus, les événements immunologiques ou nonimmunologiques liés à la greffe peuvent provoquerune perte de néphrons, augmentant le risque d’élé-vation de la créatininémie, et à terme de néphropa-thie.

2.3.3.3. Origine du rein

L’origine du rein (cadavérique, donneur vivant) joueégalement un rôle (208) (voir supra), du fait de latechnique chirurgicale et de la durée d’ischémie(192).

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2.3.3.4. Durée de l’ischémie froide et ischémie reperfusion

Une étude (184) a montré, chez 1124 patients, l’in-fluence de la durée d’ischémie froide sur le devenir dugreffon, particulièrement la première semaine aprèsla transplantation.

Une ischémie froide supérieure à 24 heures double lerisque de retard au “démarrage” du greffon dans lespremières heures après la transplantation. Par lasuite, ce risque diminue lentement. À 1 an, le risque rela-tif est proche de 1, quelle que soit la durée de l’ischémie.

D’autres études corroborent ces résultats mais aucu-ne ne donne de limite acceptable concernant la duréed’ischémie (167, 207, 209, 227). Certains auteursdonnent une durée limite ≤ 15 heures d’ischémie,sans conséquence délétère pour l’organe transplanté (28).

L’ischémie n’est pas toujours reconnue comme un fac-teur de risque influençant la survie à long terme dugreffon (167, 209).

Plus récemment, certains auteurs introduisent lanotion de syndrome d’ischémie-reperfusion (96), sus-ceptible de participer au développement d’une dys-fonction chronique du greffon. Il s’agit d’un phénomè-ne inflammatoire dû d’une part à la privation d’oxygè-ne au niveau des cellules tubulaires au moment de laphase ischémique, et, d’autre part, à sa ré-introduc-tion au moment de la reperfusion, avec la productionde radicaux oxydants.

2.3.3.5. Fonction rénale

L’augmentation de la créatininémie reflète l’altérationde la fonction rénale, et, de fait, l’état du greffon(184). Deux situations peuvent intervenir après lagreffe :

- le non démarrage du greffon (primary non function)Le greffon ne fonctionne pas ce qui conduit à unrecours à la dialyse.

- la reprise retardée du greffon (Delayed graft func-tion).

La reprise retardée du greffon se traduit par le retourà la dialyse dans la 1ère semaine après la transplanta-tion, ou par la réduction inférieure à 25 % de la créa-tininémie dans les 24 à 48 heures après la greffe (30,199).L’importance de cette réduction est considéréecomme facteur prédictif de la défaillance rénale. Une étude (104) a montré que parmi 73 patients pré-sentant moins de 40 % de diminution de la créatini-némie 12 mois après la greffe, 67 d’entre eux ont pré-senté une défaillance du greffon au cours du suivi.

La reprise retardée du greffon est corrélée de façonsignificative à la réduction de la survie de l’organe (75 %versus 91 % de survie à 1 an, p < 0,0001) (191, 192).

Certaines équipes décrivent une situation intermédiai-re, (slow function), dans laquelle la clairance de lacréatinine demeure inférieure à 10 ml/min/1,73 m2

après la greffe.

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* versus groupe 1 p = 0,004 # NS versus groupe 1 p = 0, 065** versus groupe 3 p = 0,07 # # NS versus groupe 3 p = 0,15 D : donneurs ; R : receveurs ; JD : jeunes donneurs ; JR : jeunes receveurs ; RA receveurs âgés ; DA : donneurs âgés

Tableau 3 : Incidence des évènements en fonction de l’âge au cours des 2 ans suivant la greffe rénale[d’après (137)]

Âge Nombre desujets

Perte du greffon(%)

Décès (%) parcomplicationscardiaques

Décès par infection (%) Rejet aigu (%)

18-29 11 466 11 3,7 0,8 28

30-39 17 870 11,1 5,4 1,3 26,2

40-49 19 868 11,2 7,7 1,8 24,4

50-59 15 444 11,9 11,2 2,9 22,2

60-64 5254 12,1 13,7 3,7 21

≥ 65 3815 15 18,6 4,8 19,7

Tableau 4 : Survie du greffon et du patient en fonction des âges du donneur et du receveur[d’après (228)]

Groupe 1JD/JR

Groupe 2JD/RA

Groupe 3DA/JR

Groupe 4DA/RA

Différence d’âge moyenne entre D et R (années) - 6,2 ± 15,6 - 23,7 ± 11,3 22,3 ± 10,8 2,6 ± 6,5

Survie fonctionnelle du greffon à 8 ans 52,2 % 66,1 %* 22,5 % 68,7 %**

Survie actuarielle du greffon à 8 ans 46,2 % 53,3 %# 20,8 % 57,1 %##

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L’impact sur le rein est identique à celui causé par unretard au démarrage de l’organe transplanté (30, 80).

2.3.3.6. Hypertension

Une hypertension présente chez le donneur affecte lasurvie du greffon (59, 68) car elle perturbe le fonc-tionnement du rein, au moins durant la premièreannée après la greffe. Elle n’a d’influence que si l’étathistologique de l’organe n’est pas optimale aumoment de la transplantation (odds ratio 19,4). Sicelui-ci est en parfait état, l’hypertension n’est pascorrélée avec la survenue d’une dysfonction rénale dugreffon. Une analyse multivariée a montré que seuleune hypertension présente depuis plus de 10 ans aune influence sur le devenir du greffon (166).

Quoi qu’il en soit, le risque lié à une hypertension pré-sente chez le donneur n’est pas à négliger, surtoutchez les donneurs de plus de 55 ans, qui, dans 42 %des cas, sont hypertendus (33). Une étude réalisée chez les enfants montre que l’usa-ge des traitements antihypertenseurs est associé à unRR de 1,4 (p < 0,001) de défaillance du greffon (196).

2.3.3.7. Diabète

Le diabète constitue une complication majeure aprèsune transplantation rénale. Une étude américainerécente portant sur 11659 transplantés de novo (105),rapporte une incidence de perte de greffon de 9,1 %(IC95 % 8,6-9,7) à 3 mois, 16,0 % (IC95 % 15,3-16,7) à 12 mois, 24,0 % (IC95 % 23,1-24,9) à 36 mois.Les facteurs de risque significatifs de survenue dudiabète chez un transplanté ont été identifiés ; il s’agit de : - l’origine ethnique : afro-américaine RR = 1,68(1,52-1,85) et hispanique RR = 1,35 (1,19-1,54) (p <0,0001), - l’indice de masse corporelle : RR 1,73 (1,57-1,90) (p< 0,0001 ), - l’hépatite C : RR = 1,33 (1,15-1,55) (p < 0,0001).

le diabète est associé à une augmentation de perte degreffon [RR 1,63 (1,46-1,84 p < 0,0001], et de mor-talité [RR 1,87 (1,60-2,18) p<0,0001].

2.3.3.8. Origine ethnique du receveur

Les individus d’origine afro-américaine (AA) présen-tent une survie de greffon plus faible que les patientsde type caucasien : environ 7,7 ± 1,3 ans versus 24± 3 ans (p < 0,0001) (52), particulièrement si le don-neur est âgé de moins de 5 ans ou de plus de 55 ans.De nombreuses études mentionnent l’origine hispa-nique comme facteur de risque (105).

Les pertes du greffon toutes causes sont plus fré-quentes dans la population AA (19 % versus 10 %,p = 0,05) ; ce n’est pas le cas en ce qui concerne lespertes de greffon dues au rejet (89). Dans la population AA, le rejet chronique est plus fré-quent que dans la population caucasienne : 15 % ver-sus 7 %, p = 0,002) (217).

En revanche, dans la sous population des diabétiquesde type I, la survie du greffon à 1, 2 ou 5 ans est com-parable quelle que soit l’origine ethnique :respectivement 72 %, 62 %, 42 % dans la populationAA, versus 79 %, 76 %, 53 % dans la population cau-casienne (60).

2.3.3.9. Transplantations associées

* Transplantation rein-pancréas

— Rejet aiguLa transplantation simultanée rein-pancréas présenteune incidence de rejet aigu significativement supé-rieure à celle obtenue lors d’une transplantation réna-le seule (54 % versus 27 %, p = 0,01) (119, 180). Lesmêmes résultats sont observés dans la population AA(50 % versus 10 % p = 0,05).

— Survies du greffon à 1 an Les survies du greffon à 1 an sont comparables (119,180). Les taux de survie à 8 ans des patients diabétiquesayant subi une transplantation rein-pancréas sontcomparables à ceux obtenus lors d’une greffe rénaleissue de donneur vivant (72 %), et supérieurs auxrésultats d’une greffe de rein cadavérique (55 %)(178). Le risque relatif de mortalité diminue avec le temps,par rapport à une transplantation de rein vivant (RR2,2 p < 0,001 avant 18 mois, et RR 0,86 p < 0,02après 18 mois) (178).

* Transplantation foie-rein

Concernant la transplantation foie-rein, les résultatssont moins favorables en termes de survie du patientet du greffon à 1 an, du fait d’une forte mortalité sur-venant en péri-opératoire et durant les trois premiersmois après la greffe (72). Comparativement à unetransplantation rein-pancréas, les taux de rejet aigusont supérieurs (70 % versus 57 %, p = 0,005) maisles pertes du greffon rénal sont moindres (2 % ver-sus 6 %, p < 0,0001) (72).

Certains auteurs rapportent de très bons résultatsavec 100 % de survie des patients à 6 ans et aucunévénement rénal (143). Un effet protecteur du foie amême été évoqué vis à vis de la fonction rénale, dufait de la disparition rapide des anticorps anti-HLA dudonneur chez les patients transplantés (169).

2.3.3.10. Infections

* Infections à CytomégalovirusL’infection à Cytomégalovirus (CMV) constitue unrisque majeur chez les transplantés rénaux, malgréquelques publications démontrant l’inverse (57). Son incidence est de 1,26/personne-année (1). Elleest de l’ordre de 17 % par an chez les patients ayantbénéficié d’une double transplantation rein-pancréas,(106).

De nombreuses études ont montré l’influence duCMV sur la survenue d’une néphropathie post-transplantation ou d’une dysfonction du greffon(214), d’un rejet aigu (215), ou d’une reprise retar-dée du greffon (189).

Tous les patients ayant une sérologie positive ne pré-sentent pas le même risque de développer la maladieà CMV. Les patients qui, à l’origine, sont séronégatifs(R-) et dont le rein est issu d’un donneur dont la séro-logie est positive (D+) présentent un risque decontracter la maladie plus important que les patientsD-/R- (1, 16, 131). En revanche, il n’y a pas de diffé-rence entre les patients D+/R+ et D-/R+ (1).

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* Autres agents pathogènes— VIHUne immunosuppression excessive après transplanta-tion conduit à exclure les patients de sérologie positi-ve au virus d’immunodéficience humaine (VIH+). Certaines équipes commencent à greffer des sujets desérologie positive au virus d’immunodéficience humai-ne (HIV+), à condition qu’il n’y ait aucune réplicationvirale, avec des résultats encourageants (97). Ledevenir de ces patients face au risque de rejet n’est Le devenir de ces patients face au risque de rejet n’estpas bien connu. Il semble que le statut VIH+ diminuela survie du greffon, du fait de la survenue de rejetchronique, associé à une sclérose glomérulaire et à unsyndrome néphrotique (53). Certains auteurs ontdécrit également des microangiopathies causant laperte du greffon (74). — BK virusLes traitements immunosuppresseurs peuventconduire à une recrudescence des infections par le BKvirus causant des néphropathies chez moins de 5 %des patients transplantés (97), de type néphrite inter-stitielle (63).

La néphropathie engendrée cause la perte du greffondans 45 % des cas avec actuellement aucun traite-ment antiviral efficace reconnu (155).

— HHV-6, HHV-7, Herpes simplex 1 et 2, virusd’Epstein-Barr, virus de la varicelle-zonaLes infections herpétiques (HHV-6, HHV-7, herpessimplex 1 et 2, virus d’Epstein-Barr ou EBV, virus dela varicelle-zona) autres que le CMV semblent induiredes détériorations tissulaires du greffon. Elles sontimpliquées dans la survenue de syndromes lymphopro-lifératifs (145). Or, il existe une corrélation entre lasurvenue d’un rejet aigu et le développement d’unemaladie lymphoproliférative (22, 174) ou d’un syndro-me de Kaposi (61). A l’inverse, un sous dosage enimmunosuppresseurs conduit à la survenue d’un rejet.Il faut souligner le rôle du virus HHV-8 particulière-ment chez les sujets d’origine africaine. L’infection àHHV-8 serait associée à la survenue de syndrome deKaposi induite par l’immunosuppression, avec uneincidence de 8,2/an/100 patients HHV-8+. De ce fait,la présence d’anticorps anti HHV-8 devrait être syté-matiquement recherchée avant la greffe (73).

— BactériesCertaines bactéries sont impliquées dans la survenuede pyélonéphrites dans les 3 mois post-tranplant(Escherichia coli en particulier) et ont un effet délétè-re sur la survie du greffon (80).

2.3.3.11. Autres causes

* Doses immunosuppressivesL’importance de la posologie des différents agents desassociations immunosuppressives contribuent natu-rellement à modifier l’incidence des rejets. — CiclosporineLes taux thérapeutiques de la ciclosporine, pierreangulaire du traitement anti-rejet, doivent êtrerespectés. Le risque de rejet aigu est 1,6 fois plus importantchez les patients recevant de la ciclosporine à fai-ble dose ce qui montre l’importance du maintiend’une immunosuppression suffisante durant laphase subaiguë (9).

Les patients présentant un épisode de rejet aigu ontune clairance de ciclosporine plus élevée que ceux neprésentant pas d’épisode de rejet (129). Le risque de défaillance du greffon peut être réduit de5 à 6 % à chaque augmentation de dose de 1 mg/kgde ciclosporine (205).

— Autres immunosuppresseursUne étude (154) montre qu’une dose quotidienne de3 g par jour de mycophénolate mofétil (MMF) réduit à12,1 % le taux de rejets aigus comparativement à unedose de 2 g par jour (31 %) ou à l’utilisation d’aza-thioprine (1-2 mg/kg/j) chez des patients d’origineafro-américaine.Les doses de MMFl utilisées actuelle-ment dans les protocoles d’immunosuppression sontde l’ordre de 2 grammes/j en association avec letacrolimus, et de 1 gramme par jour en associationavec la ciclosporine. Par ailleurs, la thérapie immunosuppressive en cas derejet joue un rôle dans la survenue des infections à CMV,elles-mêmes susceptibles d’avoir un impact sur le deve-nir du greffon (99).

2.3.4. Conclusion

Bien que très souvent utilisées dans les essais théra-peutiques et dans les protocoles immunosuppres-seurs, les notions de risque de rejet élevé ou faiblesont mal définies dans la littérature.

Il n’existe pas de classification permettant de quan-tifier clairement le risque de rejet sous forme descore validé. Les patients hyperimmunisés,retransplantés, ou présentant un crossmatch posi-tif constituent des situations très problématiques etils peuvent parfois être écartés des protocoles detransplantation.

2.4. Aspects pharmacologiques

L’arsenal thérapeutique des immunosuppresseurss’est enrichi ces dernières années de médicamentsefficaces contre le rejet aigu, avec un profil de tolé-rance plus acceptable que celui des sérums antilym-phocytaires.L’apparition des anticorps monoclonaux anti RIL-2(basiliximab, daclizumab) dans l’arsenal des immuno-suppresseurs conduit à définir précisément la place dechacune des thérapeutiques, en fonction du type depatients. Étant entendu que l’immunosuppresseuridéal, améliorant la survie du greffon et du patient,n’existe pas encore, l’évaluation clinique des anti RIL-2 doit permettre de positionner ces molécules par rap-port à l’existant, en termes de rapportbénéfices/risques.

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En brefDe nombreux immunosuppresseurs sont utiliséspour prévenir ou traiter le rejet de greffe rénale :les corticoïdes, les anticalcineurines (ciclosporine,tacrolimus), le sirolimus, le mycophénolate mofétil,les sérum antilymphocytaires, le muromonab(OKT3) et récemment les anticorps monoclonauxanti-RIL2 (basiliximab, daclizumab). Ils se différen-cient en termes de rapport bénéfices/risques.L’immunosuppresseur idéal, améliorant la survie dugreffon et du patient, n’existe pas encore.

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2.4.1. Cibles de l’immunosuppression

Depuis l’apparition de la ciclosporine dans les années80, d’autres cibles de la chaîne d’activation de laréponse immunitaire ont été évaluées (figure 3).

2.4.1.1. Les corticoïdes

Le rôle immunosuppresseur et anti-inflammatoire descorticoïdes est dû essentiellement à un mécanisme detranscription indirect. Une fois dans le cytosol, les cor-ticoïdes se lient à leur récepteur associé à un com-plexe protéique HSP et à l’immunophiline. Aprèstranslocation de ce complexe, les corticoïdes et leurrécepteur pénètrent seuls dans le noyau et se lientaux protéines de régulation telles que AP-1, NF-κΒ,NF-IL6. Ces protéines, agissant comme facteur detranscription au niveau de gènes codant pour descytokines et des médiateurs pro ou anti-inflammatoi-res, sont alors inhibées ou activées.

2.4.1.2. Les anticalcineurines

La ciclosporine et le tacrolimus se lient à des protéi-nes du cytosol (Binding Proteins) (cyclophiline etFKBP12 respectivement) pour former un complexecapable d’inactiver le système calcineurine/calmoduli-ne calcium dépendant.

Ce système stimule la transcription de facteurs quiactivent les gènes producteurs de cytokines inflam-matoires. Sous l’effet des anticalcineurines, la libéra-tion des IL2, 3, 4, 5, IFNδ, TNFα et GMCSF est inhi-bée, et la réponse immunitaire atténuée.

2.4.1.3. Sirolimus

Le sirolimus est une molécule hydrophobe, de struc-ture voisine du tacrolimus. Il a pour transporteur uneprotéine de liaison du cytosol (FKBP12). Le complexe ainsi formé bloque la synthèse des lym-phocytes T en inhibant l’action de la TOR (phosphati-dylinositol kinase) qui bloque en phase G1 la divisioncellulaire (143).

2.4.1.4. Mycophénolate mofétil

Le mycophénolate mofétil est un dérivé synthétiquede l’acide mycophénolique. C’est un antagoniste com-pétitif de l’inosine phosphate déshydrogénase, enzy-me clé de la synthèse de novo des bases puriques.

2.4.1.5. Sérum antilymphocytaire

Le sérum antilymphocytaire (SAL) est constitué d’an-ticorps polyclonaux dirigés contre les molécules desurfaces du lymphocyte : CD2, CD3, CD4, CD8,CD11a, CD16, CD18, CD28, CD CD 38, CD 40, CD 44,CD45, HLA-DR et HLA classe I (201, 147).

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Figure 3 : Principales cibles des agents immunosuppresseurs actuels (d’après 163)

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Il s’agit d’immunoglobulines anti-thymocytaires(ATGs) ou anti-lymphocytaires purifiées.

Plusieurs mécanismes d’action ont été décrits, en par-ticulier pour la THYMOGLOBULINE® (141, 142, 173, 181) :- la déplétion des lymphocytes T par un mécanisme delyse dépendant du complément, et par un processusd’apoptose,- la régulation des molécules de surface,- la destruction des lymphocytes T activés (inductionde l’apoptose Fas/Fas-Ligand et cytotoxicité directe).

2.4.1.6. Muromonab (OKT3)

Le muromonab (OKT3) est un anticorps monoclonalmurin. Il a pour cible l’antigène CD3 qui, associé aurécepteur TCR, constitue le premier signal de recon-naissance de l’activation des lymphocytes T.

2.4.1.7. Anticorps monoclonaux anti-RIL2

Les anticorps monoclonaux anti-RIL2 (basiliximab,daclizumab) inhibent la fixation de l’interleukine 2(glycoprotéine de 15,5 kDa) sur son récepteur (IL2R)exprimé sur les lymphocytes T activés.

* Récepteur à l’interleukine 2 Le récepteur à l’interleukine 2 est composé de 3 sous-unités : - l’IL2Rα (55 kDa), appelée Tac ou CD25, - l’IL2Rβ (70-75 kDa) appelée CD122, - et l’IL2Rγc (64 kDa) ou CD132 (86, 229).

Il présente une haute affinité pour l’IL2 dès qu’il y aactivation des lymphocytes T. Il s’exprime alors prin-cipalement sur les cellules T activées et sur les NK. Les concentrations sériques de la forme soluble d’IL-2Rα des patients présentant un rejet sont élevées (186).

La liaison de l’IL-2 à son récepteur entraîne l’activa-tion de tyrosines kinases (Jak1 et Jak3), ce quidéclenche la phosphorylation et la translocationnucléaire de STAT3 et STAT5, 2 facteurs de transcrip-tion indispensables à la réponse immune (128).

* Action des anticorps anti-IL2RααLe mécanisme d’action des anticorps monoclonaux estcomplexe. Ils se fixent sur la sous-unité α du récepteur à l’IL-2,avec une forte affinité, comparable à celle de l’IL-2,de l’ordre de 1011 (95). Cependant, l’action des anticorps anti-IL2Rα dans leblocage de l’IL-2 n’est pas totale. En effet, les cellulesNK expriment non pas la chaîne IL2Rα mais les chaî-nes IL2Rβ et IL-15Rβ et IL2Rγc. Or ces chaînes per-mettent la fixation d’autres cytokines (111). La sous-unité IL2Rγc est en effet commune à d’autres récep-teurs fixant IL-4, IL-7 et IL-15. La sous-unité IL2Rβpeut notamment servir de site de liaison à IL-15, dontles concentrations sont augmentées en cas de rejetaigu (165).

L’IL-15 peut aussi se fixer sur son propre récepteurIL-15R, et induire la réponse immune.

2.4.2. Mode de production et structuredes anticorps monoclonaux anti-RIL2

2.4.2.1. Mode de production

Les anticorps monoclonaux sont synthétisés par latechnique de l’ADN recombinant. En 1975, Kohler et

Milstein ont révolutionné le domaine de l’immunothé-rapie antitumorale par la mise au point de la tech-nique de l’hybridome. L’hybridome possède 2 proprié-tés essentielles : la capacité de proliférer de façonindéfinie et la capacité de sécréter un anticorps ditmonoclonal, parce qu’il est spécifique d’un seul déter-minant antigénique et synthétisé par un seul clonecellulaire de lymphocyte. Ainsi, les anticorps produitssont homogènes du point de vue physico-chimique(classe, sous classe, affinité …).

* Obtention d’un hybridomeLes anticorps monoclonaux sont obtenus par fusiondes lymphocytes spléniques d’une souris immuniséecontre un antigène donné. Ces cellules produisentalors des anticorps polyclonaux. Elles sont fusionnéesavec une cellule de myélome pour donner un hybrido-me capable de se multiplier in vitro et de produire unegrande quantité d’anticorps. Il y a autant d’hybrido-mes qu’il y a de déterminants antigéniques.

Ensuite, il est nécessaire d’isoler l’hybridome souhaité.

* Sécrétion de l’anticorps monoclonalL’obtention d’une banque de cellules sécrétrices de l’an-ticorps monoclonal est ontenue par clonage de cellules(cellule d’ovaires de hamster chinois, EscherichiaColi…). Cette opération (transfection) permet de créerun gène codant pour les régions constantes (d’originehumaine) de l’immunoglobuline et un gène codant pourles régions variables (d’origine murine).

La culture de cellules est ensuite réalisée par passa-ges successifs en bioréacteurs en présence de nutri-ments sélectionnés et exempts de toute particulevirale. À l’issue de cette étape, une filtration est effec-tuée pour éliminer les débris cellulaires et recueillirl’ultrafiltrat. Des opérations d’extraction et de purifi-cation complètent le procédé (182).

Les anticorps monoclonaux obtenus par le procédé del’ADN recombinant diffèrent par le pourcentage d’ho-mologie avec une immunoglobuline humaine.

* Processus d’humanisationAfin de réduire l’immunogénicité des anticorps et d’a-méliorer leurs paramètres pharmacocinétiques, unprocessus d’humanisation est appliqué ; il consiste àgreffer, sur les régions constantes de l’anticorps d’o-rigine humaine, 3 séquences provenant des chaîneslégères et 3 séquences provenant des chaînes lourdesde la région variable des anticorps murins (49).

2.4.2.2. Structure

* Muromonab (OKT3)Le muromonab est un anticorps monoclonal d’originemurine dirigé contre l’antigène CD3 présent sur leslymphocytes T matures périphériques et médullaires.Il s’agit d’une immunoglobuline IgG2a comportantune chaîne lourde de 50 kD et une chaîne légère de25 kD (213).

Son origine murine induit l’apparition d’anticorps anti-muromonab, particulièrement chez les patientstransplantés hépatiques ou rénaux, âgés de moins de30 ans, et ayant déjà été sensibilisés par un traite-ment curatif ou prophylactique à l’OKT3 (230).

Cependant, l’administration concomitante d’autresimmunosuppresseurs tend à diminuer l’apparition deces anticorps (156).

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* Anticorps monoclonaux anti-RIL2Basiliximab et daclizumab sont des anticorps mono-clonaux humanisés, composés de 2 chaînes légères etde 2 chaînes lourdes.La part des séquences murines détermine l’affinitédes anticorps monoclonaux pour les récepteurs CD25(48). Ainsi, le basiliximab présente une plus grandeaffinité que le daclizumab pour ce récepteur.

2.5. Prévention du rejet et protocolesd’immunosuppression

2.5.1. Objectifs de l’immunosuppression

L’immunosuppression a pour but de contrôler laréponse immunologique du receveur vis à vis desantigènes du donneur.

Les immunosuppresseurs actuellement disponibles nesont pas spécifiques des antigènes du greffon et dimi-nuent donc les défenses immunologiques du receveur.Ils induisent ainsi des infections et un risque de carci-nogénèse. Les protocoles utilisés actuellement permettent demaintenir une prophylaxie anti-rejet particulièrementimportante durant les premières semaines après lagreffe, et de traiter les épisodes de rejet. Les protocoles comportent 3 phases correspondant àla réalisation de 3 objectifs :- l’acceptation de la greffe par le receveur (périoded’induction), par l’utilisation de doses moyennes,voire fortes, d’immunosuppresseurs,

- la prévention du rejet (période d’entretien), par desdoses d’immunosuppresseurs pouvant être réduites,

- le traitement du rejet, par l’utilisation de fortesdoses de corticoïdes ou d’anticorps polyclonaux oumonoclonaux.

2.5.2. Traitement d’entretien

2.5.2.1. Les différents protocoles

Jusqu’au début des années 1990, les protocoles utili-sés associaient la ciclosporine (CsA) à l’azathioprine(AZA) et aux corticoïdes (55). Ces associations per-mettaient de maintenir les taux de rejets aigus autour30 à 40 %. Les épisodes de rejet étaient contrôlés parles anticorps polyclonaux antilymphocytaires (SAL) etl’OKT3, portant le taux de réversibilité des rejets à 80 %(231).

Chez les sujets considérés à haut risque, l’associationpeut encore comporter ces 4 types d’immunosuppres-seurs dès le premier jour de greffe.

En cas de reprise retardée de la fonction rénale, lesanticalcineurines sont introduites de façon séquentiel-le quand la créatinine plasmatique baisse (70).

En termes de survie du greffon, l’association ciclospo-rine, azathioprine et corticoïdes conduit à des taux desurvie à 1 an > 93 % pour un rein issu de donneurvivant, et à plus de 87 % pour un rein cadavérique (87).

2.5.2.2. Anticalcineurines

— CiclosporineL’efficacité de la ciclosporine est contre-balancée parses effets indésirables délétères, en particulier sur lerein. Son utilisation entraîne une augmentation de la créa-tinine plasmatique, de la pression artérielle (nécessi-tant la prescription d’antihypertenseurs (195). Ces effets conduisent à terme à une néphropathiechronique, avec un risque relatif significatif de 4,3 %(p = 0,009), par rapport à une population detransplantés ayant arrêté la ciclosporine, à 3 moispost-transplantation (14). Des posologies supérieures à 6 mg/kg/j conduisent àun taux de survie du greffon à 10 ans de 54,8 % signi-ficativement inférieur au résultat obtenu avec seule-ment 5-6 mg/kg/j (59,0 %, p < 0,0001) (160).

— TacrolimusLe tacrolimus présente les mêmes effets que la ciclospo-rine, et conduit à la même néphrotoxicité.

— Néphropathie chronique60 à 70 % des patients développent une néphropathiechronique dans les 2 ans suivant la greffe (115, 226).C’est pourquoi de faibles doses d’anticalcineurinesvoire leur arrêt quelques semaines après la greffe ontété évalués. Ainsi, une conversion à 3 mois de laciclosporine en azathioprine permet un meilleurcontrôle des paramètres hémodynamiques, sansmodifier de façon significative la survie du greffon(115). Toutefois, cette conversion ne peut s ‘adresserqu’à des patients sélectionnés et considérés commeétant à faible risque.

2.5.2.3. Mycophénolate mofétil

Vers la fin des années 1990, le mycophénolate mofé-til (MMF) a remplacé l’azathioprine dans les protoco-les d’immunosuppression. Son introduction a permisde diminuer l’incidence du rejet aigu à 6 mois (42 %versus 68 %, p = 0,03) (148), y compris dans la gref-fe rein-pancréas (62). Le MMF apporte également un bénéfice à long termeen protégeant le rein contre les néphropathies chro-niques (139, 140).

L’intérêt du mycophénolate mofétil a été montré (81)en cas de fonction rénale retardée, en terme de sur-vie du greffon à 3 ans (84 % versus 50 %, p = 0,02). Le mycophénolate mofétil entraîne plus de désordresgastro-intestinaux que l’azathioprine (62), mais estglobalement bien toléré.En particulier, le mycophénolate mofétil n’entraînepas d’hépatotoxicité, contrairement à l’azathioprine.Cet avantage a permis la disparition des hyperplasiesnudulaires régénératives hépatiques chez lestransplantés rénaux.

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En brefLes immunosuppresseurs actuellement disponiblesne sont pas spécifiques des antigènes du greffon etdiminuent donc les défenses immunologiques dureceveur. Ils induisent ainsi des infections et unrisque de carcinogénèse. Les protocoles immuno-suppresseurs comportent une phase d’acceptationde la greffe par le receveur ou période d’induction(doses d’immunosuppresseurs moyennes, voirefortes), une phase de prévention du rejet ou pério-de d’entretien (doses d’immunosuppresseurs rédui-tes) et, si nécessaire, le traitement du rejet (fortesdoses de corticoïdes ou d’anticorps polyclonaux oumonoclonaux).

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Concernant l’incidence des infections à CMV, le myco-phénolate mofétil est comparable à l’azathioprine (19,79), et semble même protéger le greffon d’un effetdélétère à long terme dû au CMV (79). Le protocole de conversion de l’azathioprine en myco-phénolate mofétil, avec arrêt progressif de la ciclospo-rine, est bien toléré (210).

2.5.2.4. Sirolimus

Le sirolimus, moins néphrotoxique que les anticalcineu-rines, figure dans les protocoles d’immunosuppressiondans le but de limiter la néphrotoxicité des anticalci-neurines durand la période d’induction (71), mais aussidurand la période d’entretien, en proposant la conver-sion anticalcineurne/sirolimus après 3 mois (197). Une néphropathie chronique est observée après uneconversion à 3 mois par le sirolimus chez 36 % despatients, contre 64 %, dans la population traîtée sansinterruption par la ciclosporine. Dans cette dernièrepopulation, la biopsie révèle un score de gravité de lanéphropathie chronique modéré à élévé chez 90 %des patients, contre 32 % des patients traités parsirolimus après conversion (p < 0,05) (197). Le sirolimus induit des troubles du métabolisme lipi-dique (augmentation du cholestérol total et des trigly-cérides), dès les premiers mois post-transplantation,et persistant durant la première année, nécessitant laprise quasi-systématique d’hypocholestérolémiants(44). Par la suite, les taux sériques tendent à dimi-nuer tout en demeurant supérieurs aux valeursobservées avant la greffe. Néanmoins, ces anomaliesne semblent pas augmenter le risque d’accidents car-diovasculaires après 4 années de suivi.

2.5.2.5. Conclusion

Les associations comportant les nouveaux immuno-suppresseurs permettent de réduire les doses d’anti-calcineurines et/ou de corticoïdes nécessaires (222).Les meilleurs résultats en termes de survie à 10 anssont obtenus chez les patients pour lesquels la dosede ciclosporine à 12 mois est de 3-6 mg/kg/j (160).Les doses au dessus de 6 mg/kg/j peuvent induire unrisque néphrotoxique, et celles situées au dessous de3 mg/kg/j correspondent à une sous-immunosuppres-sion. Il n’y a donc pas de stratégie immunosuppressiveunique et optimale. Le choix des molécules à associerest fonction du niveau de risque du patient.

2.5.3. Induction

2.5.3.1. Associations actuelles

Il n’existe pas de définition de l’induction admise par tous.Néanmoins, de nombreuses équipes s’accordent pourconsidérer que l’induction consiste en l’addition d’unsérum antilymphocytaire, ou d’anticorps monoclonauxrécemment commercialisés au traitement immunosup-presseur. Cette association permet de diminuer les dosesd’anticalcineurines afin de limiter leur toxicité.

Le muromonab (OKT3) est utilisé dans les protoco-les d’induction anglo-saxons. Le taux de rejet aiguvarie de 5 % à 53 % selon la stratégie (91, 92).

Sur le long terme, l’OKT3 semble bénéfique avec 72 %de survie du greffon à 5 ans, ce qui est comparableaux résultats obtenus avec les associations ciclospori-ne et corticoïdes (84 %) (17).

En France, l’OKT3 ne dispose pas de l’autorisation demise sur le marché dans l’induction. C’est pourquoi seuls les sérums antilymphocytaires(SAL) et les anticorps monoclonaux (basiliximab,daclizumab) font l’objet de ce Dossier du CNHIM. Toutes ces stratégies visent une meilleure efficacitédans la prévention du rejet, et une réduction deseffets indésirables, mais le but ultime de l’immuno-suppression est d’induire une tolérance par un pré-traitement avant la transplantation (198, 216).

2.5.3.2. Résultats d’efficacité et de tolérancedes protocoles d’induction comportant dessérums antilymphocytaires

Les sérums antilymphocytaires (SAL) sont utilisésavec succès en curatif et permettent la réversibilité deplus de 90 % des épisodes de rejet aigu (70). Il s’a-git d’immunoglobulines purifiées. Ils n’ont pas tous lemême mécanisme d’action, même si ceux-ci sontrelativement proches.Les études montrant l’utilisation des SAL dans l’induc-tion sont peu nombreuses. Les doses et la durée du traitement varient d’uneétude à l’autre, ainsi que d’un fabricant à l’autre (70)(Annexe 2).

* Taux de rejet aiguLe taux de rejet aigu à 12 mois obtenu avec les SAL,administrés durant 7 et 10 jours en association avecla ciclosporine, le mycophénolate mofétil ou l’azathio-prine et les corticoïdes, varie de 0 (12) à 25 % (26).

Avec les protocoles sans corticoïdes, les résultats sontde l’ordre de 10 à 15 % (20, 21).

* Survie du greffonUne méta-analyse montre que les résultats positifsobtenus avec les SAL diminuent avec le temps. Il n’ya plus aucun bénéfice par rapport à la thérapieconventionnelle après 2 ans (ratio 1,13 ; 0,72-1,78,p > 0,2) (201).

Dans le cadre d’un schéma thérapeutique sans corti-coïdes, l’utilisation des SAL permet d’obtenir 97 %et 82 % de survie du greffon à 1 et 4 ans respective-ment (21).

Avec les protocoles sans anticalcineurines, chez despatients jugés à bas risque de rejet, l’utilisation desSAL donne des résultats comparables au traitementconventionnel avec ciclosporine, sur la survie du gref-fon à 12 ans (56 % versus 59 % respectivement) (84).

* Comparaison des SAL

L’ATGAM® semble moins efficace que la THYMOGLOBULINE®

dans la prophylaxie du rejet aigu (25 % versus 4 %, p= 0,014) (26).

Un minimum de 5 jours de traitement par SAL seraitnécessaire pour obtenir une bonne efficacité.Cependant, des protocoles à dose unique d’ATGFresenius® (9 mg/kg) permettent d’obtenir demeilleurs résultats sur le rejet que la thérapie conven-tionnelle (26 % versus 58 %, p < 0,05) (235).

* Tolérance des SALL’utilisation des SAL a permis de diminuer les dosesde corticoïdes, pour une meilleure tolérance à longterme (pas de diabète, pas d’ostéoporose…) (21).

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En revanche, les SAL entraînent d’autres effets indé-sirables telles que les infections à CMV, courammentrencontrées. Néanmoins, certaines études montrentque ces molécules n’entraînent pas plus d’infections àCMV et de maladies malignes que les protocoles sansinduction (12, 161) même quand ceux-ci sont admi-nistrés à dose unique (187). Cependant, d’autresauteurs ont retrouvé une nette augmentation durisque d’infection à CMV sous SAL, ce qui a conduit àla notion de traitement anti CMV préventif.Une étude comparant la THYMOGLOBULINE® à dose inter-mittente ou quotidienne montre que le taux d’infec-tions à CMV est comparable (29 % versus 43 %,p non significatif) (147).

Les protocoles sans corticoïdes et avec SAL sont bientolérés à long terme par rapport aux traitements aveccorticoïdes (pas de diabète, pas d’ostéoporose…) (21).

Les autres effets indésirables les plus fréquents sont :

- les leucopénies, plus fréquentes avec ATGAM® qu’a-vec THYMOGLOBULINE® (56 % versus 4 % p < 0,0001), - un syndrome pseudogrippal, avec frissons, nausées,fatigue et fièvre (29).

D’après certains auteurs (132), l’ATG FRESENIUS®

entraîne moins d’effets indésirables que la THYMOGLO-BULINE®, en terme de maladies sériques (6 % versus31 % respectivement), de neutropénies (15 % versus51 % respectivement).

2.6. Rappels sur les formes commercia-lisées de SAL et leurs propriétés

Tableaux 5 et 6.

Plusieurs spécialités de SAL (anticorps polyclonaux ouimmunoglobulines polyvalentes purifiées) existentdans le monde mais seulement trois d’entre-elles sontcommercialisés en France en 2003.

2.7. Rappels sur le muromonab (OKT3)et ses propriétés

Tableau 7

2.8. Aspects cliniques

La recherche bibliographique a été réalisée à partir dela base de données Medline, en sélectionnant les étu-des publiées depuis 1997. Les publications sous formede résumé ne sont pas décrites, du fait du manque deprécision des données. Les résultats de ces étudespeuvent néanmoins figurer dans la discussion et dansla conclusion.

Parmi la multitude de travaux publiés, seulesquelques études présentent une méthodologie satis-faisante (étude randomisée, avec un nombre depatients suffisant). Ces études sont systématiquement présentées.Certains travaux, jugés de plus faible valeur métho-dologique (études non randomisées) sont néanmoinsdétaillées car présentant un intérêt particulier. Lesrésultats des autres études ne figurent qu’en conclu-sion.

Les études cliniques rapportées dans la monographieconsacrée au basiliximab et au daclizumab ont étéclassées en fonction de la stratégie immunosuppressi-ve associée. En effet, l’évaluation des anticorps mono-clonaux suit naturellement l’évolution de thérapiesimmunosuppressives. L’autorisation de mise sur lemarché des anticorps monoclonaux est fondée sur desétudes pivot randomisées de phase III réalisées endouble aveugle contre placebo, avec une associationde ciclosporine, azathioprine ou mycophénolate mofé-til et corticoïdes.

Les autres études testent les anticorps monoclonauxen association avec les nouveaux immunosuppres-seurs dans le but de diminuer les doses et donc, latoxicité des anticalcineurines ou des corticoïdes utili-sés.

Les anticorps monoclonaux sont ensuite comparésaux sérums antilymphocytaires et/ou à l’OKT3.

Par ailleurs quelques études pédiatriques sont présen-tées.

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Tableau 5 : principales immunoglobulines polyvalentes commercialisées dans le monde (d’après 108)

ATGAM® ATG Fresenius® LYMPHOGLOBULINE® THYMOGLOBULINE®

Laboratoire Upjohn Fresenius Biotech Sangstat Sangstat

Espèce animale Cheval Lapin Cheval Lapin

Présentation 5 ml solution

5 ml solution

5 ml solution

5 ml poudre

Renseignementsadministratifs

Non commercialiséen France

Liste I. Réservé àl’usage hospitalier.

Agréé Coll

AMM en 1998Révisée 26/01/1999

Liste I. Réservé àl’usage hospitalier.

Agréé Coll

AMM en 1984Révisée 02/04/2002

Liste I. Réservé àl’usage hospitalier.

Agréé Coll

AMM en 1998Révisée 25/02/2003

Dosage (mg/ml) 50 20 20 5

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Tableau 6 : Renseignements généraux sur les sérums antilymphocytaires disponibles en France (236)

ATG Fresenius® LYMPHOGLOBULINE® THYMOGLOBULINE®

Laboratoire Fresenius Biotech Sangstat Sangstat

Forme galé-nique

Solution à diluer pour perfu-sion

Solution à diluer pour perfu-sion

Poudre et solvant pour solu-tion pour perfusion

ExcipientsPhosphate monosodique dihy-draté, acide phosphorique et eaupour préparations injectables

Glycine, chlorure de sodium, eau pour préparations injecta-bles

Glycine, chlorure de sodium etmannitol, eau pour prépara-tions injectables

Classe p h a r m a c o -logique

Immunoglobuline de lapinanti-lymphocyte T humain

Immunoglobuline de chevalantithymocytes humains (IgG2polyvalentes)

Immunoglobuline de lapinantithymocytes humains (IgG2polyvalentes)

Présentation dosage

Flacon verre de 5 ml (20mg/ml) soit 100 mg

Flacon verre de 5 ml (20mg/ml) soit 100 mg

Flacon de 25 mg de poudre etflacon de solvant de 5 ml

Posologie, voie et moded’administra-tion

- ProphylaxieDe 0,1 à 0,25 ml soit 2 à 5mg/kg. La durée requise dutraitement est de 5 à 21 jours.

- Traitement du rejet aigu cor-ticorésistant.De 0,15 à 0,25 ml, soit 3 à 5mg/kg. La durée du traitementest variable en fonction de l’é-tat du greffon et du protocoleimmunosuppressif ; elle est enmoyenne de 5 à 14 jours.

Voie d’administrationDiluée dans 250 à 500 mld’une solution de chlorure desodium 0,9 %, puis adminis-trée par voie intraveineuse(veine périphérique de groscalibre) sur une période d’aumoins 4 heures.

Le médicament est habituelle-ment utilisé en association àd’autres immunosuppresseurs.

- Prévention du rejet de greffe : 10 mg/kg/j pendant 10 jours ;de façon exceptionnelle, lespatients peuvent être traitésmoins de 10 jours ou jusqu’à21 jours. Il est recommandé dedébuter le traitement le jour dela transplantation. Le traite-ment peut être interrompusans diminution préalable de ladose.

- Traitement du rejet de greffe :10 à 20 mg/kg/j jusqu’à dispa-rition des signes cliniques etbiologiques.

Injection dans une veine volu-mineuse à gros débit aprèsdilution dans une solution iso-tonique en 8 à 12 heures.

Le médicament est habituelle-ment utilisé en association àd’autres immunosuppresseurs.

- Prévention du rejet aigu degreffe : 1 à 1,5 mg/kg/j pendant 2 à 9jours après transplantationrénale, soit une dose cumulati-ve de 2 à 13,5 mg/kg.- Traitement du rejet aigu degreffe : 1,5 mg/kg/j pendant 3à 14 jours, soit une dosecumulative de 4,5 à 21 mg/kg.

- Réaction du greffon contrel’hôte : 2 à 5 mg/kg/j pendant5 jours

Injection dans une veine volu-mineuse à gros débit aprèsdilution dans une solution iso-tonique, en 4 heures mini-mum.

Conservation

Entre +2 et +8°C dans un endroit sec et à l’abride la lumière.

Après ouverture : utilisationimmédiate recommandée.

Entre +2 et +8°C. Ne pas congeler.Tout flacon entamé doit êtreimmédiatement utilisé.Conservation possible 24 heu-res à ≤ 25°C.

Entre +2 et +8°C. Ne pas congeler.Tout flacon entamé doit êtreimmédiatement utilisé.Conservation possible 24 heu-res à +20°C.

Contre-indications

- Infection bactérienne, virale oufongique non médicalementcontrôlée. - Allergie aux protéines de lapin.- Thrombocytopénie sévère (<50 000 plaquettes par µl)

- Infection sévère non contrô-lée contre-indiquant l’introduc-tion ou la majoration du traite-ment immunosuppresseur.- Allergie connue aux protéineséquines ou à l’un des compo-sants de la préparation.

- Infection aiguë qui contre-indique toute immunosuppres-sion supplémentaire.- Allergie connue aux protéinesde lapin ou à l’un des compo-sants de la préparation.

Indication(immunosup-pression entransplantationà l’exclusiondes autresindications)

Traitement prophylactique etthérapeutique du rejet aprèstransplantation d’organe enassociation avec d’autres médi-caments immunosuppresseurs

Traitement du rejet aigu cortico-résistant

Immunosuppression en trans-plantation : prévention et trai-tement du rejet de greffe

Immunosuppression en trans-plantation : prévention et trai-tement du rejet de greffe

Réaction du greffon contrel’hôte

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Tableau 7 : Muromonab (OKT3) - Renseignements galéniques, thérapeutiques et administratifs (236)

Renseignements galéniques

Nom commercial : ORTHOCLONE OKT3® - Janssen-Cilag.

DCI : muromonab CD3.

Dosage : 1 mg/ml 5 mg/ampoule.

Composition : muromonab CD3 : 5 mg ; excipients : phosphate monosodique monohydraté, phosphatesodique heptahydraté, polysorbate 80 ; chlorure de sodium ; eau pour préparations injectables qsp ; pas deconservateur ; pas d’agent bactériostatique.

Présentation : solution à diluer pour perfusion IV en ampoule (verre) de 5 ml, boîte de 5.

Incompatibilités : Aucune donnée n’étant disponible, il est déconseillé d’ajouter d’autres médicaments ou substances ou de lesinjecter simultanément par la même voie d’abord veineuse. Rincer la tubulure après chaque administration suc-cessive de médicaments.

Conditions de conservation : entre +2 et 8°C. Ne pas congeler, ni agiter.

Renseignements administratifs

Liste I.

AMM : N° 561 244 6 (1986, révisée le 22/10/2001).

Réservé à l’usage hospitalier. Collect.

Renseignements thérapeutiques

Indications

Traitement du rejet aigu d’allogreffes rénales, hépatiques, et cardiaques résistant aux corticoïdes (pas d’indicationdans la prévention du rejet aigu).

Contre-indications

Hypersensibilité aux produits d’origine murine. Présence d’anticorps anti-OKT3 murins supérieurs ou égaux à 1/1000. Insuffisance cardiaque (non compensée) ou surcharge liquidienne visible à la radiographie du thorax ou se mani-festant par un gain de poids supérieur à 3 % au cours de la semaine précédant l’administration prévue d’OR-THOCLONE OKT3®. Patient avec antécédents convulsifs ou prédisposés aux convulsions. Patients avec une hypertension non contrô-lée. Patientes enceintes ou susceptibles d’être enceintes ou qui allaitent.

Posologie

5 mg/j durant 10 à 14 jours, par injection intraveineuse. Le traitement doit démarrer dès que le rejet aigu cor-ticorésistant est diagnostiqué.

Chez l’enfant : aucune adaptation posologique en fonction du poids corporel ne peut être conseillée du fait del’expérience limitée d’utilisation.

Modalités d’administration :

Doit être administré en injection directe (bolus) en moins d’une minute. Il est fortement conseillé d’administrer 8 mg/kg de succinate de méthylprednisolone sodique par voie intravei-neuse 1 à 4 heures avant la dernière dose d’ORTHOCLONE OKT3® afin de diminuer l’incidence et la sévérité des réac-tions consécutives à la première dose. Ces réactions ont été attribuées au syndrome de libération des cytoki-nes.

L’administration concomitante de paracétamol ou d’antihistaminiques peut également contribuer à réduire cer-taines réactions précoces. Avant l’administration, vérifier les ampoules de façon à détecter la présence d’éventuelles particules et d’unchangement de coloration.ORTHOCLONE OKT3® étant une solution protéique, il peut se former quelques fines particules translucides qui n’af-fectent pas l’efficacité du produit. Ouvrir l’ampoule immédiatement avant de l’utiliser. L’utilisation d’un filtre de 0,20 à 0,22 µm est préconisée pour le prélèvement de la solution

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3. Basiliximab 3.1. Renseignements généraux

3.1.1. Renseignements galéniques

Tableau 83.1.2. Structure

et mode d’obtention

Cf page 19

Le basiliximab est un anticorps monoclonal chimé-rique murin-humain.Il s’agit d’une immunoglobuline IgG1 composée de 2chaînes légères (chaîne L) et de 2 chaînes lourdes(chaîne H).

La chaîne légère est composée d’un polypeptide de211 acides aminés comportant 3 ponts disulfure (2liaisons intra-chaînes et 3 liaisons inter-chaînes).

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Tableau 8 : Basiliximab - Renseignements galéniques, thérapeutiques et administratifs (236)

Renseignements galéniques

Nom commercial : SIMULECT® - Novartis Pharma SAS.

DCI : Basiliximab.

Dosage : 20 mg et 10 mg (à usage pédiatrique) - Boîte de 1.

Composition : - Basiliximab = 20 mg et 10 mg (à usage pédiatrique).- Excipients = phosphate monopotassique ; phosphate disodique anhydre ; chlorure de sodium ; saccharose ;mannitol ; glycine ; eau pour préparations injectables.

Présentation : poudre en flacon (verre) et solvant pour solution injectable pour perfusion. Conditionnement unitaire.

Incompatibilités : aucune incompatibilité connue. SIMULECT® ne doit pas être mélangé à d’autres médicamentsou substances et sera toujours administré séparément.

Conditions de conservation : entre +2° et +8°C, 3 ans ; après reconstitution, la solution peut être conser-vée 24 heures entre +2° et +8°C ou pendant 4 heures à température ambiante.

Renseignements administratifs

SIMULECT® 20 mg Liste I - AMM : N° 561 892 8 — EU/1/98/084/001 — Réservé à l’usage hospitalier. Collect. SIMULECT® 10 mg Liste I - AMM : N° 564 512 1 — EU/1/98/084/002 — Réservé à l’usage hospitalier.

Renseignements thérapeutiques

Indications : Prévention du rejet aigu après transplantation rénale allogénique de novo chez l’adulte et l’enfant ; doit être utili-sé en association avec un traitement immunosuppresseur à base de ciclosporine sous forme de microémulsion etde corticoïdes, chez les patients ayant moins de 80 % d’alloréactivité vis à vis des antigènes HLA du panel, ou enassociation à une trithérapie immunosuppressive d’entretien comprenant de la ciclosporine sous forme de micro-émulsion, des corticoïdes et de l’azathioprine ou du mycophénolate mofétil.

Contre-indications : Hypersensibilité connue au basiliximab ou à tout autre composant de la formulation. Grossesse et allaitement : contre-indiqué en raison des propriétés immunosuppressives du basiliximab ; contra-ception adéquate pour prévenir une grossesse, poursuivie 16 semaines après la dernière dose de basiliximab.

Posologie : - Chez l’adulte : 20 mg dans les 2 heures qui précèdent la transplantation, et 20 mg 4 jours après la transplan-tation. La seconde dose ne sera pas administrée en cas de réaction d’hypersensibilité sévère à SIMULECT® ou de com-plications post-opératoires comme la perte du greffon. Prescription exclusivement par des médecins ayant l’expérience des traitements immunosuppresseurs dans lecadre des transplantations d’organes ; administration sous contrôle médical.- Chez l’enfant : < 35 kg : la posologie totale recommandée est de 20 mg, administrée en 2 doses de 10 mg, > 35 kg : la posologie totale recommandée est celle de l’adulte, soit 40 mg, administrée en 2 doses de 20 mg.

Modalités d’administration : reconstitution avec 2,5 ml (SIMULECT® 10 mg) ou 5 ml (SIMULECT® 20 mg) d’eau ppi. La solution reconstituée est isotonique et peut être administrée soit en bolus, soit en perfusion en 20-30 minu-tes diluée dans un volume de 25 ml (SIMULECT® 10 mg) ou 50 ml (SIMULECT® 20 mg) de chlorure de sodium 0,9 %ou de glucose 5 %.

En brefLe basiliximab (SIMULECT®) est un anticorps mono-clonal chimérique murin-humain (immunoglobulineIgG1). Il inhibe la fixation de l’interleukine 2 surson récepteur (IL2R) exprimé sur les lymphocytes Tactivés. Il a été comparé à une stratégie immuno-suppressive standard, au placebo, au sérum anti-lymphocytaire, au muromonab (OKT3) et à unestratégie sans anticalcineurines et/ou sans corticoï-des, ainsi qu’en pédiatrie. Le rapport bénéfices/risque apparaît favorable. Ilne semble pas être à l'origine d'effets indésirablessupplémentaires à ceux dûs à la pathologie sous-jacente et à l'administration concomitante d'autrestraitements immunosuppresseurs.

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La chaîne lourde est un polypeptide de 447 acidesaminés comportant 7 ponts disulfure (4 liaisons intra-chaînes et 3 liaisons inter-chaînes). L’anticorps est N-glycosylé en position 297 de chaquechaîne lourde. Les régions variables d’origine murine sont grefféessur les domaines constants des chaînes lourdes etlégères d’origine humaine (48). 75 % de la structure est d’origine humaine.

3.2. Pharmacologie

3.2.1. Pharmacodynamie Cf page 17

3.2.2. Pharmacocinétique

Tableau 9

Après administration de deux doses de 20 mg à J0 età J4, les concentrations sériques chez les patientstransplantés rénaux sont supérieures ou égales à1 mg/l, ce qui correspond à l’inhibition de plus de 90 %des récepteurs à IL-2 in vitro (11, 114).

L’action du basiliximab est rapide, puisque 90 % desrécepteurs à l’IL-2 sont inhibés en moins de 24 heu-res, après une dose unique de 2,5 mg à 25 mg.

Après des doses de 10, 15 et 25 mg administrés à 6reprises (à J0, 2, 6, 11, 17, 24), le basiliximab restedétectable dans le sang jusqu’à 2 à 3 mois (11).

Après administration de 2 doses de 20 mg, 2 heuresavant la transplantation rénale et 4 jours après, lesrécepteurs à l’IL-2 restent saturés durant 4 à 6 semaines.

Chez l’enfant, des concentrations sériques de 0,2 mg/lsuffisent pour saturer les récepteurs à l’IL-2 (113).

La durée de saturation n’est pas connue. Cependant,il est montré que celle-ci n’est pas un facteur prédic-tif du rejet aigu (112).

3.3. Études cliniques

Cf page 22

3.3.1. Basiliximab versus stratégie immunosuppressive standard

Tableau 10Une étude comparative non randomisée portant sur

505 patients traités par une triple association

ciclosporine/mycophénolate mofétil ou azathioprine etcorticoïdes avec ou sans induction par basiliximabmontre un plus faible taux de rejet aigu dans le grou-pe traité par basiliximab (20,7 % versus 45,1% p =0,0002) (23).

L’incidence des épisodes infectieux à CMV ont étécomparables quel que soit le groupe traité. Une étudenon comparative prospective associant basiliximab aumême traitement relève 12,3 % de rejets aigus et 21,4 %d’infections à CMV (179). Une petite étude compara-tive randomisée sur 95 patients semble montrer quela combinaison ciclosporine/basiliximab est plus effi-cace que tacrolimus/basiliximab (135), mais les résul-tats ne sont pas clairement exprimés (les valeurs desp ne sont pas indiquées).

Une administration en dose unique de 40 mg le jourde la greffe a été tentée avec des résultats en termede rejets comparables à ceux obtenus avec le schémaconventionnel (24,5 % versus 20,0 % respective-ment) (136).

3.3.2. Basiliximab versus placebo

Tableau 11

3.3.3. Basiliximab versus sérum antilymphocytaire

Tableau 12

Remarque. Une étude comportant peu de patients(n = 24) (132) non randomisée et rétrospective acomparé la THYMOGLOBULINE® 1,5 mg/kg/j durant 10jours, au basiliximab administré selon le schéma del’AMM. Tous les patients recevaient par ailleurs de laciclosporine (NÉORAL®), de l’azathioprine (2 mg/kg/j àJ0 puis adaptation posologique) durant 10 jours, etdes corticoïdes. L’incidence du rejet aigu s’est avérée non significativeentre les 2 groupes (THYMOGLOBULINE® = 19 %, basilixi-mab = 50 %). La survie était également comparable(100 %) au terme des 12 mois de l’étude. Le taux desépisodes infectieux dus au CMV a été similaire etélevé dans les 2 groupes (THYMOGLOBULINE® = 69 %,basiliximab = 62 %). Ce taux élevé est probablementdû à l’inclusion de patients à risque (D+/R- ou R+).

La méthodologie insuffisante ne permet pas deconclure quand à l’intérêt d’utiliser le basiliximab dansl’induction plutôt que la THYMOGLOBULINE®.

3.3.4. Basiliximab versus muromonab (OKT3)

Tableau 13

Les études disponibles comparant l’OKT3 au basilixi-mab sont de faible valeur méthodologique (non ran-domisées, faible nombre de patients) et parfoisincomplètement décrites (données démographiquesincomplètes). Mais elles sont aussi très peu nom-breuses. De ce fait, les 2 évaluations disponibles issues de larecherche bibliographique sont présentées ci-des-sous.

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Tableau 9 : principaux paramètres pharmacoci-nétiques du basiliximab* (112, 114)

Cmax (mg/l) 9,3 ± 4,5

Vd (l) 8,0 ± 2,4

T1/2 (j) 7,4 ± 3,0

Clairance (ml/h) 36,7 ± 15,2

* après administration aux doses thérapeutiques entransplantation rénale (moyenne ± écart-type)

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3.3.5. Basiliximab dans les stratégiessans anticalcineurines et/ou sans corticoïdes

Tableau 14

Deux études - l’une (71) randomisée, 61 patients,l’autre (93), 82 patients - ont évalué la place du basi-liximab associé au sirolimus (SRL) dans la préventiondu rejet aigu, versus une induction comportant basi-liximab, ciclosporine et corticoïdes. Les critères de jugement ont été l’incidence du rejetaigu à 6 mois ou 12 mois, la survie du greffon et dupatient à 1 an et la fonction rénale.

En termes de rejet aigu, la première (71) n’a pasmontré de différence significative entre les groupesavec et sans anticalcineurine (6,4 % versus 16,6 %respectivement). En revanche, la fonction rénale(créatinine plasmatique et clairance) à 6 et 12 moisest améliorée dans le groupe traité par basiliximab etsirolimus de façon significative. La survie du greffon etdu patient sont comparables entre les 2 groupes, auterme de l’étude.

La deuxième étude (93) donne l’avantage au groupetraité avec basiliximab et sirolimus (16 % de rejetsversus 52 %, p = 0,004). Remarque : un troisième groupe, traité par OKT3 (5mg/j durant 7 à 14 jours) ou ATGAM® (15 mg/kg/jdurant 7 à 14 jours) a présenté un taux de rejet de 39%. Ce résultat est à la limite de la significativité chezles patients traités par sirolimus et basiliximab (p =0,05). Cette association n’apporte pas d’améliorationde la fonction rénale. Les auteurs soulignent que letaux élevé de rejets aigus obtenus dans le groupe trai-té par la ciclosporine et le basiliximab est dû au faibleeffectif.

3.3.6. Basiliximab utilisé en pédiatrie

Tableau 15

La recherche bibliographique concernant l’évaluationdu basiliximab en pédiatrie a permis de réunir 7 étu-des, dont 5 seulement sont détaillées. Les 2 dernièresétudes ne présentent pas une grande valeur métho-dologique (nombre de patients insuffisant, absence degroupe comparatif).

Les résultats des études pédiatriques montrent destaux de rejets allant de 9 % (3) à 45 % (50). Uneseule étude (162) donne des résultats en faveur dubasiliximab, de façon significative. Deux autres étu-des de méthodologie insuffisante (études non compa-ratives) donnent 0 % (sur 7 patients) (221), et 21 %de rejets aigus (sur 38 patients) (220). Le basiliximabétait associé à une trithérapie (ciclosporine, azathio-prine et corticoïdes) (221) ou à une bithérapie (220).

L’ensemble des études relate l’absence de maladielymphoproliférative mais le recul est insuffisant pourconclure à une inocuité du basiliximab. Ce type d’ef-fets indésirables est à surveiller de près chez l’enfant,compte tenu de la durée de l’immunosuppression(206).

3.4. Effets indésirables (Thériaque*)

Cf Études cliniques

3.4.1. Généralités

Le basiliximab a été étudié dans 4 études randomi-sées, en double aveugle et contrôlées contre placebochez des patients transplantés rénaux : dans deuxétudes les patients étaient traités de façon concomi-tante par de la ciclosporine sous forme de microémul-sion et des corticoïdes (346 et 380 patients), dans uneétude les patients étaient traités de façon concomi-tante par de la ciclosporine sous forme de microémul-sion, de l'azathioprine et des corticoïdes (340patients) et dans une étude les patients étaient trai-tés de façon concomitante par de la ciclosporine sousforme de microémulsion, du mycophénolate mofetil etdes corticoïdes (123 patients). Les données de tolé-rance chez les enfants ont été obtenues à partir d'uneétude ouverte pharmacocinétique et pharmacodyna-mique chez des patients transplantés rénaux (41patients).

Le basiliximab n'a pas semblé être à l'origine d'effetsindésirables supplémentaires à ceux dûs à la patholo-gie sous-jacente, à l'administration concomitanted'autres traitements immunosuppresseurs et d'autresmédicaments, et qui sont observés chez les patientsayant bénéficié d'une transplantation d'organe.

Dans les quatre essais cliniques contrôlés contre pla-cebo, les effets indésirables observés chez 590patients traités par la dose recommandée de basilixi-mab se sont révélés similaires à ceux des 595 patientstraités par placebo.

Le basiliximab n'a pas semblé augmenter l'incidencedes effets indésirables graves par rapport au placebo.

L'incidence globale des effets indésirables relatifs autraitement pour l'ensemble des patients dans les étu-des individuelles n'était pas significativement différen-te entre les groupes traités par basiliximab (7,1 % -40 %) et par placebo (7,6 % - 39 %).De rares cas (< 1/1000) de réactions d'hypersensibi-lité de type anaphylactoïde ont été rapportés depuis lacommercialisation du basiliximab.

3.4.2. Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de type anaphylactoï-de telles que éruption cutanée, urticaire, éternue-ment, sibilance respiratoire, bronchospasme, oedèmepulmonaire, insuffisance cardiaque, insuffisance respi-ratoire ont été rapportées depuis la commercialisation(15).

3.4.3. Risque infectieux Lors des études cliniques avec les anticorps monoclo-naux, une augmentation du risque infectieux a étéobservée, ce qui équivaut à une diminution de larésistance aux infections. L'imputabilité à l'anticorpsn'est pas toujours établie du fait de l'association fré-quente à d'autres médicaments immunosuppresseurs.

(suite page 29)

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Tableau 10 : Études cliniques : Basiliximab versus une stratégie immunosuppressive standard

Méthodologie

ObjectifComparer l’efficacité et la tolérancede 2 stratégies immunosuppressi-ves avec ou sans induction parbasiliximab comprenant CsA, AZA,et corticoïdes.

Type d’étudeMonocentrique, ouverte, prospec-tive, randomisée sur 100 patients.

Schéma posologique* Bras 1 : basiliximab (n = 50)

20 mg à J0 et à J4.

* Bras 2 : contrôle (n = 50)aucune induction.

Protocole appliqué aux 2 bras :- CsA (NÉORAL®) : . 8 mg/kg/j à partir de J-2 puisadaptation posologique pouratteindre 200-300 ng/ml durantM1, 125-150 ng/ml de M2 à M6, et100-125 ng/ml après M6.- AZA : 1 mg/kg/j à partir de J3. - Corticoïdes : . MP IV 500 mg à J0, 250 mg à J1,. relais per os par prednisolone 1,5mg/kg/j puis réduction posologiquepour atteindre 0,3 mg/kg/j à M1 et0,15 mg/kg/j à partir de M9.

Traitement anti-rejet : NR.

Prophylaxie anti-CMV : NR.

Résultats* Patients : les 2 groupes sont comparables- Âge : bras 1 = 32,9 ± 9,9 ans ; bras 2 = 32,5 ± 10,8 ans.- Sexe (M/F) : bras 1 = 44/6, bras 2 = 41/9.- Poids corporel : bras 1 = 62,6 ± 13,1 kg ; bras 2 = 63,7 ± 15,1 kg.- Durée de dialyse : bras 1 = 1,6 ± 3,2 ans ; bras 2 = 1,4 ± 1,3 ans. - Hépatite C : bras 1 = 6 ; bras 2 = 7.- Hépatite B : bras 1 = 0 ; bras 2 = 2. - Nombre d’incompatibilités HLA :

. < 3 : bras 1 = 9 ; bras 2 = 9,

. 3 : bras 1 = 34 ; bras 2 = 31,

. 4 ou plus : bras 1 = 7 ; bras 2 = 10.- Type de donneurs :

. parents : bras 1 = 12 ; bras 2 =14,

. fratrie : bras 1 = 29 ; bras 2 = 24,

. descendants et autres : bras 1 = 9 ; bras 2 = 12.

* Incidence du rejet aigu à 12 et 36 mois— Nombre de patients présentant un rejet aigu à 12 mois :

bras 1 = 18 ; bras 2 = 31 (p = 0,009).

— Nombre de rejets aigus à 12 mois : bras 1 = 29 ; bras 2 = 45 (p = 0,009).

— Sévérité du rejet aigu (Banff) : - grade I : bras 1 = 27 ; bras 2 = 35, - grade II et III : bras 1 = 2 ; bras 2 = 10 (p = 0,008).

— Nombre de patients présentant un rejet aigu à 36 mois : bras 1 = 142 ; bras 2 =54 (p = 0,042).

— Résultats de biopsies au terme du suivi : - Absence de rejet : bras 1 = 12 ; bras 2 = 6 (p = NS).- Présence de rejets : bras 1 = 1 ; bras 2 = 0 (p = NS).

— Nombre de patients présentant un rejet chronique à 36 mois : bras 1 = 2 ; bras 2 = 6 (p = NS).

* Dose cumulée de corticoïdes- à 3 mois : bras 1 = 3,9 ± 1,4 g ; bras 2 = 4,7 ± 1,6 g (p = 0,018),- à 12 mois : bras 1 = 8,6 ± 2,3 g ; bras 2 = 9,9 ± 2,7 g (p = 0,010).

* Survie du greffon et du patient à 36 mois— Survie du greffon : bras 1 = 96 % ; bras 2 = 92 % (p = NS).— Décès à 36 mois : bras 1 = 0 ; bras 2 = 1.

* Fonction rénale : — Créatininémie (mg/dl) :- à M1 : bras 1 = 1,37 ± 0,47 ; bras 2 = 1,45 ± 0,52, - à M3 : bras 1 = 1,37 ± 0,36 ; bras 2 = 1,43 ± 0,63,- à M6 : bras 1 = 1,39 ± 0,03 ; bras 2 = 1,40 ± 0,39,- à M12 : bras 1 = 1,43 ± 0,04 ; bras 2 = 1,45 ± 0,40,- à M36 : bras 1 = 1,51 ± 0,45 ; bras 2 = 1,56 ± 0,45.

— Clairance créatinine (ml/min) - à M12 : bras 1 = 75,04 ± 14,08 ; bras 2 = 72,0 ± 12,9,- à M36 : bras 1 = 76,56 ± 12,93 ; bras 2 = 72,26 ± 13,7.

Basiliximab reduces the incidence of acute cellular rejection in live-related-donor kidney transplantation : a three-year prospective randomized trial - 2003 (190).

Inclusion/ Évaluation

Inclusion - Âge > 18 ans.- Transplantation de novo. - Greffons issus de donneursvivants.

Exclusion : NR

Evaluation- Incidence du rejet aigu à 12 et 36mois.- Nombre de patients présentantun rejet chronique à 36 mois.- Dose cumulée de corticoïdes.- Survie du greffon et du patient à36 mois. - Fonction rénale.- Tolérance.

AZA : azathioprine CsA : ciclosporineJ : jour M : moisMP : méthylprednisolone NR : non renseigné NS : non significatif

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(suite de la page 27)

En fonction de l'anticorps et de la pathologie traitée,la gravité et l'incidence des infections observées sontvariables.

Les patients sous traitement immunosuppresseuraprès transplantation ont un risque accru de dévelop-per des infections opportunistes. Bien que le basilixi-mab soit un immunosuppresseur, jusqu'à présent,aucune augmentation de l'incidence des infectionsopportunistes n'a été observé chez des patients trai-tés par le basiliximab.

Des infections urinaires, des complications au niveaude la plaie chirurgicale, des infections respiratoireshautes, des infections virales ont été rapportées fré-quemment (> 20 %).

L'incidence globale et le profil des épisodes infectieuxchez les patients traités par bi ou trithérapie étaientsimilaires sous basiliximab et placebo (basiliximab =75,9 %, placebo = 75,6 %).

L'incidence des infections graves était de 25,2 % sousbasiliximab et de 24,8 % dans le groupe comparateur.L'incidence des infections à CMV était identique sousbasiliximab et placebo (14,6 % versus 17,3 %) aprèsbi ou trithérapie. L'incidence et les causes de décèsaprès bi ou trithérapie étaient identiques sous basi-liximab (2,8 %) et sous placebo (2,6 %), les infec-

tions représentant la cause la plus fréquente de décès(basiliximab = 1,3 %, placebo = 1,4 %).

3.4.4. Effets neurologiques

La fréquence des effets indésirables neurologiques,(céphalées, douleurs) est élevée (supérieure à 20 %).

3.4.5. Effets digestifs

La fréquence des effets indésirables digestifs (consti-pation, nausée-vomissement, douleur abdominale,diarrhée), dus au basiliximab, est élevée (supérieureà 20 %) chez l'adulte et l'enfant.

3.4.6. Effets cardiovasculaires

Le basiliximab est responsable d'effets indésirablescardio-vasculaires tels que l'hypertension artérielle etles œdèmes périphériques.

De rares cas de réactions d'hypersensibilité, de typeanaphylactoïde telle qu’une insuffisance cardiaque ontété rapportés depuis la commercialisation du basilixi-mab.

La fréquence de l'hypertension due au basiliximab estélevée (supérieure à 20 %).

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Résultats (suite)

* Tolérance

— Infections à CMV : - sérologies positive : bras 1 = 2 ; bras 2 = 2,- pneumonie à CMV : bras 1 = 1 ; bras 2 = 1.

— Herpes zona : bras 1 = 2 ; bras 2 = 6.

— Infections urinaires : bras 1 = 13 ; bras 2 = 5.

— Infections cutanées : bras 1 = 2 ; bras 2 = 2.

— Tuberculose urinaire : bras 1 = 1 ; bras 2 = 1.

— Affections malignes (Kaposi) : bras 1 = 1 ; bras 2 = 1.

— Diabète : bras 1 = 4 ; bras 2 = 7.

— Hypertension : bras 1 = 37 ; bras 2 =43.

— Elévation des enzymes hépatiques : - transitoire : bras 1 = 18 ; bras 2 = 24,- persistante : bras 1 = 2 ; bras 2 = 0.

— Nécrose avasculaire de la hanche : bras 1 = 4 ; bras 2 = 3.

— Protéinurie : - moins de 1 g : bras 1 = 15 ; bras 2 = 9, - plus de 1 g : bras 1 = 1 ; bras 2 = 3.

Conclusion des auteursLe basiliximab associé à une trithérapie composée de ciclosporine, azathioprine et corticoïdes induit moins derejets aigus à 12 mois que dans le groupe contrôle (29 % versus 45 %, p = 0,009). Les résultats montrent éga-lement une moindre incidence de rejet au terme des 36 mois (42 % versus 54 %, p = 0,042). Les épisodes derejets sont de moindre sévérité avec le basiliximab. Les 2 groupes sont comparables du point de vue des effetsindésirables. Par ailleurs, les auteurs soulignent le fait que les observations sont comparables à celles obtenueschez les patients transplantés de reins issus de donneurs cadavériques.

Conclusion du CNHIMLe suivi des patients sur 36 mois permet d’apporter d’une part des conclusions solides sur la réduction des épi-sodes de rejet aigu dans le groupe traité par basiliximab, d’autre part d’évaluer l’intérêt d’une telle induction surl’incidence du rejet chronique. Dans ce cas, l’utilisation du basiliximab n’apporte pas d’avantage.

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Tableau 11 : Études cliniques : Basiliximab versus placebo

Méthodologie

ObjectifÉVALUER l’efficacité et la tolérance dubasiliximab dans la prévention du rejetaigu chez les transplantés rénaux.

Type d’étudePhase III, randomisée 1 : 1, doubleaveugle versus placebo, multicentrique.21 centres : Allemagne, RoyaumeUni, Suisse, France, Canada. 380 patients.

Schéma posologique NR * Bras 1 : basiliximab (n = 193)20 mg à J0 (dans les 2 heuresavant transplantation) et à J4.

* Bras 2 : placebo (n = 187) : àJ0 (dans les 2 heures avanttransplantation) et à J4.

Protocole appliqué aux 2 bras :- CsA per os (spécialité NR): tauxthérapeutique (150-450 ng/ml)semaines 1 et 2 ; 150-300 ng/mlsemaines 3 et 4 puis 100-300ng/ml jusqu’à la fin de l’étude.- MP : 300-500 mg à J0, puis pred-nisone 0,3 à 1 mg/kg/j à J1, puisdécroissance posologique pouratteindre 20 mg/j à J21, puis 7,5mg/j à J90.

Traitement anti-rejet : bolus de MPselon les pratiques de chaque centre,ou autres thérapies immunosuppressi-ves en cas de corticorésistance.

Résultats* Patients : - Les 2 groupes sont comparables (critèresdémographiques, étiologie de l’insuffisan-ce rénale, durée de dialyse, temps d’isché-mis froide, HLA, mismatches, anticorpsanti HLA, posologie CsA et autre thérapieimmunosuppressive).- Suivis 12 mois : bras 1 = 165 ; bras 2 = 168.- Sorties prématurées :. effets indésirables : bras 2 = 1,. décès : bras 1 = 9 ; bras 2 = 5,. dysfonction rénale : bras 1 = 5 ; bras 2 = 9,. autres : bras 1 = 2 ; bras 2 = 3.

* Rejet aigu— À 6 mois : . bras 1 = 51 (29,8 %) ; bras 2 = 73 (44 %)p < 0,012 (IC95 % : 0,03-0,24).. Sévérité du rejet : différence non significative. . Corticorésistance : bras 1 > bras 2 (diffé-rence de 13,1 %, p < 0,001 ; 5,4 à 20,8 %).

— À 12 mois : bras 1 = 37,9 % ; bras 2 = 54,8 %, p < 0,002 (6 à 26 %).

* Survie du greffon à 12 mois : Différence de 1,3 % p = 0,591 (- 5 à 9 %)

* Survie du patient à 12 mois : bras 1 = 95,3 % ; bras 2 = 97,3 % (p = NS).

Randomised trial of basiliximab versus placebo for control of acute cellular rejection in renal allograft recipients - 1997 (153).

Inclusion/ Évaluation

Inclusion - Âge : 18 à 75 ans.- Première transplantationrénale avec 1 incompatibilitéHLA classe I ou II.- Donneurs cadavériques chezlesquels une biopsie a été pos-sible.

Exclusion - PRA ≥ 80 %.- Infections ou traitement anti-biotique.- Tout traitement en évalua-tion instauré dans les 12 moisavant la greffe, ou pris durantle mois précédent la greffesauf CsA.- Grossesse.

Evaluation- En intention de traiter.- Rejet aigu à 6 et 12 mois.- Taux de survie du patient à1 an.- Taux de survie du greffon à1 an.- Tolérance sur 12 mois.

Conclusion des auteursL’utilisation de 40 mg de basilixi-mab réduit significativement l’inci-dence des rejets aigus, sans diffé-rence significative sur la tolérancepar rapport au placebo.

Conclusion du CNHIMLe basiliximab diminue de 15,4 % l’in-cidence du rejet corticorésistant, avecune diminution des doses de corticoï-des utilisées durant le 1er mois detransplantation. En revanche, aucunedifférence significative n’est montréeconcernant la survie du patient et dugreffon à 12 mois. Le manque derecul ne permet pas de connaître l’in-cidence des affections malignes impu-tables au basiliximab.

Tendance à l’amélioration de la fonction rénale les 4 semaines suivant lagreffe : sans différence significative sur la clairance rénale.

Tolérance* Décès (n = 17) : bras 1 = 10 ; bras 2 = 7. Pour 6 d’entre eux, la relation avec la sérothérapie a été considérée possible :. sepsis : bras 1 = 3 ; bras 2 = 2, . légionellose : bras 1 = 2. Autres (n = 11) : IDM (bras 1 = 2) ; EP (bras 1 = 1 ; bras 2 = 1) ; hémor-ragie cerébrale (bras 2 = 1) ; AVC (bras 2 = 1) ; pancréatite (bras 1 = 1) ;suicide (bras 1 = 1) ; affections malignes : myélome (bras 2 = 1), glio-blastome (bras 1 = 1), maladie pulmonaire interstitielle pré-existante (1).

* Effets indésirables- Nombre d’effets : bras 1 = 161 (84,7 %) ; bras 2 = 161 (86, 6%) (p = NS). - Effet le plus fréquent dans les 2 goupes : syndrome de libération des cytokines. - Infections (NS) : . bactériennes : bras 1 = 54,7 % ; bras 2 = 65,1 % ; . virales : bras 1 = 35,3 % ; bras 2 = 37,6 % ; . fongiques : bras 1 = 19,5 % ; bras 2 = 14,5 % ; . non spécifiques : bras 1 = 51,6 % ; bras 2 = 51,6 %. Parmi les infections bactériennes : . Infections urinaires : bras 1 = 58,4 % ; bras 2 = 60,8 % ; . CMV : bras 1 = 20,5 % ; bras 2 = 26,9 %. - Affections malignes (n = 5) : . bras 1 : 1 adénocarcinome, 1 mélanome, 1 gliome cérébral, . bras 2 : 1 rechute de myélome et 1 sarcome de Kaposi. - Troubles lymphoprolifératifs : bras 1 = 1 ; bras 2 = 1. - Anomalies biologiques : différence = NS.

AVC : accident vasculaire cérébral CMV : Cytomégalovirus CsA : ciclosporine EP : embolie pulmonaireIDM : infarctus du myocarde MP : méthylprednisolone NR : non renseignéNS : non significatif PRA : panel reactive antibody (mesure des anticorps dans le sang)

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Tableau 11 : Études cliniques : Basiliximab versus placebo (suite 1)

Méthodologie

ObjectifÉvaluer l’incidence des épisodes derejet aigu chez les patients ayantreçu une allogreffe de rein.

Type d’étudePhase III, randomisée 1 : 1, mul-ticentrique, double aveugle versusplacebo. 21 centres aux USA.348 patients.

Schéma posologique* Bras 1 : basiliximab (n = 174)20 mg à J0 immédiatement avantla transplantation et à J4.

* Bras 2 : placebo (n = 174) :à J0 immédiatement avant latransplantation et à J4.

Protocole appliqué aux 2 bras :- CsA (NÉORAL®) : avant, pendantou après le greffe, adaptationposologique pour obtenir 150 à450 ng/ml durant 4 semaines, puisentre 100 et 300 ng/ml durant toutl’essai (12 mois).- MP : bolus de 250 à 500 mg à J0,puis 0,5 à 2 mg/kg/j per os dès J1,puis réduction jusqu’à 20 mg/j àJ21 puis réduction à 7,5 mg/j à J90.

- Au cours des 12 mois, MMF, ouAZA, tacrolimus (posologies NR).

Traitement anti-rejet : bolus de 500mg de MP 3 à 5 jours, puis retour àla posologie d’entretien avant lerejet, ou bolus de 500 mg de MP etréduction de posologie à 100 mg,puis 70 mg, puis 50 mg, pour arriverà 30 mg à J8-10. En cas de cortico-résistance ou de rejet vasculaire,OKT3 5 mg durant 10 à 14 jours.

Résultats* Patients : les 2 groupes sont compara-bles.— Transplantés : bras 1 = 173 ; bras 2 = 173

non transplantés : bras 1 = 1 ; bras 2 = 1.

— Suivi : 12 mois.

— Âge : bras 1 = 44,9 ± 11,8 ans ; bras 2 = 46,2 ± 12 ans.

— Sexe (M/F) :bras 1 = 111/62 ; bras 2 = 108/65.

— Origine ethnique :- caucasienne : bras 1 = 68 % ; bras 2 = 61 %,

- afro-américaine :bras 1 = 27 % ; bras 2 = 34 %,

- asiatique : bras 1 = 0 % ; bras 2 = 3 %,- autres :

bras 1 = 5 % ; bras 2 = 2 %.

— Indice de masse corporelle bras 1 = 26,7 ± 6,78 ; bras 2 = 26,2 ± 5,14

— Durée de dialyse :bras 1 = 17 mois ; bras 2 = 20 mois.

— Nombre de transfusions :bras 1 = 1,4 ; bras 2 = 1,3.

— Nombre de diabétiques :bras 1 = 28,9 % ; bras 2 = 22,5 %.

— Type de donneurs (cadavériques/vivants) : bras 1 = 69/31 % ; bras 2 = 71/29 %.

— Spécificités HLA :bras 1 = 4,0 ± 1,44 ; bras 2 = 3,9 ± 1,37.

— PRA : bras 1 = 6,2 % ; bras 2 = 8,5 %.

— Durée d’ischémie froide :bras 1 = 22,1 ± 8,13 h ;bras 2 = 21,5 ± 6,78 h.

— Sorties prématurées : - Effets indésirables : bras 1 = 1,- décès : bras 1 = 5 ; bras 2 = 7,- échec du traitement : bras 1 = 1.

Réduction de l’incidence des rejets cellulaires aigus chez les patients ayant reçu une allogreffe de rein traités par lebasiliximab, un anticorps monoclonal chimérique dirigé contre le récepteur de l’interleukine-2 - 1999 (101).

Inclusion/ Évaluation

Inclusion - Âge : 18 à 65 ans.- Première transplantationrénale avec au moins 1 haplo-type non compatible.- Stratifié en fonction du typede donneurs : reins de don-neurs cadavériques non com-patibles ou reins de donneursvivants présentant au moins 1haplotype non compatible.

Exclusion Grossesse.

Évaluation - En intention de traiter.- Incidence du rejet aigu les 6premiers mois suivant la greffe.- Incidence du rejet aigu aucours des 12 mois suivant lagreffe.- Taux de survie du greffon etdu patient à 1 an.- Indice composite tenantcompte des 2 types de survieet du nombre de rejets aigus aété calculé.- Créatininémie sur 12 mois.- Tolérance sur 12 mois.

* Rejet aigu— À 6 mois : bras 1 = 32,9 % ; bras 2 = 45,7 %, p < 0,017.— À 12 mois : bras 1 = 35,3 % ; bras 2 = 49,1 %, p < 0,009.— Corticorésistance : bras 1 = 25,4 % ; bras 2 = 41,6 %, p = 0,001.— Doses d’immunosuppresseurs, y compris de corticoïdes : différence non significative, sauf à S2 et à S4 ce quicoïncide avec le pic de rejets aigus.— Gravité des rejets : différence non significative.

* Survie du greffon à 12 mois : différence non significative.

* Survie du patient à 12 mois : différence non significative.

AZA : azathioprine CsA : ciclosporine J : jour MP : méthylprednisolone NR : non renseigné NS : non significatifPRA : panel reactive antibody (mesure des anticorps dans le sang)

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(suite de la page 29)

3.4.7. Effets carcinogènes

Des affections malignes - néoplasme, syndromeslymphoproliferatifs - ont été signalées chez despatients ayant reçu du basiliximab sans qu'un lien decause à effet puisse être établi.Le risque de cancer semble plus lié à l’intensité et à la

durée de l’immunosuppression qu’à un médicamentdonné.

3.4.8. Effets liés à l’injection

De rares cas (< 1/1000) de syndrome d'extravasationcapillaire ont été rapportés depuis la commercialisa-tion du basiliximab.

(suite page 35)

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* Indice composite (somme des décès, des pertes de greffons et rejets aigus) : bras 1 = 41,0 % ; bras 2 = 58,4 %, p = 0,001.

* Analyse par sous groupes (sexe, âge, origine du greffon et origine ethnique) : incidence du rejet en faveurdu groupe basiliximab :- sexe : moins de rejets chez les hommes, - âge : moins de rejets chez les patients de < 50 ans, - origine du greffon : moins de rejets si le greffon provient d’un donneur cadavérique, - origine ethnique : moins de rejets chez les non afro-américains.

* Impact sur la fonction rénale— Reprise de la fonction rénale dès l’intervention : bras 1 = 94 % ; bras 2 = 87 %, p = 0,03.

— Retard de fonctionnement (hémodialyse durant 7 jours) : bras 1 = 15 % ; bras 2 = 23 %, p = 0,07.

— Valeurs moyennes de la clairance rénale : plus élevées dans bras 1 sauf à S12.

— Créatininémie > 5 mg/dl durant le 1er mois (récupération plus rapide de la fonction rénale) :bras 1 = 4,0 % ; bras 2 = 9,8 %, p < 0,05.

— Elévation de la créatininémie durant les épisodes de rejets aigus : bras 1 = 4,6 ± 3,4 ml/dl ; bras 2 = 6,0 ± 4,0 mg/dl, p = 0,003.

Tolérance* Effets indésirables : — 1ère perfusion : bras 1 = 68 % ; bras 2 = 65 %, p = NS,— 2ème perfusion : bras 1 = 43 % ; bras 2 = 43 %, p = NS.

* Décès (AVC, infection fongique, dissection d’anévrisme, dépression respiratoire et arrêt cardiaque, récidivede trouble du rythme, hémorragie digestive) : bras 1 = 5 (2,9 %) ; bras 2 = 7 (4 %).

* Pertes du greffon : bras 1 = 9 (5,2 %) ; bras 2 = 12 (6,9 %), p = NS.

* Sortie prématurée : 1 patient dans le bras 1, sans lien avec le médicament.

* Événements thrombotiques : bras 1 = 11 (6 %) ; bras 2 = 21 (21 %), p < 0,05.

* Infections : bras 1 = 129 (75 %) ; bras 2 = 127 (73 %), p = NS.

* Cancers : - bras 1 = 2 (cancers du sein).- bras 2 = 6 (3 épithéliomas basocellulaires, 1 carcinome malpighien spinocellulaire, 1 adénocarcinome rénal,1 lymphome).

Conclusion des auteursLe traitement prophylactique par le basiliximab est bien toléré, il dispose d’un profil d’événements indésirablescomparable à celui du placebo et permet de réduire de façon signicative le nombre d’épisodes de rejet aigu desallogreffes de rein pendant la première année suivant la transplantation.

Conclusion du CNHIML’incidence des rejets aigus dans cette étude, notamment dans le groupe placebo, montre que les patients pré-sentaient un fort risque de rejet à 12 mois (49 %). Il est probable que l’origine en soit multifactorielle : pro-portion de greffons d’origine cadavérique importante, comportant un grand nombre d’incompatibilités HLA (4 enmoyenne), grand nombre de patients jeunes et/ou d’origine afro-américaine. Malgré cela, les taux de survie du greffon et du patient à 1 an ont été excellents. Par ailleurs, l’utilisation dubasiliximab permet une décroissance plus rapide de la créatininémie durant le 1er mois, et il est observé uneproportion plus faible de patients présentant des fortes valeurs de créatininémie durant les 12 mois de suivi.Concernant la tolérance, le basiliximab n’induit pas de syndrome libération de cytokines à l’inverse de l’OKT3,et n’entraîne pas plus d’effets indésirables que le placebo.

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Tableau 11 : Études cliniques : Basiliximab versus placebo (suite 2)

Méthodologie

ObjectifÉvaluer l’efficacité et la tolérancedu basiliximab.

Type d’étudeÉtude randomisée 1/1 contrôlée,versus placebo, stratifiée selon lenombre de transplantations (1 ou 2).31 centres : Europe, Israel,Mexique, Afrique du sud.345 patients de 18 à 70 ans.

Schéma posologique* Bras 1 : basiliximab (n = 168) 20 mg à J0 et à J4. * Bras 2 : placebo (n = 172) :à J0 2 heures avant la transplanta-tion et à J4.

Protocole appliqué aux 2 bras :- CsA (NÉORAL®) : 10 mg/kg/j en 2administrations à J0, puis ajustementde posologie pour obtenir des tauxthérapeutiques de 150-400 ng/ml deJ1 à J7, 150-300 ng/ml de J8 à J28,puis 100-250 ng/ml après M1.

- Corticoïdes : MP pré ou péri–opé-ratoire. Relais per os par 5 mg deprednisone.

- AZA : 1 à 2 mg/kg/J avant ouaprès la transplantation, puisadaptation posologique en fonctiondu taux de leucocytes.

- Prophylaxie de cotrimoxazoledurant 12 semaines post-transplantation. En cas de hautrisque infectieux, ganciclovir ouaciclovir (pour les patients CMVnégatif et donneurs CMV positif).

Traitement anti-rejet : 3 bolus de 750 mg de MP. En casde rejet vasculaire sévère (gradeIII de Banff) : sérum antilympho-cytaire ou OKT3 en première inten-tion. En cas de rejet corticorésis-tant, sérum antilymphocytaire(ATG ou ALG, spécialités NR) ouOKT3 et autres (tacrolimus, MMF).

Résultats* Patients : — Nombre de transplantation : première =317 ; seconde = 23.— Sorties d’étudebras 1 = 8,9 % ; bras 2 = 11 %, pour : . décès : bras 1 = 3, bras 2 = 2, . effets indésirables : bras 1 = 1 ; bras 2 = 3,. violations au protocole : bras 1 et 2 = 3;. perte du greffon : bras 1 = 9 ; bras 2 = 10.- Décès : bras 1 = 1 arrêt cardiaque, 1 chocseptique, 1 arythmie sévère, 1 infection àCMV ; bras 2 = 2 aspergilloses, 1 péritoni-te, 1 arrêt cardiaque, 1 pneumonie.- Perdus de vue : bras 1 et 2 = 1. — Caract. démographiques : comparables.

* Incidence du rejet aigu— A 6 moisbras 1 = 20,8 % ; bras 2 = 34,9 % (p = 0,005)— À 12 mois : maintien de la tendance.

— Biopsie positive à 6 mois :bras 1 = 29,1 % ; bras 2 = 18,5 % (p = 0,023).

— Nombre de patients ayant eu ≥ 2 rejets :bras 1 = 7 (4,2 %) ; bras 2 = 12 (7,0 %).

— Sévérité du rejet : tendance à unemoindre gravité dans le bras 1 (NS).

— Recours aux traitements anti-rejet :bras 1 = 5,4 % ; bras 2 = 9,9 % (p = NS).

— Incidence des rejets corticorésistants :bras 1 = 9,5 %, bras 2 = 14 % (p = NS)

— Perte du greffon : bras 1 = 16, bras 2 = 20.

— Dose moyenne corticoïdes : significati-vement plus faible dans le bras 1 à S2 et S4.

— Survie des patients à 12 mois :bras 1 = 97,6 % ; bras 2 = 97,1 %.

A randomized double-blind trial of basiliximab immunoprophylaxis plus triple therapy in kidney transplant recipient - 2001 (170).

Inclusion/ Évaluation

Inclusion - Hommes, femmes : 18 à 70 ans.- Transplantation de novo ou2ème transplantation.- Contraception ≥ 6 mois.

Exclusion - Transplantation d’organesautres que le rein.- ≥ 3 transplantations rénales.- Donneur asystolique.- Greffon issu de donneursvivants HLA identique.- Induction avec du SAL.- Présence d’anticorps anti-lymphocytes T > 80 %.- Cross-match+.- Compatibilité ABO, - VIH+.- Hépatite virale active.- Grossesse.

Évaluation - En intention de traiter (340

patients analysés : 5 n’ont pasreçu de greffe).- Critère principal : incidence du1er épisode de rejet aigu les 6premiers mois suivant la greffe.- Critères secondaires : . rejet prouvé par biopsie, . nombre et sévérité des épiso-des de rejets, . corticorésistance,. perte du greffon,. évaluation de la fonction rénale. Tolérance

Tolérance* Tolérance globale : bras 1 = 12 (7,1 %), bras 2 = 13 (7,6 %) (p = NS)Pas de syndrome de libération de cytokines, pas de réactions de 1ère dose. — Infections : bras 1 = 110 (65,5 %), bras 2 = 113 (65,7 %) (p = NS)dont E. Coli++, CMV : bras 1 = 17,3 %, bras 2 = 14,5 %.— Cancers : bras 1 = 3 (1 carcinome du cæcum, 1 carcinome des cellulesbasales, 1 syndrome de Kaposi), bras 2 = 6 (1 carcinome des cellules basa-les, 1 syndrome de Kaposi, 1 syndrome myéloprolifératif, 1 cancer de la ves-sie,1 carcinome épidermoïde cervical, 1 carcinome du rein tranplanté).* Fonction rénale : créatininémie comparable, sauf à S4 (bras 1 = 160,3µmol/6, bras 2 = 187,6 µmol/6, p = 0,026). Clairance créatinine comparable.* Autres fonctions : comparables durant 12 mois.

Conclusion des auteurs : L’utilisation du basiliximab avec une trithérapie immunosuppressive diminue signi-ficativement le risque de rejet aigu avec un profil de tolérance comparable à celui du placebo.

Conclusion du CNHIM : Cette étude montre que l’utilisation du basiliximab tend à diminuer la sévérité desrejets aigus ainsi que les récidives de rejets aigus. Le nombre de patients ayant recours à un traitement anti-rejet à base d’OKT3 ou de sérum antilymphocytaire apparaît moins élevé en cas de corticorésistance ou de rejetsévère. La différence observée n’est cependant pas significative.

AZA : azathioprine CMV : cytomégalovirus CsA : ciclosporine J : jour MMF : mycophénolate mofétil MP : méthylprednisolone NS : non significatif

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Méthodologie

ObjectifÉvaluer les effets cliniques béné-fiques du basiliximab chez lespatients diabétiques et non diabé-tiques transplantés de rein.

Type d’étudeAnalyse de 2 études de phase III,multicentriques, double aveugle,randomisées versus placebo.Étude américaine (21 centres) :348 patients. Étude européenne(21 centres) : 381 patients.

Schéma posologique* Bras 1 : basiliximab : 20 mg àJ0 et à J4.

* Bras 2 : placebo : à J0 2 heuresavant la transplantation, et à J4.

Protocole appliqué aux 2 bras :- CsA per os pour atteindre 150-450 ng/ml de S0 à S4 puis 100-300 ng/ml jusqu’à M12.

- MP : 250 à 500 mg IV, puis relaisper os de prednisone à 0,5-2,0mg/kg/j à J1, puis diminution pro-gressive jusqu’à 20 mg/j à J21 et7,5 mg/j à J90, puis maintien decette posologie.

Traitement anti-rejet : selon pratique de chaque centre

Résultats* Patients : 722 patients éligibles. — Diabétiques : bras 1 = 80 , bras 2 = 70. — Non diabétiques : bras 1 = 283 ; bras 2 = 289.— Données démographiques : compara-bles chez les diabétiques et chez les nondiabétiques.— Facteurs de risque : - au moins 3 haplotypes différents :. diabétiques : bras 1 = 75 % , bras 2 = 89 %,. non diabétiques : bras 1 = 78 % , bras 2 = 74 %.— Origine du greffon : bras 1 et 2 comparables (données NR)sauf pour les greffons de donneurs vivantsdes patients diabétiques (bras 1 = 29 %,brs 2 = 19 %). — Traitement immunosuppresseur : bras 1 et 2 comparables pour la CsA et lescorticoïdes (données non renseignées),sauf pour les corticoïdes :- à S2 :. diabétiques : bras 1 = 0,90 mg/kg/j, bras 2 = 1,62 mg/kg/j, p < 0,01,. non diabétiques : bras 1 = 0,8 mg/kg/j, bras 2 = 1,37 mg/kg/j, p < 0,001,- à S4, non diabétiques : bras 1 = 0,58 mg/kg/j, bras 2 = 0,94 mg/kg/j, p < 0,001.

* Incidence du 1er rejet aigu à 12 mois— Globalement - diabétiques : bras 1 = 30 %, bras 2 = 51 %, p < 0,01. - non diabétiques : bras 1 = 40 %, bras 2 = 56 %, p < 0,001.

— Confirmé par biopsie : - diabétiques :bras 1 = 28 % ; bras 2 = 50 %, p < 0,01, - non diabétiques :bras 1 = 35 % ; bras 2 = 47 %, p < 0,01.

— Absence de rejet à 12 mois :bras 1 > bras 2 chez les diabétiques et lesnon diabétiques (courbes de Kaplan-Meierp = 0,002 et p = 0,001).

— Taux de rejets corticorésistants traitéspar immunosuppression renforcée : - diabétiques : bras 1 = 21 % ; bras 2 = 41 %, p < 0,01, - non diabétiquesbras 1 = 19 % ; bras 2 = 32 %, p < 0,001.

Diminution du nombre de rejets aigus et amélioration de la survie à un an après allogreffe rénale chez despatients diabétiques traités par basiliximab - 2000 (211).

Inclusion/ Évaluation

Inclusion - Hommes, femmes : 18 à 75 ans.- Transplantation de novo avecau moins un haplotype HLAnon compatible.- Diabétiques ou non diabétiques.- Greffon issu de donneurscadavériques ou vivants.

Exclusion - Transplantation d’organesautres que le rein.- Présence d’anticorps antilymphocytes T > 80 %.- Infections. - Grossesse.

Évaluation - En intention de traiter.- Critère principal : incidencedu 1er épisode de rejet aiguprouvé par biopsie.- Critères secondaires : . incidence du 1er épisode derejet aigu sur 12 mois, . corticorésistance, . pertes du greffon, décès, . critère composite regroupantdécès, perte du greffon et 1er

épisode de rejet. . Survie du greffon et dupatient à 12 mois.Tolérance

Tolérance* Profil de tolérance comparable entre les 2 bras et chez les dia-bétiques et les non diabétiques (pas de réaction locale ou syndro-me de libération des cytokines).Pas d’événement cardiovasculaire chez les diabétiques.

* Infections— Toute origine confondue : - diabétiques : bras 1 = 84 % ; bras 2 = 81 %, p = NS, - non diabétiques : bras 1 = 80 % ; bras 2 = 81 %, p = NS.

— Infections bactériennes : - diabétiques : bras 1 = 51 % ; bras 2 = 50 %, p = NS, - non diabétiques : bras 1 = 46 % ; bras 2 = 50 %, p = NS.

— Infections fongiques : - diabétiques : bras 1 = 24 % ; bras 2 = 27 %, p = NS, - non diabétiques : bras 1 = 19 % ; bras 2 = 14 %, p = NS.

— Infections virales : - diabétiques : bras 1 = 18 % ; bras 2 = 23 %, p = NS, - non diabétiques : bras 1 = 26 % ; bras 2 = 30 %, p = NS.

— Infections à CMV : tendance à une plus faible incidence dans lebras 1 chez les diabétiques (9 % versus 19 %).

— Infection à Candida sp : tendance à une plus faible incidencedans le bras 1 chez les diabétiques (18 % versus 24 %).

AZA = azathioprine CsA = ciclosporine J = jour MMF = mycophénolate mofétil MP = méthylprednisolone NS = non significatif

Tableau 11 : Études cliniques : Basiliximab versus placebo (suite 3)

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L'utilisation de basiliximab n'exclut pas le recoursultérieur à des anticorps antilymphocytaires murins.

* Hyperkaliémie, hypercholestérolémie, hypo-phosphatémie, hypercréatininémie sanguine Le basiliximab est responsable de modification deparamètres biologiques chez l'adulte, telles que :hyperkaliémie, hypophosphatémie, hypercholestéro-lémie et hypercréatininémie sanguine.

La fréquence de ces effets est élevée (supérieure à20 %).

La présence de potassium comme excipient dans cettespécialité peut entraîner un risque d'hyperkaliémiechez le patient insuffisant rénal ou en cas d'associa-tion avec des médicaments hyperkaliémiants.

3.5. Renseignements thérapeutiques

3.5.1. Indications

Tableau 8

3.5.2. Contre-indications

Tableau 8

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La présence de potassium comme excipient dans cettespécialité administrée par voie parentérale peut pro-voquer une douleur au point d'injection ou une throm-bophlébite.

3.4.9. Troubles de l’état général

L'administration de basiliximab peut entraîner uneprise de poids chez l'adulte.Des fièvres ont été rapportées chez l'enfant.

La fréquence de ces effets indésirables est élevée(supérieure à 20 %).

3.4.10. Autres effets Chez l'enfant, il a été rapporté des cas d'hypertrichose.

3.4.11. Effets indésirables paracliniques

* AnémieLa fréquence des anémies est élevée (supérieure à20 %).

* Apparition d’anticorps Des anticorps humains anti-murins (HAMA) peuventêtre détectés chez les patients traités.

Conclusion des auteurs.

L’administration du basiliximab chez des patients, diabétiques ou non, permet de réduire de manière significa-tive l’incidence de rejets aigus sans augmenter le risque de complications infectieuses. Le taux de survie du gref-fon à 12 mois est significativement meilleur chez les diabétiques traités par l’anticorps monoclonal. Ce résultatest important étant donné l’évolution moins favorable des greffes dans cette population.

Conclusion du CNHIM.

La méthodologie rigoureuse de cette étude permet de mettre en évidence l’effet bénéfique du basiliximab enterme de survie du greffon dans une population à risque comme les diabétiques. Il est important de soulignerl’absence d’effets cardiovasculaires chez les diabétiques traités par basiliximab. En revanche, aucune donnéeconcernant la fonction rénale n’est décrite.

Résultats (suite)* Critère composite : - diabétiques : bras 1 = 35 % ; bras 2 = 61 %, p =0,001, - non diabétiques : bras = 46 % ; bras 2 = 59 %, p < 0,01.

* Survie des patients à 12 mois : - diabétiques : bras 1 = 97 % ; bras 2 = 94 %, p = NS, - non diabétiques : bras 1 = 96 % ; bras 2 = 97 %, p = NS.

* Survie du greffon : - diabétiques : bras 1 = 96 % ; bras 2 = 86 %, p < 0,022, - non diabétiques : bras 1 = 90 % ; bras 2 = 91 %, p = NS.

* Causes de la perte du greffon : origine immunologique - diabétiques : bras 1 = 1 % ; bras 2 = 7 %, p = NS, - non diabétiques : bras 1 = 3 % ; bras 2 = 5 %, p = NS.

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Méthodologie

ObjectifComparer l’efficacité et la tolérancedu basiliximab versus placebo associéà une trithérapie immunosuppressivechez les transplantés rénaux.

Type d’étudeÉtude multicentrique, stratifiée(première et seconde transplanta-tion), randomisée versus placebo.16 centres (Autriche, Canada,Espagne, France, Allemagne, USA).123 patients.

Schéma posologique* Bras 1 : basiliximab (n = 59)20 mg à J0 et à J4.

* Bras 2 : placebo (n = 64) àà J0 et à J4.

Protocole appliqué aux 2 bras :- CsA (NÉORAL®) : 4-5 mg/kg 2fois/j à partir de J0 ou J1. En cas de DGF : 3 mg/kg 2 fois/j ouinterruption durant 48 h selon pra-tiques locales. Adaptation posologique pouratteindre 150-450 ng/ml de J0 àJ14, 100-400 ng/ml de S3 à S12,100-250 ng/ml de M4 à M6.

- MMF : 2 g/j à partir de J0 ou J1(3 g/j pour patients afro-améri-cains), puis adaptation posologiqueselon pratiques locales.

- MP : . 500 mg/j à J0 puis relais per ospar prednisone à partir de J1 à 20mg/j minimum, . puis réduction posologique jus-qu’à 5 mg/j selon pratiques localesdurant 6 mois.

Traitement anti-rejet : MP 750 mg IV en 2 ou 3 doses. En cas de corticorésistance ou derejet de grade III : OKT3 ou SAL(ATG) (spécialité NR).

Prophylaxie anti-infectieuse : cotri-moxazole durant 12 semaines.Ganciclovir ou aciclovir (CMVD+/R-) (posologies NR).

RésultatsSorties d’essai : bras 1 = 1 ; bras 2 = 2. * Patients : Les 2 groupes sont comparables — Âge (ans) : bras 1 = 45,4 ± 13,1 ans ;bras 2 = 45,9 ± 12,1 ans, p= NS.

— Sexe (M/F) :bras 1 = 45/14 ; bras 2 = 41/23, p = NS.

— Origine ethnique (p = NS)- caucasienne : bras 1 = 52 ; bras 2 = 58, - afro-américaine : bras 1 = 6 ; bras 2 = 3,- asiatique : bras 1 = 1 ; bras 2 = 3, NS.

— Durée de dialyse bras 1 = 27,3 ± 28,7 mois ; bras 2 = 35,7 ± 44,0 mois.

— Incompatibilités HLA :bras 1 = 3,0 ± 1,5 ; bras 2 = 3,3 ± 1,5, p = NS.

— PRA : bras 1 = 2,7 ± 8,7 % ; bras 2 = 2,4 ± 8,4 %, p = NS.

— Première transplantation :bras 1 = 53 (89,8 %) ; bras 2 = 56 (87,5 %, p = NS.

— Type de donneurs (p = NS) :- cadavériques : bras 1 = 72,9 % ; bras 2 = 78,1 %, - vivants apparentés :bras 1 = 18,6 % ; bras 2 = 8,8 %, - vivants non apparentés :bras 1 = 8,5 % ; bras 2 = 3,1 %.

— Durée d’ischémie froide :bras 1 = 14 ± 10,4 h, bras 2 = 15,9 ± 9,8 h, p = NS.

— Statut CMV(D+/R-) : bras 1 = 9 ; bras 2 = 10.

* Rejet aigu— Incidence du rejet aigu à 6 mois (prou-vé par biopsie) : bras 1 = 9 (15,3 %) ; bras 2 = 17 (26,6 %), p = NS.

— Incidence du 1er rejet aigu à 6 mois traitépar OKT3 ou SAL : bras 1 = 3 (5,1 %) ; bras 2 = 10 (15,6 %), p = NS.

— Délai de survenue du 1er rejet aigu à 6mois : en faveur du bras 1 (p = 0,008 à 4mois, p = 0,047 à 6 mois) (valeurs NR).

Randomized double-blind study of immunoprophylaxis with basiliximab, a chimeric anti-interleukin-2 receptor monoclo-nal antibody, in combination with mycophenolate mofetil-containing triple therapy in renal transplantation - 2003 (121).

Inclusion/ Évaluation

Inclusion - Âge : 18-70 ans.- Transplantation de novo ou2ème transplantation.- Greffons issus de donneursvivants apparentés ou non, oucadavériques.

Exclusion - Nombre de transplantation ≥ 3.- Transplantation antérieured’une autre organe. - Transplantation multiple.- Induction par OKT3, ou SAL.- VIH+. - Hépatite active.- Cancers (< 5 ans) (sauf car-cinome cutané basilaire ousquameux).- 6 incompatibilités HLA pour lesgreffons de donneurs vivants.- Crossmatch+ ou incompati-bilté ABO.- Médicament en évaluationdans les 30 jours.- Immunosuppresseurs dansles 6 mois précédents.- Grossesse.- Allaitement.

Évaluation - En intention de traiter- Critère principal : tolérance(infections +++)

- Critères secondaires : . incidence du rejet aigu à 6mois, . sévérité (Banff), . survie du greffon et dupatient à 6 et 12 mois, . fonction rénale.

Tableau 11 : Études cliniques : Basiliximab versus placebo (suite 4)

ATG : globuline anti-thymocyte AZA : azathioprine CsA : ciclosporine DGF : delayed graft function (reprise retardée du greffon)J : jour MMF : mycophénolate mofétil MP = méthylprednisoloneNR : non renseigné NS : non significatifPRA : panel reactive antibody (mesure des anticorps dans le sang)SAL : sérum antilymphocytaire

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Conclusion des auteurs.

Le basiliximab n’entraîne pas plus d’effets indésirables que le placebo. En particulier, le taux d’infections ren-contré est comparable entre les 2 groupes (62,7 % versus 70,3 %).L’association du basiliximab à une trithérapie immunosuppressive CsA, MMF et corticostéroïdes tend à réduirel’incidence du rejet aigu par rapport au placebo (15,3 % versus 26,6 %), sans que la différence soit significati-ve.

Conclusion du CHNIM.

Le basiliximab permet d’augmenter de façon significative la clairance rénale de la créatinine au cours des 4 pre-mières semaines après la transplantation (p = 0,034). Du fait de la faible puissance de l’étude, les auteurs soulignent la difficulté d’établir un lien entre l’améliorationde la fonction rénale, et la réduction des reprises retardées du greffon, entraînant moins de rejets.

Tolérance* Effets indésirables— Patient ayent eu au moins un effet : bras 1 = 58 ; bras 2 = 62.— Nombre total d’effet :bras 1 = 851 ; bras 2 = 890.

* Infection :— Patient ayant eu au moins un épisode infectieux : bras 1 = 37 (62,7 %) ; bras 2 = 45 (70,3 %), p = NS.— Patient ayant eu une infection sévère : bras 1 = 14 (23,7 %) ; bras 2 = 13 (20,3 %), p = NS.— Patient ayant eu une infection à CMV : bras 1 = 8 (13,6 %) ; bras 2 = 12 (18,8 %), p = NS.

* Cancers, décès : bras 1 et 2 = 0.

Résultats (suite)

— Sévérité du 1er rejet aigu : - grade IA : bras 1 = 4 ; bras 2 = 2,- grade IB : bras 1 = 1 ; bras 2 = 2,- grade IIA : bras 1 =1 ; bras 2 = 10,- grade IIB : bras 1 = 0 ; bras 2 = 1, - grade III : bras 1 = 2 ; bras 2 = 1, - grade non déterminé : bras 1 = 1 ; bras 2 = 1.

* Perte du greffon— À 6 mois : bras 1 = 5,1 % ; bras 2 = 7,8 % (p = NS).— À 12 mois : - bras 1 = 5,1 % (rejet hyperaigu = 1, rejet aigu = 2), - bras 2 = 7,8 % (greffon non fonctionnel = 1, infarctus rénal = 3, thrombose veineuse rénale = 1) (p = NS).

* Fonction rénale— Clairance créatinine :- à S2 : bras 1 = 54,7 ml/min ; bras 2 = 43,2 ml/min (p = 0,034), - à S4 : différence non signifivative,— patients avec reprise retardée : bras 1 = 15,3 % ; placebo = 23,4 % (p = NS).

* Décès à 12 mois : bras 1 = 0 ; bras 2 = 0.

* Taux sériques de CsA— à S4 : bras 1 = 281,1 ng/ml ; bras 2 = 294,3 ng/ml,

— à M3 : bras 1 =239,8 ng/ml ; bras 2 = 223,4 ng/ml,

— à M6 : bras 1 = 204, 3 ng/ml ; bras 2 = 201,4 ng/ml

AZA = azathioprine CsA = ciclosporine J = jour MMF = mycophénolate mofétil MP = méthylprednisolone NS = non significatif

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Tableau 12 : Études cliniques : Basiliximab versus sérum antilymphocytaire

Méthodologie

ObjectifComparer la tolérance d’une qua-druple thérapie immunosuppressi-ve, l’une comportant du basilixi-mab et l’autre comprenant unsérum antilymphocytaire (SAL)chez les transplantés rénaux.

Type d’étudeÉtude randomisée 1/1, multicen-trique, ouverte, basiliximab versusATG ATGAM®. 6 centres aux USA.138 patients de 18 à 75 ans.

Schéma posologique* Bras 1 : basiliximab (n = 70 )20 mg à J0 2 heures avant latransplantation et à J4.

* Bras 2 : SAL (ATG ATGAM®) (n = 68) :15 mg/kg/j dans les 48 heures sui-vant la greffe jusqu’à J14.

Protocole appliqué aux 2 bras :- CsA (NÉORAL®) : 3-5 mg/kg 2 fois par jour dans les 48heures, puis ajustement posologique.Interruption de la CsA lorsque la créa-tinémie est > 3 mg/dl ou > 50 % dela valeur initiale avant transplanta-tion. Dans le bras 2, le SAL est main-tenu jusqu’au maintien des taux thé-rapeutiques de CsA durant 24 heures.

- MMF : 1 g à 1,5 g en 2 prisesdans les 72 heures après latransplantation jusqu’à 12 mois.

- MP : 500 à 1000 mg à J0, 250 à500 mg à J1, 30 mg/j de J2 à J7.

- Prednisone : en relais de la MP,adaptation posologique pour obte-nir 20 mg/j à J28, 5 à 15 mg/j jus-qu’à la fin du suivi.

Prophylaxie anti-CMV : selon lespratiques de chaque centre.

Résultats* Patients : — Sorties d’étude : - bras 1 = 2 ; - bras 2 = 3 (1 accès veineux impossible, 1 IDMpéri-opératoire, 1 n’a pas reçu de greffon).

— Perdus de vue : bras 2 = 1.— Caractéristiques démographiques : brascomparables.

* Thérapie immunosuppressive— Doses reçues :- bras 1 : 66/70 patients ont reçu les 2doses de basiliximab,- bras 2 : 65 patients ont reçu en moyen-ne 8243 mg de SAL.

— Initiation CsA - bras 1 = 3 jours ; bras 2 = 4,5 jours.Dose moyenne de CsA comparable entreles 2 groupes.

— Dialyse nécessaire dans les 7 jourspost-transplantation : bras 1 = 7 (10 %) ; bras 2 = 13 (8 %).

- Retard à la reprise de la fonction rénale(créatininémie < 20 % valeur basale à J2)bras 1 =16 (23 %) ; bras 2 =23 (35 %).

* Rejet aigu— Incidence du rejet aigu :- à 6 mois : bras 1 et 2 = 19 %,- à 12 mois : bras 1 = 19 %, bras 2 = 20 %, p = NS.

— Délai médian de survenue du 1er rejet :bras 1 = 62 jours ; bras 2 = 25 jours, p = 0,85.

— Nombre de rejet :- 1 rejet : bras 1 = 14 % ; bras 2 = 12 %, - 2 rejets : bras 1 = 4 % ; bras 2 = 6 %(comparables dans les 2 bras),- ≥ 2 rejets : bras 1 = 5/65 ; bras 2 = 3/70(comparables dans les 2 bras).

— Sévérité des rejets aigus : - grades IA et IB : bras comparables,- grades IIB : bras 2 = 1,- grades IIB : bras 2 = 1.

Basiliximab versus antithymocyte globulin for prevention of acute renal allograft rejection - 2001 (194).

Inclusion/ Évaluation

Inclusion - Hommes et femmes de 18 à65 ans.- Transplantation de novo ou2ème transplantation.- Greffons issu de donneursvivants ou cadavériques.

Exclusion - Transplantation rénale ≥ 3.- Greffon issu de donneursvivants HLA identique.- Transplantation multi-orga-nes.- Patients à risque de dysfonc-tion rénale : initiation de laCsA après 48 heures post-transplantation.- Antécédents récents de can-cers, d’infarctus du myocarde.- Troubles cardiaques.- Grossesse.- VIH+

Évaluation En intention de traiter.

* Critère principal : incidence du rejet aigu les 6premiers mois et les 12 moissuivant la greffe.

* Critères secondaires : - incidence du rejet prouvé parbiopsie,- nombre et sévérité des épi-sodes de rejets, - nombre d’épisodes de rejetscorticorésistants, - perte du greffon,- survie du patient et du greffon.- évaluation de la fonctionrénale.

Tolérance

AZA = azathioprine CsA = ciclosporine IDM : infarctus du myocarde J = jour MMF = mycophénolate mofétil MP = méthylprednisolone NR : non renseigné NS = non significatif

* Survie des patients à 12 mois : bras 1 = 94 % ; bras = 97 %, p = NS.

* Survie du greffon à 12 mois : bras 1 = 97 % ; bras = 98 %, p = NS.

Tolérance* Profil de tolérance à 6 et 12 mois : comparables entre les deux bras.

* Décès : bras 1 = 4 : 2 sepsis, 1 hémorragie péri-opératoire, 1 défaillance multi-organes ; bras 2 = 2 : 1 carcinome rénal, 1 accident de la circulation.

* Perte du greffon : bras 1 = 2 : 1 rejet aigu, 1 infarctus rénal ; bras 1 = 1 : infarctus rénal.

* Effets indésirables : bras 1 = 11 % , bras 2 = 42 % - Pas de syndrome de libération des cytokines.

* Cancers : Maladie myéloproliférative : bras 1 et 2 = 0 — Carcinome cellules squameuses : bras 1 = 1 — Carcinomes cellules basales : bras 2 = 2 — Carcinome rénal : bras 2 = 1.

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Conclusion des auteurs.

Les résultats en terme d’incidence de rejets aigus avec le basiliximab sont comparables à ceux obtenus avec unsérum antilymphocytaire. Le profil de tolérance est excellent.

Le basiliximab constitue une option intéressante dans la prévention du rejet aigu.

Conclusion du CHNIM

Cette étude montre que l’utilisation du basiliximab est comparable au sérum antilymphocytaire chez les patientsreprésentatifs de la population des transplantés rénaux.Le traitement comparateur n’est pas commercialisé en France.

Tolérance (suite)

* Infections : — Patients présentant au moins 1 épisode infectieux : bras 1 = 30 % ; bras 2 = 37 %, p = NS.— Infection à CMV : bras 1 = 19 % ; bras 2 = 17 %, p = NS.

Méthodologie

ObjectifComparer l’efficacité et la tolérancedu basiliximab versus SAL (THYMO-GLOBULINE®) chez les patients adul-tes transplantés rénaux.

Type d’étudeÉtude multicentrique, ouverte, ran-domisée (1:1) sur 12 mois.9 centres. 103 patients.

Schéma posologique* Bras 1 : basiliximab (n = 70 )20 mg à J0 2 heures avant latransplantation et à J4.

* Bras 2 : SAL (ATG THYMOGLOBULINE®)1 à 1,5 mg/kg/j dans les 24 heuresaprès la transplantation, puis ajus-tement posologique pour maintenirle taux de CD2+/CD3+ > 20/mm3,6 à 10 jours selon les pratiqueslocales (si la créatininémie < 250µmol/l, le traitement était adminis-tré durant 10 jours).

Protocole appliqué aux 2 bras :- CsA (spécialité NR) : 6 à 8mg/kg/j dans les 24 heures aprèsla transplantation, puis ajustementposologique pour maintenir lestaux de CsA entre 150-250 ng/mlde J0 à J14, 150-200 ng/ml (J15-S12), 125-175 ng/ml (S13 à S24).

- MMF : 2000 mg/j dès J0 puisréduction éventuelle ou interrup-tion temporaire.

Résultats* Patients : 103 patients : bras 1 = 52 ; bras 2 = 51.En intention de traiter : bras = 51 ; bras 2 = 50.— Sorties d’étude : - Patients traités mais non transplantés :bras 1 = 1 ; bras 2 = =1, - Rash ou maladie sérique : bras 2 = 3.

— Patients ayant terminé l’étude : . bras 1 = 46 : violation au protocole 1,perte du greffon 2, décès 1 ; . bras 2 = 50.

— Caractéristiques démographiques (sexe,âge, origine du receveur et du donneur,étiologie de la pathologie rénale, durée ettype de dialyse, temps d’ischémie froide,incompatibilité HLA, sérologie CMV etcréatinine moyenne) : bras comparables.

* Thérapeutique immunosuppressive— Doses reçues :- bras 1 : les 70 patients ont reçu les 2 doses,- bras 2 : cumulative moyenne = 570,4 mg(250-2000 mg), durée moyenne : 8,7 j ± 2,4.

— MMF : . médiane de dose dans les 2 bras = 2000 mg/j, . aucune dose > 2000 mg/j.

Immunoprophylaxis with Basiliximab compared with Antithymocyte globulinin renal Transplant Patient Receiving MMF-containing Triple Therapy - 2002 (124).

Inclusion/ Évaluation

Inclusion - Patients de 18 à 60 ans.- Première transplantation.- Donneurs cadavériques.

Exclusion - Deuxième transplantation.- Antécédent greffe d’organe.- Transplantation multi-organes.- Induction avec SAL ou anti-CD3+.- Affection maligne dans les 5ans (sauf carcinome basocellu-laire de la peau).- Ischémie froide >36 heures.- Anticorps PRA > 25 %.- Incompatibilité ABO ou HLAvis à vis du donneur.- Grossesse (contraception pourles femmes en âge de procréer).

Évaluation - Incidence du rejet aigu à 12 mois.- Incidence du premier épisodede rejet confirmé par biopsie.- Incidence du premier épisodede rejet traité par anticorps outacrolimus.- Perte du greffon (entraînantune dialyse post-transplanta-tion, retrait du greffon ou re-transplantation).- Echec du traitement (rejetaigu, perte du greffon, décès).- Sévérité des épisodes derejets aigus.- Fonction rénale sur 12 mois(créatinine, clairance créatinine).- Tolérance sur 12 mois (infec-tions CMV++).

AZA = azathioprineCsA = ciclosporine J = jour MMF : mycophénolate mofétilMP = méthylprednisoloneNR = non renseignéNS = non significatifPRA : panel reactive antibody(mesure des anticorps dans le sang)S = semaine

Tableau 12 : Études cliniques : Basiliximab versus sérum antilymphocytaire (suite)

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* Thérapeutique immunosuppressive (suite)— CsA : doses moyennes comparables :. à S1 : bras 1 = 5,37 ± 1,78 mg/kg ; bras 2 = 0,68 ± 0,90,. à M6 : bras 1 = 3,81 ± 1,02 mg/kg ; bras 2 = 4,15 ± 1,40.

* Rejet aigu— Incidence du rejet aigu à 6 mois : bras 1 = 8 % ; bras 2 = 12 %, p = NS.

— Délai de survenue d’un rejet aigu à 6 mois : bras 1 = J19, J41, J44, J90 ; bras 2 = J8, J11, J56, J65.

— Sévérité du rejet : grade I : bras 1 = 3 ; bras 2 = 1 grade II : bras 1 = 1 ; bras 2 = 3.

— Survenue d’un rejet aigu entre 6 et 12 mois :basiliximab =1 (patient ayant présenté un rejet aigu à 6 mois), bras 2 = 0.

Schéma posologique (suite)

- MP : 250 mg à J0.- Prednisone en relais à 1mg/kg/j de J1 à J7, puis 0,5mg/kg/j de J8 à J14, puisréduction progressive.

Traitement prophylactiquepour le CMV : aucun.

Traitement anti-rejet : MPselon les pratiques locales, austade III : OKT3 ou tacrolimus

* Echec du traitement : bras 1 = 14 % (4 rejets aigus, 2 pertes du greffon, 1 décès) ; bras 2 = 8 % (4 rejets aigus), p = NS.

* Fonction rénale : — Dysfonction du greffon (nécessité de dialyse ou créatinine > 250 µmol/l à J10 post-transplantation) :bras 1 = 18 % ; bras 2 = 22 % (p = NS). — Créatinine- Durée pour atteindre une créatininémie < 250 µmol/l : bras 1 = 7,9 ± 14,3 j ; bras 2 = 9,3 ± 23,7 j, p = NS.- Aucun rejet n’est survenu après dysfonction rénale.- Créatininémie < 150 µmol/l à 12 mois : bras = 35/46 ; bras 2 = 36/49.- Clairance créatinine : les 2 groupes sont comparables sauf à S4 [bras 1 = 63,8 ± 19,3 ml/min ; bras 2 = 53,9± 17,9 ml/min (p < 0,01)] et S8 [bras 1 = 62,6 ± 16,2 ml/min ; bras 2 = 56,6 ± 21,1 ml/min (p < 0,05)].

* Survie du greffonà 6 mois : bras 1 = 94 % ; bras 2 = 100 % et à 12 mois : bras 1 = 94 %, bras 2 = 96 %, p = NS.

* Survie du patient à 6 mois et 12 mois : bras 1 = 98 % ; bras 2 = 100 %, p = NS.

Tolérance* Effets indésirables— Patients ayant présenté au moins 1 effet indésirable : bras 1 = 46 ; bras 2 =47, p = NS— Nombre total d’effet indésirable : bras 1 = 191 ; bras 2 = 254, p = NS.— Fièvre : bras 1 = 1 ; bras 2 = 16, p = 0,001.— Autres : troubles gastro-intestinaux, rash, maladie sérique, p = NS.— Pression systolique : basiliximab = 135,6 ± 16,7 ; bras 2 = 131,3 ± 15,6 mmHg, p = NS ;

diastolique : basiliximab = 81,9 ± 10,3 ; bras 2 = 79,7 ± 10,6 mmHg, p = NS.— Baisse des lymphocytes à M6 : bras 1 = 1,35 109/l ; bras 2 = 0,7 109/l, p = 0,001. — Troubles du métabolisme lipidique durant 6 mois : différence non significative entre les bras.

* Infections : 103 épisodes infectieux au total.— Patients ayant présenté au moins 1 épisode infectieux : bras 1 = 64,7 % ; bras 2 = 86,0 %, p = NS.Les infections urinaires et pulmonaires sont les plus fréquentes.— Infections à CMV : - bras 1 = 6 %, bras 2 = 12 %, p = NS.- chez les patients receveurs CMV-/donneurs CMV+ : bras 1 = 4/9 ; bras 2 = 7/11, p = NR,- chez les patients receveurs CMV+/donneurs CMV+ : bras 1 = 2/24 ; bras 2 = 12/26, p = NR.

* Cancers : aucune maladie maligne au terme des 12 mois dans les 2 bras.

Conclusion des auteursLes 2 stratégies de traitement sont comparables en terme d’efficacité sur le rejet. Elles préservent également lafonction rénale au terme des 12 mois d’étude. L’utilisation de la THYMOGLOBULINE® est associée à un plus faiblerecours à la dialyse et une survie du patient et du greffon plus importanteque (mais différence non significati-ve). En revanche, le basiliximab offre l’avantage d’entraîner moins d’infections à CMV, et d’être bien toléré (pasde réactions locales, de syndrome de libération des cytokines, ou de chocs anaphylactiques, moins de fièvre etmoins de leucopénie).

Conclusion du CHNIM Les taux de rejets aigus obtenus sont inférieurs à ceux rencontrés précédemment. La trithérapie immunosup-pressive peut en être la cause. Par ailleurs, les patients présentaient peu de facteurs de risque de rejet (pas desujet d’origine afro-américaine ou hispanique, peu de diabétiques, et pas de patient hyperimmunisé, ni detransplantation secondaire). Mais la durée d’ischémie est relativement élevée. Les 2 stratégies paraissent équi-valentes au terme des 12 mois d’étude. Des investigations sur le long terme sont nécessaires.

NR : non renseigné NS : non significatif

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Tableau 13 : Études cliniques : Basiliximab versus muromonab (OKT3)

Méthodologie

ObjectifÉvaluer l’efficacité et la tolérancedu basiliximab associé à de faiblesdoses de CsA et de corticoïdes ver-sus un traitement d’induction avecOKT3.

Type d’étudeÉtude monocentrique, ouverte,comparative.104 patients.

Schéma posologique* Bras 1 (n = 78 ) : — basiliximab- 20 mg à J0 dans les 2 heuresaprès la transplantation, - 20 mg à J4. — CsA (posologies NR) dans les 24heures suivant la transplantation,avec adaptation posologique pouratteindre 300 ng/ml durant 100jours. — MMF : 2 g/j à partir de J0. — MP : 250 mg IV bolus, puis 125mg à J1. — Prednisone 30 mg/j à J2 puisréduction à 5 mg/j à M1.

* Bras 2 (n = 26 ) : — muromonab (OKT3) : (n = 26)5 mg à J0 durant 5-10 jours. — CsA (posologie NR) : retardéejusqu’à J4 avec adaptation posolo-gique pour atteindre 300 ng/mldurant 100 jours. — MMF : 2 g/j à partir de J0. — MP : 500 mg IV bolus à J0, 250mg à J1, puis 125 mg à J2. — Prednisone : 30 mg/j à J3 puisréduction à 15 mg/j à M1.

Traitement anti-rejet : MP enbolus. En cas de corticorésistance,THYMOGLOBULINE® (posologie NR).

Prophylaxie anti-infectieuse : NR.

Résultats* Patients : — Caractéristiques démographiques [âgedu receveur, sexe, origine ethnique, dia-bète, durée d’ischémie froide, incompatibi-lités HLA (données NR)] : bras compara-bles.

* Rejet aigu— Incidence du rejet aigu à 100 jours : bras 1 = 15 % ; bras 2 = 38 %, p = 0,01.

— Sévérité du rejet aigu : - grade I : bras 1 = 8 ; bras 2 = 5, - grade II : bras 1 = 4 ; bras 2 = 2, - grade III : bras 1 = 0 ; bras 2 = 0.

— Taux de rejet corticorésistant : bras 1 = 25 % ; bras 2 = 44 %, p = 0,004.

— Délai d’apparition du rejet aigu : bras 1 = 42,1 jours ; bras 2 = 30,5 jours, p = NS.

Induction strategy using basiliximab combined with Mycophenolate MMF and immediate low-dose cyclosporin is steroid sparing and more effective than OKT3 - 2001 (43).

Inclusion/ Évaluation

Inclusion Adultes > 18 ans.

Exclusion Non renseigné.

Évaluation - Incidence du rejet aigu à 100jours.- Incidence du rejet aigu corti-corésistant.- Fonction rénale. - Durée de séjour.- Dose totale de stéroïdesadministrée par patient.- Survie actuarielle du greffonet du patient à 1 an.

Tolérance (infections++).

Conclusion des auteursLe basiliximab, associé au MMF et à de faibles doses de CsA et de corticoï-des, réduit significativement l’incidence du rejet aigu. Le taux de rejets cor-ticorésistants est significativement diminué dans le groupe basiliximab.Cette association permet de diminuer également l’incidence des infectionsà CMV, et la durée d’hospitalisation.

Conclusion du CHNIM Cette étude ne donne pas d’information sur le statut à risque (ou non) despatients vis-à-vis du rejet, et les données démographiques des patients nesont pas indiquées. La comparabilité des 2 groupes est cependant men-tionnée.

* Durée de séjour : bras 1 = 9,7 jours ; bras 2 = 15,7 jours, p = 0,007.

* Fonction rénale— Reprise retardée du greffon : bras 1 et 2 = 35 %.— Créatininémie : bras 1 et 2 : p = NS.

* Survie du greffon— à 100 jours : bras 1 et 2 = 96 %.— Survie actuarielle à 12 mois : bras 1 = 92 % ; bras 2 = 84 %, p = NS.

* Survie du patient— à 100 jours : bras 1 = 98 % ; bras 2 = 96 %, p = NS. — Survie actuarielle à 12 mois : bras 1 = 92 % ; bras 2 = 94 %, p = NS.

ToléranceInfections CMV : bras 1 = 0 ; bras 2 = 6, p = 0,01.

CMV : cytomégalovirus CsA : ciclosporine J : jour MMF : mycophénolate mofétilMP : méthylprednisolone NR : non renseignéNS : non significatif

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Tableau 13 : Études cliniques : Basiliximab versus muromonab (OKT3) (suite)

Méthodologie

ObjectifÉvaluer l’efficacité et la tolérancedu basiliximab associé à de faiblesdoses de CsA, par rapport à uneinduction à base d’OKT3.

Type d’étudeÉtude monocentrique, ouverte,comparative versus une cohortehistorique de contrôle.126 patients.

Schéma posologique* Bras 1 (n = 100 ) : — basiliximab20 mg à J0 dans les 2 heures aprèsla transplantation, et 20 mg à J4.— CsA : 2-3 mg/kg/j dans les 24 haprès la transplantation, puisadaptation posologique pouratteindre 300 ng/ml à J10. — MMF : 2 g/j à partir de J0. — MP : 250 mg IV bolus, puis 125mg à J1. — Prednisone : 30 mg/j à J2 puisréduction à 5 mg/j à M1.

* Bras 2 (n = 26 ) : — Muromonab (OKT3) : (n = 26)5 mg à J0 puis 2,5-5 mg/j durant7-14 jours— CsA : 5 mg/kg/j dès la reprisede la fonction rénale, puis adapta-tion posologique pour atteindre300 ng/ml à J10.— MMF : 2 g/j à partir de J0. — MP : 500 mg IV bolus à J0, 250mg à J1, puis 125 mg à J2. — Prednisone : 30 mg/j à J3 puisréduction à 5 mg/j à M1-M2.

Traitement anti-rejet : MP 2 g sur5 jours. En cas de corticorésistan-ce, OKT3 ou THYMOGLOBULINE®

(posologie NR).

Prophylaxie anti-infectieuse : gan-ciclovir oral durant 3 mois pour lespatients D+/R-, D+/R+, D-/R+(doses ajustées en fonction de l’é-tat rénal) et aciclovir pour lespatients D-/R- (400 mg 2 fois/j).Cotrimoxazole et nystatine durant3 mois (posologie = NR).

Résultats* Patients : — Âge : bras 1 = 53,7 ± 13,5 ans,

bras 2 = 48,6 ± 12,7 ans, p = NS. — Sexe (homme %) : bras 1 et = 65 %.— Origine ethnique : - caucasiens : bras 1 = 33 % ; bras 2 = 27 %,- noirs : bras 1 = 58 % ; bras 2 = 69 %. - hispaniques et asiatiques : bras 1 = 9 %bras 2 = 4 %.— Diabète : bras 1 = 37 % ; bras 2 = 35 %, p = NS. — Incompatibilités HLA : bras 1 = 3,7 ±1,6 ; bras 2 = 3,3 ± 1,6, p = NS. — Âge du donneur : bras 1 = 41,2 ± 20,4 ans :bras 2 = 38,7 ± 18,7 ans, p = NS. — Durée d’ischémie froide : bras 1 = 18,2± 4,5 h ; bras 2 = 21,3 ± 5,3 h, p = 0,002, — CMV D+/R- : bras 1 = 17 % ; bras 2 =23 %, p = NS.

* Rejet aigu— Incidence du rejet aigu à 100 jours :bras 1 = 14 % ; bras 2 = 35 %, p= 0,02.— Sévérité : - grade 1 : bras 1 = 64 % ; bras 2 = 71 %,- grade 2 : bras 1 = 36 % ; bras 2 = 29 %, - vasculaire : bras 1 = 25 % ; bras 2 = 29 %.— Délai d’apparition du 1er rejet : bras 1 = 45,6 ± 33,7 jours ; bras 2 = 58,3 ± 45,5 jours, p = NS.

Basiliximab plus low-dose cyclosporin versus OKT3 for induction immunosuppression following renal transplantation - 2003 (110).

Inclusion/ Évaluation

Inclusion - Adultes > 18 ans.- 1ère ou 2ème transplantation.- Donneurs cadavériques.

Exclusion - Transplantation > 3 outransplantations multiples.- Transplantation antérieured’un organe autre que le rein.- Grossesse.- Maladies malignes.- VIH+.

Évaluation - Incidence du rejet aigu à 100jours.- Incidence du rejet aigu corti-corésistant.- Fonction rénale. - Durée de séjour.- Dose totale de corticoïdesadministrée par patient.- Survie actuarielle du greffonet du patient à 1 an.

Tolérance (infections++).

Conclusion des auteursLe basiliximab associé à de faibles doses de CsA conduit à un taux de rejetaigu significativement inférieur à l’OKT3. Le taux de survenue des infectionsà CMV est également significativement inférieur. En termes de survie dupatient et du greffon, les 2 stratégies sont comparables.

Conclusion du CHNIM La réduction des corticoïdes et des anticalcineurines permet d’en diminuer leseffets indésirables (hypertension, diabète, hypercholestérolémie) qui contribuent àla survenue de troubles cardiovasculaires après la transplantation. Or dans cetteétude, aucun paramètre de suivi du système cardiovasculaire n’est évalué. Parailleurs, d’après les auteurs, la population étudiée comporte un risque de rejetélevé, du fait de la forte proportion de patients d’origine afro-américaine (> 50 %).Le basiliximab offre chez ces patients, un rapport bénéfices/risques non négli-geable, avec une durée d’hospitalisation réduite. De plus, les épisodes de rejetobservés ont entraîné un moindre recours au traitement anti-rejet.

* Dose totale de corticoïdes : bras 1 = 1,6 ± 0,7 g ; bras 2 = 2,7 ± 1,0 g, p <0,0001.

* Recours à l’OKT3 : bras 1 = 25 % ; bras 2 = 50 %, p < 0,01

* Durée de séjour : bras 1 = 10,1 ± 6,6 jours ; bras 2 = 23,5 ± 13,3 jours, p < 0,0001.

* Fonction rénale : — Créatininémie : bras 1 = 0,18 ± 0,11 mmol/l ; bras 2 = 0,19 ± 0,15 mmol/l, p = NS.— Reprise retardée de la fonction rénale : bras 1 = 37 % ; bras 2 = 39 %, p = NS.

* Survie du greffon à 100 jours : bras 1 = 98 % ; bras 2 = 96 %, p = NS.

* Survie du greffon à 12 mois : bras 1 = 95 % ; bras 2 = 92 %, p = NS.

* Survie du patient à 100 jours : bras 1 = 98 % ; bras 2 = 96 %, p = NS.

Tolérance : CMV : bras = 1 % ; bras 2 = 15 %, p < 0,01.

CsA : ciclosporine CMV : cytomégalovirus J : jourMMF : mycophénolate mofétil MP : méthylprednisoloneNR : non renseignéNS : non significatif

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Tableau 14 : Études cliniques : Basiliximab dans les stratégies sans anticalcineurineset/ou sans corticoïdes

Méthodologie

ObjectifComparer l’efficacité et la tolérancedu basiliximab administré en asso-ciation avec la CsA, le MMF et descorticoïdes chez des transplantésrénaux âgés de plus de 60 ans(“old to old”) à une cohorte decontrôle traitée par tacrolimus,MMF et corticoïdes

Type d’étudeÉtude monocentrique, ouverte,comparative, prospective.45 patients.

Schéma posologique* Bras 1 (“old to old”) : — basiliximab20 mg à J0 (dans les 2 heuresaprès la transplantation) et 20 mgà J4. — CsA (micro-émulsion OPTORAL®) :8 mg/kg/j introduite quand créati-ninémie < 3 mg/dl. — MMF : 1 g/j à partir de J0. — Corticoïdes : posologie = NR.

* Bras 2 (contrôle) : — Tacrolimus : 0,3 mg/kg/j pouratteindre 8-12 ng/ml. — MMF : 1 g/j à partir de J0. — Corticoïdes : posologie = NR(même schéma posologique quebras 1).

Traitement anti-rejet : NR.

Prophylaxie anti-infectieuse : NR.

Résultats* Patients— Âge du receveur : bras 1 = 69,3 ans ; bras 2 = 51,2 ans, p = 0,02. — Âge du donneur : bras 1 = 72,3 ans ; bras 2 = 49,2 ans,p = 0,01.— Indice de masse corporelle (donneur/receveur) : bras 1 = 0,9 ; bras 2 = 1,1, p = NS.— Durée d’ischémie froide : bras 1 = 15,6 h ; bras 2 = 14,8 h.— Clairance créatinine du donneur : bras 1 = 65,3 ml/min,bras 2 = 75,2 ml/min, p = 0,05.

* Incidence du rejet aigu à 30 jours :bras 1 = 6,6 % ; bras 2 = 10 %, p = NS.

* Survie du greffon à 3 mois : bras 1 et 2 = 100 %.

* Fonction rénale— Clairance créatinine à J7 : bras 1 = 36,6ml/min ; bras 2 = 40,2 ml/min, p = NS.- Ratio (donneur/receveur) :bras 1 = 56,04 % ; bras 2 = 53,45 %, p = NS.— Recours à la dialyse durant M1 : bras 1 = 1,2 ; bras 2 = 1,4, p = NS.

ToléranceInfections : bras 1 = 6,6 % ; bras 2 = 3,3 %,p = NS.

Calcineurin-free protocols with basiliximab induction allow patients included in old to old programs achieve standard kidney transplant function - 2003 (64).

Inclusion/ Évaluation

Inclusion - Adultes > 60 ans.- Greffons de donneurs > 60ans.

Exclusion Non renseigné.

Évaluation - Taux de rejet aigu à 30 jours.- Survie actuarielle du greffonà 3 mois.- Fonction rénale (créatininé-mie, taux de filtration glomé-rulaire, recours à la dialyse).

Tolérance (infections++).

Conclusion des auteurs. L’association du basiliximab à la trithérapie “CsA en administration retardée, MMF et corticoïdes”, permet demaintenir un taux de rejet aigu acceptable dans une population de patients âgés de plus de 60 ans, recevant unorgane issu de donneur également de plus de 60 ans (“old to old”). L’incidence du rejet aigu est comparable àcelle obtenue dans une population de patients greffés plus jeunes (< 60 ans). Les auteurs indiquent que le fai-ble taux de rejet observé dans les 2 groupes est probablement dû à l’inclusion de patients comportant un faiblerisque de rejet (faiblement immunisés et peu d’incompatibilités HLA).

Conclusion du CHNIM.Des données plus développées sur la fonction rénale et les caractéristiques démographiques auraient été sou-haitables. Le nombre de patients et la durée du suivi sont insuffisants. De plus, l’étude a le tort de faire varierà la fois l’anticalcineurine utilisée et la présence ou l’absence d’induction. En conséquence, il est difficile d’éva-luer l’intérêt d’une telle stratégie dans la populationNéanmoins, la stratégie d’induction proposée peut présenter un intérêt dans la population des transplantés âgésde plus de 60 ans, dont l’organe provient de donneurs âgés (moins de 10% de rejets obtenus dans ce groupe),compte tenu de la pénurie d’organes actuelle. En terme de tolérance, seul le taux d’infections est présenté ets’avère être comparable entre les 2 groupes.AZA : azathioprine CsA : ciclosporine J : jour MMF : mycophénolate mofétil NR : non renseignéNS : non significatif

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CsA : ciclosporine CMV : cytomégalovirus DGF : delayed graft function (reprise retardée du greffon)J : jour MP : méthylprednisolone NR : non renseigné NS : non significatif TAC : tacrolimus

Tableau 14 : Études cliniques : Basiliximab dans les stratégies sans anticalcineurineset/ou sans corticoïdes (suite 1)

Méthodologie

ObjectifÉvaluer l’efficacité et la tolérancedu basiliximab administré en post-transplantation chez des patients àhaut risque de DGF (reprise retar-dée de la fonction rénale), en asso-ciation avec de faibles doses deTAC.

Type d’étudeÉtude monocentrique, rétrospecti-ve, ouverte, comparative.143 patients.

Schéma posologique* Bras 1 (Haut risque) (n = 46) : basiliximab : 20 mg dans les 6 heu-res après la transplantation, et 20mg 4 jours après. TAC à dose rédui-te de (50 % de la dose) pour attein-dre un taux sanguin de 5 ng/ml.

* Bras 2 (faible risque) (n = 97) : TAC adaptation de la posologiepour atteindre 8-12 ng/ml.

Patients, en pré-opératoire : - TAC 0,05mg/kg. - MMF 1 ou 1,5 g (patients de race noire), - corticoïdes (doses NR).

Patients en post-opératoire : pred-nisone 20 mg de J1 à J6, puis 10mg de J7 à J60.

Traitement anti-rejet : MP 5 mg/kg/j 5 jours. Si corticorésis-tance, OKT3 à 5 mg/j 10 à 14 joursavec interruption du TAC. Le TAC estré-introduit 3 jours avant l’arrêt del’OKT3.Prophylaxie CMV : ganciclovir oraldurant 4 semaines pour lespatients receveurs positifs ou 3mois pour les patients receveursnégatifs.

Résultats* Patients : — Âge : bras 1 = 46 ± 13,1 ans,bras 2 = 48 ± 13 ans, p = NS.— Durée d’hospitalisation :bras 1 = 5,7 ± 2,4 jours,bras 2 = 8,0 ± 3,9 jours, p = 0,0001.— Patients de race noire :bras 1 = 25,7 % ; bras 2 = 41,3 %, p = NS.— Diabète : bras 1 = 20,6 % ; bras 2 = 23,9 %, p = NS.— Recours à la dialyse : bras 1 = 4,1 % ;bras 2 = 52,2 %, p < 0,0001).— Ré-hospitalisation - durant M1 :bras 1 = 24 % ; bras 2 = 46 %, p = 0,04,- entre M2-M4 :bras 1 = 27 % ; bras 2 = 25 %, p = NS. — Anticorps >10 % : bras 1 = 8 % ; bras 2 = 13 %, p = NS. — Compatibilité HLA : NS.— Thérapie immunosuppressive :- MMF : doses moyennes comparables sur 1 an,- TAC : taux sanguins à S1 et S2 : plus éle-vés dans bras 1, p < 0,02 et p < 0,002 ; de S3à M12 : comparables.

* Rejet aigu : bras 1 = 28,2 % ; bras 2 = 19,6 %, p = NS.

* Rejet corticorésistant : bras 1 = 6,5 % ; bras 2 = 2,1 %, p = NS.

* Survie actuarielle du greffon :— à 1 an : bras 1 = 94,1 % ; bras 2 = 98,9 %, p = NS,— à 2 ans : bras 1 = 80,0 % ; bras 2 = 97,6 %, p = 0,04.

* Survie du patient : comparable.

Immunosuppression for delayed or slow graft function in primary cadaveric renal transplantation : use of low dose Tacrolimus therapy with anti-CD25 monoclonal antibody - 2002 (82).

Inclusion/ Évaluation

Inclusion - Première transplantation.- Greffons de donneurs cada-vériques ou vivants.- Patients à haut risque : créatininémie augmentée parrapport la valeur pré-opératoi-re ou volume urinaire < 300ml dans les 6 heures après latransplantation (malgré diuré-tiques).

Exclusion - Perte de greffon due à unethrombose artérielle ou vei-neuse dans les 4 jours post-transplantation.- deuxième transplantation ouautres transplantations.

Évaluation - Taux de rejet aigu à 1 an.- Survie actuarielle du greffonet du patient à 1 et 2 ans.- Fonction rénale (créatininé-mie, taux de filtration glomé-rulaire, recours à la dialyse).

Tolérance (infections++).

Conclusion des auteurs. Le basiliximab peut être utilisé chez les patients à haut risque de dysfonction du greffon pour diminuer les tauxsanguins de tacrolimus (donc la néphrotoxicité associée aux anticalcineurines), tout en conservant un taux derejet aigu comparable à celui obtenu chez les patients à faible risque, un taux de survie du greffon à 1 an com-parable et un taux de survie du greffon à 2 ans significativement plus faible.

Conclusion du CHNIM.Dans cette étude, les critères d’évaluation habituellement utilisés pour classer un patient dans le groupe à risque n’ontpas été différents entre les 2 groupes. Ce sont les critères post-transplantation qui ont permis de distinguer les patientsà haut risque des patients à faible risque. Une induction dans les 6 heures suivant l’opération par le basiliximab per-met d’obtenir de bons résultats en terme de survie du patient et du greffon à 1 an. Cette démarche permet d’éviterl’utilisation systématique du basiliximab chez 2/3 des patients recevant un greffon de donneur cadavérique.

Tolérance* Décès : bras 1 = 2 (1 cancer colorectal, 1 choc septique après pancréa-tite hémorragique) ; bras 2 = 1 (choc septique après perforation colique).* Perte du greffon : bras 1 et 2 = 1. * Infections : CMV : bras 1 = 4,3 % ; bras 2 = 6,1 %, p = NS.* Fonction rénale/Créatininémie : significativement supérieure dans lebras 1 sauf à M3 et M6. * Flux sanguin rénal : comparables à M3, M6, M12.

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Tableau 15 : Études cliniques : Basiliximab utilisé en pédiatrie

Méthodologie

ObjectifÉvaluer l’efficacité et la tolérancedu basiliximab chez les enfants etadolescents transplantés rénaux.

Type d’étudeÉtude monocentrique, ouverte,non randomisée, sur 2 cohorteshistoriques.32 patients.

Schéma posologique* Bras 1 (n = 24) : basiliximab— Basiliximab : 12 mg/m2 sansdépasser 20 mg/dose dans les 2heures avant transplantation, et àJ4. — Tacrolimus : 0,15 mg/kg per osavant transplantation, puis 0,3mg/kg/j en 2 prises à J1.Adaptation posologique pour main-tenir des taux sanguins entre 20-25 ng/ml à S1, 15-20 ng/ml à S2,10-15 ng/ml jusqu’à M2, puis 5-10ng/ml ensuite.

* Bras 2 (n = 8) : bras contrôle— Azathioprine : 50 mg/kg IV aumoment de la transplantation, chez7 patients.— Tacrolimus : 0,15 mg/kg per osavant transplantation pour 1patient du groupe contrôle, puis0,3 mg/kg/j en 2 prises à J1 pourtous les patients. Adaptation poso-logique pour maintenir des tauxsanguins entre 20-25 ng/ml à S1,15-20 ng/ml à S2, 10-15 ng/mljusqu’à M2, puis 5-10 ng/ml ensuite.

Pour tous les patients : MP : 10 mg/kg IV au moment de latransplantation, puis relais per ospar prednisone 0,5 mg/kg 2 foispar jour à J1 (maximum 30 mg/j)puis diminution posologique pouratteindre 2,5 à 7,5 mg/j en 6 mois.

Traitement anti-rejet : NR

Traitement prophylactique (posolo-gies NR) : - Pneumocystis carinii : cotrimoxa-zole (n = 31) ou dapsone (n = 1)durant 12 mois.- Candidose œsophagienne : nys-tatine durant 12 mois.- CMV (R-/D+) : ganciclovir IV puisrelais per os durant 6 mois après lasortie de l’hôpital.

Résultats* Patients : Comparabilité des groupes : non rensei-gnée.— Âge : bras 1 = 15 ± 4,2 ans ; bras 2 = 14,5 ± 4,2 ans.

— Sexe (M/F) : bras 1 = 13/11 ; bras 2 = 6/2.

— Origine ethnique - afro-américaine : bras 1 = 54 % ; bras 2 = 0, - hispanique : bras 1 = 25 % ; bras 2 = 50 %,- caucasienne : bras 1 = 21 % ; bras 2 = 50 %.

— Seconde transplantation :bras 1 = 12,5 % ; bras 2 = 12,5 %.

— Origine du greffon (vivant/cadavérique)bras 1 = 37,5 %/62,5 % ; bras 2 = 75 %/25 %.

— Âge du donneur :bras 1 = 35 ± 13,2 ans ; bras 2 = 35,8 ± 13,4 ans.

— Durée d’ischémie froide :bras 1 = 22,5 ± 3,5 h, bras 2 = 32,8 ± 13,7 h.

— Incompatibilités HLA :bras 1 = 3,8 ± 1,7 ; bras 2 = 2,8 ± 1,4. dont > 3 : bras 1 = 58 % ; bras 2 = 12,5 %.

— PRA > 40 % : bras 1 = 1 ; bras 2 = 0.

— CMV R-/D+ : bras 1 = 6 ; bras 2 = 0.

— EBV R+ : bras 1 et 2 =100 %.

— Hypertension préexistante :bras 1 = 71 % ; bras 2 = 62,5 %.

Basiliximab induction improves the outcome of renal transplants in children and adolescents - 2001 (203).

Inclusion/ Évaluation

Inclusion - Enfants et adolescents âgésde moins de 21 ans.- Transplantation de novo ouseconde transplantation.- Greffons issus de donneursvivants ou cadavériques.

Exclusion Transplantation d’organesmultiples.

Évaluation Taux de rejet aigu à 1 an. Survie du patient et du greffonà 1 an.

Tolérance

Durée du suivi : bras 1 = 15,1 ± 4,9 mois, bras 2 = 37,2 ± 7,3 mois.

* Rejet aigu : — Incidence : Bras 1 = 26 % ; bras 2 = 43 %, p = NS— Rejet aigu corticorésistant : bras 1 = 8,7 % ; bras 2 = 12,5 %, p = NS— Rejet dû à une non compliance : bras 1 = 1 (taux de tacrolimus < 2 ng/ml).— Rejet chez les patients avec moins de 3 incompatibilités HLA : bras 1 = 0 ; bras 2 = 40 %, p = 0,04.

* Survie du patient à 12 mois : bras 1 et 2 = 100 %.

* Survie du greffon à 12 mois : bras 1 = 87,5 % ; bras 2 = 75 %, p = NS.

* Perte du greffon : - bras 1 = 2 (1 rejet vasculaire, 1 thrombose vasculaire) (PRA < 10 % et crossmatch négatif);- bras 2 = 2 (1 thrombose vasculaire, 1 rejet chronique) (PRA < 10 % et crossmatch négatif).

CMV : cytomégalovirus J : jour M : mois MP : méthylprednisoloneNR : non renseigné NS :non significatifPRA : panel reactive antibody (mesure des anticorps dans le sang)

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Conclusion des auteursL’addition de basiliximab diminue le taux de rejet aigu chez les enfants et adolescents transplantés, en associa-tion avec le tacrolimus (faibles taux sanguins). Ce type d’association permet de réduire la toxicité liée au tacro-limus.

Conclusion du CNHIMLe faible nombre de patients et la méthodologie non rigoureuse de l’étude ne permettent pas de conclure à l’in-térêt de l’addition du basiliximab au tacrolimus et aux corticoïdes en transplantation pédiatrique rénale.

* Fonction rénale — Clairance créatinine à 12 mois : bras 1 = 90,1 ± 19,4 ml/min/1,73m2 ; bras 2 = 89,8 ± 25,5 ml/min/1,73m2, p = NS. — Dysfonction rénale du greffon : bras 1 et 2 = 1.

* Taux sanguins de tacrolimus - à S1 : bras 1 = 13,0 ± 4,0 ng/ml ; bras 2 = 14,9 ± 6,3 ng/ml,- à M1 : bras 1 = 10,7± 2,9 ng/ml ; bras 2 = 12,1 ± 4,4 ng/ml,- à M3 : bras 1 = 9,5 ± 2,2 ng/ml ; bras 2 = 9,5 ± 1,8 ng/ml,- à M6 : bras 1 = 8,2 ± 1,8 ng/ml ; bras 2 = 6,7 ± 1,9 ng/ml,- à M12 : bras 1 = 8,2 ± 1,3 ng/ml ; bras 2 = 7,4 ± 3,1 ng/ml.

Tolérance* Effets indésirables : bras 1 = 0 effet attribuable au basiliximab.

* Syndrome myéloprolifératif : bras 1 et 2 = 0.

* Diabète : 2 ; néphrotoxicité (tacrolimus) : 3 ; tremblements : 14 ; séroconversion CMV (bras 1 = 3, bras 2 : tous les patients étaient CMV+ avant transplantation).

Tableau 15 : Études cliniques : Basiliximab utilisé en pédiatrie (suite 1)

Méthodologie

ObjectifÉvaluer la posologie, l’efficacité etla tolérance du basiliximab chez lespatients transplantés pédiatriques.

Type d’étudeÉtude multicentrique, prospective,ouverte, en 2 phases séparées parune analyse intermédiaire.41 patients répartis en 2 phases(phase : 1 étude PK/PD : n = 13 ;phase 2 : n = 28)Stratifiée en 2 bras en fonction del’âge : bras 1 < 9 ans ; bras 2 9 à ≤ 16 ans.

Schéma posologiqueBasiliximab : - Phase 1 : 12 mg/m2 sans dépas-ser 20 mg/dose dans les 2 heuresavant transplantation, et à J4.

Résultats* Patients : — Âge : bras 1 = 3,8 ans (1-8) ; bras 2 = 12,4 ans (9-16).

— Sexe (M/F) : bras 1 = 11/7 ; bras 2 = 13/10.

— Âge du donneur : bras 1 = 29,2 ans (7-55) ;bras 2 = 29,2 ans (4-46).

— Origine du greffon (cadavérique /vivant)bras 1 = 112/6 ; bras 2 = 2 14/9.

— Origine ethnique :- caucasiens : bras 1 = 83 % ; bras 2 = 87 %,- afro-américains : bras 1 = 6 % ; bras 2 = 9 %,- autres : bras 1 = 11 % ; bras 2 = 4 %.

— Nombre d’incompatibilités HLA :- bras 1 = 3,04 ± 1,8 ; bras 2 = 2,82 ± 1,8,

— Temps d’ischémie froide (heures) : bras 1 = 20,1 (9,3-30) ;bras 2 = 21,3 (9,9-39,8).

— PRA : bras 1 = 0 % (0-0) ;bras 2 = 0,5 % (0-10).

A multicenter open-label, pharmacokinetic/pharmacodynamic safety, and tolerability study of basiliximab(Simulect®) in pediatric de novo renal transplant recipients - 2002 (158).

Inclusion/ Évaluation

Inclusion - Enfants entre 9 et 16 ansrépartis en 2 strates.- Transplantation de novo.- Greffons issus de donneursvivants ou cadavériques.

Exclusion - Transplantation d’organesmultiples.- Transplantations rénalesantérieures.

Évaluation - Taux de rejet aigu à 6 moiset à 1 an. - Fonction rénale.- Perte du greffon.

Tolérance (infections++).

Durée du suivi : 12 mois.

F : féminin M : masculin PD : pharmacodynamiePK : pharmacocinétique PRA : panel reactive antibody (mesure des anticorps dans le sang)

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CMV : Cytomégalovirus CsA : ciclosporine MP : méthylprednisolone NR : non renseigné NS : non significatif

Schéma posologiqueBasiliximab (suite) : - Phase 2 : . enfants < 40 kg : 10 mg/dose,. enfants ≥ 40 kg : 20 mg/dose.

— CsA (NÉORAL® ou SANDIMMUM® IV) :adaptation posologique pour main-tenir les taux sanguins entre 150-500 ng/ml de S1 à S4, puis 100-400 ng/ml.

— Azathioprine : selon les pra-tiques de chaque centre

Traitement anti-rejet : - MP 300 mg IV durant 3 à 5 jours(maximum 500 mg), - puis relais per os (spécialité etposologie NR).

En cas de rejet corticorésistant :OKT3 0,1 mg/kg/j 10-14 jours sansdépasser 5 mg/kg/j, ou selon lespratiques de chaque centre.

Résultats* Patients (suite) : — Nombre de transfusions : bras 1 = 2,4 (0-10) ; bras 2 = 1,3 (0-11).

— Étiologie de l’insuffisance rénale terminale : - glomérulonéphrite : bras 1 = 6 % ; bras 2 = 9 %,- pyélonéphrite : bras 1 = 6 % ; bras 2 = 9 %, - autres : uropathie congénitale, hypoplasie...- ensemble des glomérulopathies : bras 1 = 89 % ; bras 2 = 83 %.

— Décès : bras 1 et 2 = 0.

* Rejet aigu

— À 6 mois : - 1er épisode de rejet : bras 1 = 11 % ; bras 2 = 17 %,

confirmé par biopsie : bras 1 = 11 % ; bras 2 = 17 %.

- 2ème épisode de rejet : bras 1 = 0 % ; bras 2 = 4 %.- Recours à un protocole d’immunosuppression anti-rejet :. autre qu’un anticorps : bras 1 = 0 % ; bras 2 = 9 %, . à base d’un anticorps : bras 1 et 2 = 0 %.

— À 12 mois : - 1er épisode de rejet : bras 1 = 17 % ; bras 2 = 30 %,

confirmé par biopsie : bras 1 = 17 % ; bras 2 = 26 %.

- 2ème épisode de rejet : bras 1 = 0 % ; bras 2 = 4 %.- Recours à un protocole d’immunosuppression anti-rejet :. autre qu’un anticorps : bras 1 = 6 % ; bras 2 = 13 %, . à base d’un anticorps : bras 1 et 2 = 0 %.

* Perte du greffon— À 6 et 12 mois : bras 1 = 6 % ; bras 2 = 17 %. Aucune perte de greffon n’est due à un épisode de rejet.

— Etiologie : 1 infarctus rénal, 2 thromboses artérielle ou veineuse, 1 gref-fon non fonctionnel, 1 récurrence de la maladie originale.

* Fonction rénale : stable sur 12 mois avec une clairance rénale de 58 ml/min.

Conclusion des auteurs

Les résultats montrent que l’utilisation du basiliximab chez l’enfant est efficace et bien tolérée en association àla ciclosporine et aux corticoïdes, avec ou sans azathioprine, avec un taux de rejet aigu à 12 mois de 17 % chezles enfants âgés de moins de 9 ans, et 30 % chez les enfants entre 9 et 16 ans. La plupart des effets indésira-bles observés sont bénins et attendus.

Conclusion du CNHIM

La méthodologie de cette étude prévoyait une analyse intermédiaire dont les conclusions sont absentes desrésultats présentés. Les taux de rejets aigus observés semblent plus importants chez les patients du groupe 2(9-16 ans) sans qu’aucun test statistique ne soit appliqué. Par ailleurs, l’évaluation de la fonction rénale à 12mois est restreinte. La fréquence des infections est non négligeable (93 % dont 10 % d’infections à CMV), maisaucune information sur une éventuelle prophylaxie anti-infectieuse n’est indiquée.

Tolérance* Arrêt du traitement : 1 (pour thrombose vasculaire à J2) (bras non précisé).

* Sortie d’étude due à une toxicité : 0.

* Effets indésirables attribués au basiliximab : bras 1 = 2 (11 %) ; bras 2 = 4 (17 %).

* Fréquences des effets indésirables : Hypertension = 49 %. Hypertrichose = 49 %. Rhinite = 49 %. Fièvre = 39 %. Infections urinaires = 46 %. Infections respiratoires = 29 %.Sepsis = 24 %. Constipation = 24 %. Syndromes myéloprolifératifs = 0.Infections : 38 = 93 % (bactériennes = 66 %, virales = 32 % dont CMV = 10 %, fongiques 17 %).Sévérité des infections : asymptomatiques = 13 % : modérées = 65 %.

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Tableau 15 : Études cliniques : Basiliximab utilisé en pédiatrie (suite 2)

Méthodologie

ObjectifComparer l’efficacité et la tolérancedu basiliximab et d’un SAL chez lesenfants et adolescents transplantésrénaux.

Type d’étudeÉtude monocentrique, ouverte,comparative, non randomisée, sur2 cohortes historiques.50 patients.

Schéma posologique* Bras 1 (n = 23) : basiliximab : — Basiliximab : . enfant > 40 kg = 20 mg, . enfant < 40 kg = 10 mg,à J0 dans les 2 heures avanttransplantation, et à J4. — Azathioprine : 1,5 mg/kg à par-tir de J28. — CsA : 3-4 mg/kg/j en continuede J1 à J7 puis relais per os enadaptant la posologie en fonctiondes taux sanguins. — Prednisone : 1 mg/kg/j de J1 àJ7, puis 10 mg/m2.

* Bras 2 (n = 27) : contrôle :— SAL (spécialité NR) : 1 flaconpour 10 kg de J1 à J1. — Azathioprine : 1,5 mg/kg à par-tir de J1. — CsA : 8-10 mg/10 kg/j per osdès la reprise de la fonction rénale(J7 à J10). Adaptation posologiqueNR. — Prednisone : 1 mg/kg/j de J1 àJ7 puis 10 mg/m2.

Traitement anti-rejet : bolus decorticoïdes (posologies NR).

Traitement prophylactique : NR.

Résultats* Patients : — Donneurs . cadavériques : bras 1 =14 ; bras 2 = 17,. vivants : bras 1 = 9 ; bras 2 = 10.— Données démographiques : NR.

* Taux de rejet à 6 mois (confirmé par biopsie) bras 1 = 2/23 (9 %) ; bras 2 = 9/27 (33 %).

* Survie du greffon- à 1 an : bras 1 et 2 = 96 %,- à 3 ans : bras 1 et 2 = 94 %.

* Pertes du greffon : - bras 1 = 1 (greffon non fonctionnel)- bras 2 = 1 (dysfonction rénale à J8).

Basiliximab versus ATG/ALG induction in pediatric renal transplants :comparison of herpes virus profile and rejection rates - 2001 (3).

Inclusion/ Évaluation

Inclusion - Enfants et adolescents âgésde moins de 18 ans.- Greffons issus de donneursvivants ou cadavériques.

Exclusion : non renseigné.

Évaluation - Taux de DGF à 6 mois.- Taux de rejet à 6 mois- Survie du greffon à 1 et 3 ans.Tolérance (infections++).

Conclusion des auteursLes auteurs concluent à moins de rejets dans le groupe basiliximab que dans le groupe SAL (l’étude ne men-tionne pas si la différence est significative ou non). Aucun épisode de nécrose tubulaire ni de dysfonction réna-le secondaire n’est rapporté avec le basiliximab. Concernant la tolérance, aucune fièvre inexpliquée n’est rap-portée avec l’anticorps monoclonal et les thrombocytopénies sont moins fréquentes. Aucun épisode infectieuxHHV-6 n’est corrélé au rejet ou à une autre pathologie rénale dans le groupe basiliximab, contrairement au grou-pe SAL.

Conclusion du CNHIMLa faible valeur méthodologique de l’étude ne permet pas de conclure à la supériorité du rapport bénéfices /risques du basiliximab, en raison de l’absence de comparaison des données démographiques des patients des2 groupes, de l’absence de description des tests statistiques utilisés. La corrélation entre les infections à HHV-6et les événements rénaux n’est pas non plus démontrée, du fait du faible effectif.

* DGF avec dialyse : bras 1 = 4/23 ; bras 21 = 3/27, p = NS.

* Deuxième détérioration rénale après 7 jours : bras 1 = 0 ; bras 2 = 10/27 (9 ont eu recours à la dialyse, 8 ont une nécro-se tubulaire aiguë confirmée par biopsie sans signe de rejet). Tous les patients ont retrouvé une fonction rénale totale.

Tolérance* Décès : bras 2 = 2 par sepsis à bactéries gram négatif (3 ans après la transplantation)

* Troubles hématologiques— Leucopénie <1500/mm3 : bras 1 et 2 comparables, p = NR. — Thrombocytopénie : bras 1 = 3/23 (13 %) ; bras 2 = 21/27 (78 %).

* Fièvre inexpliquée : bras 1 = 0 ; bras 2 = 14/27 (52 %).

* Affections lymphoprolifératives : bras 1 et 2 = 0.

* Infections : — EBV : bras 1 = 5/23 (22 %) dont 1 réactivation ; bras 2 = 14/27 (52 %),dont 9 réactivations. — HHV-6 (réactivation) : bras 1 = 5/23 (22 %), bras 2 = 15/27 (56 %). — CMV (D+/R-) : bras 1 = 6/23 (25 %) ; bras 2 = 15/27 (56 %). — CMV de novo ; bras 1 = 2 ; bras 2 = 1.

* Relation infections/rejets (patients infectés avec événement rénalconfirmé par biopsie)— HHV-6 : bras 1 = 0 rejet, 1 nécrose tubulaire aigue, 0 toxicité tubulaire,4 biopsies normales ; bras 2 = 5 rejets, 2 nécroses tubulaires aiguës, 2toxicités tubulaires, 1 biopsie normale. — EBV : bras 1 = 2 rejets ; bras 2 = 4 rejets. — CMV ; bras 1 = 1 rejet ; bras 2 = 0 rejet.

CMV : cytomégalovirus CsA : ciclosporine DGF : delayed graft function (reprise retardée du greffon) EBV : Epstein Barr virusNR : non renseigné NS : non significatif SAL : sérum antilymphocytaire

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Tableau 15 : Études cliniques : Basiliximab utilisé en pédiatrie (suite 3)

Méthodologie

ObjectifComparer l’efficacité et la tolérance del’association du basiliximab à unebithérapie immunosuppressive chezles transplantés rénaux pédiatriques.

Type d’étudeÉtude monocentrique, ouverte,comparative, non randomisée.77 patients.

Schéma posologique* Bras 1 (n = 48) : basiliximab :> 35 kg : 20 mg ; < 35 kg : 10 mgà J0 dans les 2 heures avanttransplantation, et à J4.

* Bras 2 (n = 29) : sans basiliximab

Protocole appliqué aux 2 bras :— CsA (NEORAL®) : adaptation de la posologie pouratteindre 200-300 ng/ml à S1, puis 200-250 ng/ml de M1 à M3. — Prednisolone : 300 mg/m2 durant la greffe,puis relais per os à 60 mg/m2 ,puis décroissance posologique à30, 15, 12, 9, 6 et 4 mg/m2.

Traitement anti-rejet : NR.

Prophylaxie anti-infectieuse : NR.

Résultats* Patients : — Âge : bras 1 = 7,8 ± 5,3 ans ; bras 2 = 7,3 ± 5,2 ans. — Sexe (M/F) : bras 1 = 28/20 ; bras 2 = 21/8.— Origine du greffon (vivant/cadavérique) :bras 1 = 16/33 ; bras 2 = 10/19.— Transplantations multiples (1/2/3) :bras 1 = 42/2/4 ; bras 2 = 23/4/2 .— Etiologie : - glomérulonéphrite : bras 1 = 0 ; bras 2 = 1,- sclérose segmentaire focale : bras 1 = 7 ; bras 2 = 2,- syndrome néphrotique : bras 1 = 2 ; bras 2 = 0,- syndrome urémique hémolytique :bras 1 = 2 ; bras 2 = 1,- dysplasie rénale :bras 1 = 7 ; bras 2 = 3,- uropathie obstructive : bras 1 = 15 ; bras 2 = 11,- néphronophthisis :bras 1 = 6 ; bras 2 = 5,- maladie rénale polycystique :bras 1 = 1 ; bras 2 = 1,- autres : bras 1 = 8 ; bras 2 = 8,— CMV+ : bras 1 = 29 % ; bras 2 = 48 %. — EBV+ : bras 1 = 24 % ; bras 2 = 65 %.

Single centre experience with basiliximab in paediatric renal transplantation - 2002 (162).

Inclusion/ Évaluation

Inclusion - Enfants ≤ 16 ans.- Transplantations de novo, oumultiples, ou associées.- Donneurs vivants ou cadavé-riques.

Exclusion NR

Évaluation - Survie du greffon à 1 an.- Fonction rénale.

olérance.

Durée du suivi : 1,7 ± 0,8 ans.

* Taux de rejet aigu à 1 an : bras 1 = 7 (15 %) ; bras 2 = 10 (34 %), p <0,05.

* Rejets corticorésistants : bras 1 = 2 ; bras 2 = 5, p = NR.

* Survie du greffon à 1 an : bras 1 = 95 % ; bras 2 = 93 %, p = NS.avec donneurs : cadavériques : bras 1 = 92 % ; bras 2 = 93 % ; vivants : bras 1 = 100 % ; bras 2 = 92 %.

* Fonction rénale : taux de filtration glomérulaire— 4 à 6 semaines après greffe : bras 1 = 51 ± 14 ml/min/1,73 m2 ; bras 2 = 66 ± 35 ml/min/1,73 m2, p<0,05), associé à des taux sanguins de CsA de : bras 1 = 214 ng/ml ; bras 2 = 174 ng/ml,— à 1 an : bras 1 = 52 ± 19 ml/min/1,73 m2 ; bras 2 = 58 ± 21 ml/min/1,73 m2, p = NS.

Tolérance* Infection (p =NR)— CMV+ : bras 1 = 3 (6 %) (2 séroconversions et 1 réactivation) ; bras 2 = 6 (21 %) (4 séroconversions et 2 réactivations), — EBV+ : bras 1 = 2 (7 %) ; bras 2 = 2 (7 %) (séroconversions).

* Hospitalisations dues aux infections sévères (bactériennes ou virales) : bras 1 = 24 % ; bras 2 = 34 %.

* Maladie lymphoproliférative : bras 1 et 2 = 0.

Conclusion des auteursL’association du basiliximab à une bi-thérapie immunosuppressive CsA et corticoïdes diminue de façon signifi-cative le taux de rejets aigus. La survie du greffon à 1 an est comparable entre les 2 groupes. La tolérance estbonne (aucune maladie lymphoproliférative observée).

Conclusion du CNHIMLa différence observée entre les 2 groupes concernant le taux de rejets aigus peut être due à d’autres facteursque le basiliximab puisque l’étude n’est pas randomisée. De plus, les auteurs n’indiquent pas si les 2 groupessont comparables du point de vue des infections à CMV.

CMV : cytomégalovirus CsA : ciclosporine EBV : Epstein Barr virusNR : non renseigné NS : non significatif

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Tableau 15 : Études cliniques : Basiliximab utilisé en pédiatrie (suite 4)

Méthodologie

ObjectifComparer l’efficacité et la tolérancede l’association du basiliximab àune bithérapie immunosuppressiveversus un SAL associé à une trithé-rapie immunosuppressive chez destransplantés rénaux pédiatriques.

Type d’étudeÉtude monocentrique, ouverte,comparative, non ran domisée.84 patients.

Schéma posologique* Bras 1 (n = 42) : basiliximab :— basiliximab> 35 kg : 20 mg ; < 35 kg : 10 mgà J0 dans les 2 heures avanttransplantation, et à J4. — CsA (NEORAL®) 150mg/m2, 2fois/j puis adaptation posologiquepour maintenir des taux sanguinsde 200 µg/l (M1-M3), 150 µg/l(M4-M6), 100 µg/l ensuite. — Prednisolone : 150 mg/m2, puisréduction posologique.

* Bras 2 (n = 42) : SAL(cohorte historique) 0,2 mg/kg/j de J0 à J3. — CsA et prednisolone : idem bras 1.— AZA : 60 mg/m2 à partir de J0.

Traitement anti-rejet : - grade III ou IV1 (Banff) : MP =600 mg/m2, 3 fois/j entre S1 et S6,ou prednisolone 3mg/kg/j 3 fois/j àpartir de S7. - grade IV.1b (Banff) : ajout d’AZA, - grade IV.2 (Banff) : passage auTAC 0,1 mg/kg 2 fois/j, puis SAL siéchec

Prophylaxie anti-infectieuse :aucune.

Résultats

* Patients : — Âge du receveur : bras 1 = 10,3 ± 5,4 ans ;bras 2 = 12,4 ± 4,2 ans, p < 0,05.

— Âge du donneur :bras 1 = 29 ±1 3,4 ans :bras 2 = 26 ± 16,3 ans, p = NS.

— Sexe (M/F) : bras 1 = 23/19 ; bras 2 = 25/17, p = NS.

— Origine du greffon (vivant/cadavérique)bras 1 = 19/23 ; bras 2 = 11/31, p = NS.

— Re-transplantations : bras 1 = 6 ; bras 2 = 8, p = NS.

Improved efficacy of basiliximab over antilymphocyte globulin induction therapy in paediatric renal transplantation - 2002 (50).

Inclusion/ Évaluation

Inclusion - Enfants - Transplantations de novo, oumultiples.- Donneurs vivants ou cadavé-riques.

Exclusion : NR

Évaluation - Taux de rejets aigus à 6 mois.- Survie du greffon à 1 an.- Fonction rénale.

Tolérance

— Incompatibilités HLA- HLA-A : bras 1 = 0,74 ± 0,54 ; bras 2 = 0,68 ± 0,53, p = NS, - HLA-B : bras 1 = 0,90 ± 0,53 ; bras 2 = 0,8 ± 0,61, p = NS, - HLA-DR : bras 1 = 0,43 ± 0,5 ; bras 2 = 0,43 ± 0,5, p = NS.

— Etiologie : - glomérulonéphrite : bras 1 = 5 ; bras 2 = 11, - uropathie congénitale obstructive : bras 1 et 2 = 16,- maladie génétique : bras 1 = 9 ; bras 2 = 7, - dysplasie congénitale : bras 1 = 9 ; bras 2 = 6. - glomérulosclérose segmentaire focale ; bras 1 = 3 ; bras 2 = 2.

— Statut CMV : D-/R- : bras 1 et 2 = 11 ; D-/R+ : bras 1 et 2 = 7 ; D+/R- : bras 1 = 11 ;bras 2 = 9 ; D+/R+ : bras 1 = 9 et bras 2 = 8 ; NA : bras 1 = 4 ; bras 2 = 7.

* Rejet aigu — Incidence à 6 mois : bras 1 = 45 % ; bras 2 = 62 %, p = NS.— Avec 1 épisode : bras 1 = 26 % ; bras 2 = 14 %. — Avec 2 épisodes ou plus : bras 1 = 19 % ; bras 2 = 48 %.— Sévérité du rejet : différence entre bras 1 et bras 2 = NS.

* Fonction rénale à 6 mois : taux de filtration glomérulaire : — bras 1 = 69,1 ± 19ml/min/1,73m2 ;

bras 2 = 58,2 ± 21 ml/min/1,73m2, p < 0,04. — taux de filtration glomérulaire ajusté sur la taille : différence NS.

* Survie du greffon à 1 an : bras 1 = 3 (93 %) ; bras 2 = 7 (86 %), p = NS.

Tolérance* Maladie à CMV : bras 1 = 4 (1 D-/R- et 3 D+/R-) ; bras 2 = 8 (3 D-/R+ et 5D+/R+), p = NS.

* Décès : bras 1 = 1 (pneumonie à pneumocystis ) ; bras 2 =1 (glomérulosclérose récidivante).

Conclusion des auteursL’association du basiliximab à une bithérapie immunosuppressive améliore le devenir des patients transplan-tés, sans que la différence soit significative. Les résultats concernant les infections à CMV sont encourageantspuisqu’aucune infection n’est apparue chez les patients CMV+.

Conclusion du CNHIMAucune conclusion tangible ne peut être portée car l’étude n’est pas randomisée, et les groupes ne sont pascomparables (bithérapie versus trithérapie). Les taux de rejets aigus sont parmi les plus élevés quel que soitle groupe.

AZA : azathioprine CMV : cytomégalovirus CsA : ciclosporine NA : nuclear antigenNR : non renseigné NS : non significatif SAL : sérum antilymphocytaire TAC : tacrolimus

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4. Daclizumab 4.1. Renseignements généraux

4.1.1. Renseignements galéniques

Tableau 16

4.1.2. Structure et mode d’obtention

Cf page 19

Le daclizumab est un anticorps monoclonal humanisé.Il s’agit d’une immunoglobuline IgG1 composée de 2chaînes légères (chaîne L) et de 2 chaînes lourdes(chaîne H) d’un poids moléculaire total de 144 166 daltons.Il ne conserve que le strict minimum de l’anticorpsmurin, celle comprenant le site anticorps, c’est à direles CDR (complementary determining region).

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Tableau 16 : Daclizumab - Renseignements galéniques, thérapeutiques et administratifs (236)

Renseignements galéniques

Nom commercial : ZENAPAX® - Roche

DCI : Daclizumab

Dosage : 5 mg/ml

CompositionDaclizumab : 25 mg ; excipients = polysorbate 80, chlorure de sodium, phosphate de sodium monobasique, phosphate de sodiumdibasique, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

Présentation : flacon de 5 ml de solution à diluer pour perfusion. Conditionnement unitaire.

Incompatibilités Il n’a été observé aucune interaction entre ZENAPAX® et les poches à perfusion en chlorure depolyvinyle. Aucun autre médicament ou produit ne doit être injecté simultanément dans la même tubulure.

Conditions de conservationEntre +2°C et +8°C, 24 mois.Ne pas congeler. Protéger les flacons de la lumière.En cours d’utilisation (solution diluée), la solution peut être conservée 24 heures entre +2°C et +8°C ou pen-dant 4 heures à température ambiante.Pour une meilleure sécurité microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. Le médicamentn’est pas destiné à être conservé après dilution sauf si la solution a été administrée dans des conditions contrô-lées et validées d’asepsie. Si le médicament n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions du stoc-kage avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Renseignements administratifs

Liste I. AMM : N° 561 621 4 EU /1/99/098/002. Réservé à l’usage hospitalier. Agréé Collectivités.

Renseignements thérapeutiques

Indications : Prophylaxie du rejet aigu d’organe chez les patients recevant une transplantation rénale allogénique de novo.ZENAPAX® doit être utilisé en association avec des protocoles immunosuppresseurs incluant ciclosporine et cor-ticoïdes, chez les patients non hyperimmunisés.

Contre-indications : Hypersensibilité connue au daclizumab ou à l’un des constituant du médicament.Grossesse et allaitement : contre-indiqués en raison des propriétés immunosuppressives du daclizumab.

Posologie : 1 mg/kg dans les 24 heures qui précèdent la transplantation. La dose suivante et chaque dose ultérieure doi-vent être administrées à raison d’une dose tous les 14 jours, avec un total de 5 doses.Chez l’enfant : des études spécifiques et contrôlées ne sont pas encore terminées.

Modalités d’administration : La solution est à diluer dans 50 ml de sérum physiologique stérile et administrée par voie intraveineuse en 15minutes. ZENAPAX® peut être administré par voie intraveineuse périphérique ou centrale. ZENAPAX® ne doit être prescrit que par des médecins spécialistes ayant l’expérience de l’utilisation de traitementsimmunosuppresseurs après greffe rénale.ZENAPAX® ne doit pas être injecté directement.

En brefLe daclizumab (ZENAPAX®) est un anticorps mono-clonal chimérique murin-humain (immunoglobulineIgG1). Il inhibe la fixation de l’interleukine 2 surson récepteur (IL2R) exprimé sur les lymphocytes Tactivés. Il a été comparé à une stratégie immuno-suppressive standard, au placebo, au sérum anti-lymphocytaire, au muromonab (OKT3) et à unestratégie sans anticalcineurines et/ou sans corticoï-des, ainsi qu’en pédiatrie. Le rapportbénéfices/risque apparaît favorable. Il ne semblepas être à l'origine d'effets indésirables supplémen-taires à ceux dûs à la pathologie sous-jacente et àl'administration concomitante d'autres traitementsimmunosuppresseurs.

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Seules les régions hypervariables, définissant le sitede liaison à l’antigène, sont d’origine murine et ont étégreffées sur la charpente d’une immunoglobulinehumaine. 90 % de la structure est donc d’origine humaine.

4.2. Pharmacologie

4.2.1. Pharmacodynamie Cf page 17

4.2.2. Pharmacocinétique Tableau 17

La saturation de la chaîne IL2Rα est réalisée quand laconcentration sérique de l’anticorps se situe entre 5 et10 mg/l. L’affinité pour le récepteur à l’IL-2 est 10 fois moinsimportante que celle du basiliximab (109). Après une administration de 5 doses toutes les 2semaines, cette saturation persiste environ 12 semai-nes après la transplantation (18).

Dès la 1ère dose, la concentration atteint 21 mg/l, etse situe après la dernière dose à 32 mg/l (32). Chez l’enfant, la concentration moyenne se situeentre 2 et 6 mg/l, ce qui est suffisant pour obtenir lasaturation des récepteurs à l’IL-2.

4.3. Études cliniques

Cf page 22

4.3.1. Daclizumab versus stratégie immunosuppressive standard

Tableau 18

Une étude non comparative (47) sur 204 adultes et 15enfants recevant du daclizumab à la posologie stan-dard (5 doses de 1 mg/kg) associé au tacrolimus, aumycophénolate mofétil et à la méthylprednisolone amontré un taux de rejet aigu de 3,6 % au terme d’unsuivi moyen de 11 mois. Ce résultat est comparable àcelui obtenu lors d’une étude où la dose dose uniquede daclizumab était de 2 mg/kg (5). Par ailleurs, lenombre d’épisodes infectieux n’a pas été plus élevéque dans les études précédentes, avec en particulier2 infections tissulaires à CMV et une virémie.

4.3.2. Daclizumab versus placebo

Tableau 19

4.3.3. Daclizumab versus sérum antilymphocytaire

Tableau 20

Remarque : deux études, non détaillées ici sous formede tableaux, ont comparé l’association du daclizumabau sérum antilymphocytaire.

La première, de méthodologie très médiocre, a évaluéle daclizumab à posologie standard à l’ATG FRESENIUS®

chez 22 patients (133). Les immunosuppresseursassociés étaient la ciclosporine, l’azathioprine et lescorticoïdes. Aucune différence significative sur le rejetaigu n’a été mise en évidence entre les 2 stratégies(10 % pour le groupe anticorps monoclonal, 41,7 %pour le groupe ATG FRESENIUS®). La faible durée dusuivi (4,9 ± 0,9 mois) et l’utilisation du basiliximabpour la majorité des patients (n = 8) du groupe traî-té par un anticorps monoclonal (n = 10) ne permetpas de conclure.

La seconde étude (56), de meilleure qualité, a évaluéchez 31 patients le daclizumab administré égalementselon le schéma posologique standard. Les autres immu-nosuppresseurs dans les 2 groupes étaient la ciclospo-rine, le mycophénolate mofétil ou l’azathioprine, et lescorticoïdes. Les résultats obtenus sur le rejet aigu nesont pas signicatifs (11,4 % versus 10 % pour ledaclizumab). L’ATG FRESENIUS® était donné à doseunique de 6 ou 9 mg/kg. Sur le plan des infections, lesauteurs n’ont montré aucune différence entre lesgroupes.

4.3.4. Daclizumab versus muromonab (OKT3)

Tableau 21

Les études comparant l’anticorps monoclonal à l’OKT3sont de faible valeur méthodologique.

Remarque : une étude comparative non randomiséeréalisée chez un grand nombre de patients (233 dansle groupe daclizumab et 225 dans le groupe OKT3) amontré une diminution du nombre de rejets aigus (2,1 %versus 7,1 % respectivement (p = 0,011) (46). Ledaclizumab a été utilisé selon le schéma standard etl’OKT3 administré à la dose de 5 mg/kg à partir dujour de la greffe, jusqu’au 7ème ou 10ème jour. Lespatients ont par ailleurs été traîtés par tacrolimus, myco-phénolate mofétil et corticoïdes. Le daclizumab a entraî-né moins d’infections que l’OKT3 (7,3 % versus 16 %, p= 0,036). Ces résultats sont à considérer avec pruden-ce, car l’étude n’a pas été randomisée ; le groupe com-paratif est issu d’une cohorte historique de patients.

4.3.5. Daclizumab dans les stratégiessans anticalcineurines et/ou sans corticoïdes

Tableau 22

Sur les 6 études recensées, une seule a pu être entiè-rement détaillée, pour des raisons, encore une foisd’ordre méthodologique.

Différentes études ont évalué l’association du dacli-zumab à un protocole immunosuppresseur sans anti-calcineurine.

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Tableau 17 : principaux paramètres pharmacoci-nétiques du daclizumab* (18, 32, 109)

Cmax (mg/l) 31,9 ± 22,0

Vd (l) 5,3 ± NR

T1/2 (h) 20 (270-919)

Clairance (ml/h) 15,1 ± NR

* après administration aux doses thérapeutiques entransplantation rénale (moyenne ± écart-type)

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— La première (37) a étudié l’interêt du sirolimus enremplacement des anticalcineurines, chez 14 patientsprésentant une reprise retardée du greffon ou uneinsuffisance rénale. Lorsque la créatininémie a été envoie d’amélioration ou < 2,5 mg/dl, la ciclosporine oule tacrolimus ont été instaurés. Le daclizumab a été administré en 2 doses de 2mg/kg. Deux rejets aigus ont été enregistrés durant les 6mois de suivi. Ils ont été dus à un sous dosage ensirolimus. La survie du greffon a été de 100 %. Les auteurs ont conclu à l’intérêt du sirolimus en casde reprise retardée du greffon, à condition de mainte-nir les taux sériques entre 8 et 15 ng/ml.

— Deux autres études non comparatives, de métho-dologie comparable, ont montré un taux élevé derejets aigus de 45 % (100 patients) (224) et 48 %(100 patients) (226) à 6 mois. Les patients inclus ne présentaient pas de risque par-ticulier. Le daclizumab a été administré à la dose de 2mg/kg le jour de la greffe ; les 4 doses suivantes ontété de 1 mg/kg toutes les 2 semaines, associées aumycophénolate mofétil et aux corticoïdes. Le recours aux anticalcineurines (ciclosporine outacrolimus) après un rejet s’est avéré nécessaire pourun nombre considérable de patients (n = 40) (224) et(n = 61) (226). Les épisodes infectieux à CMV ont étéde 13 % (232) et 27 % (226).

— Une quatrième étude, comparative, randomiséechez 30 patients ne présentant pas de risque particu-lier de rejet, a comparé le tacrolimus à fortes doses etfaibles doses, permettant d’atteindre des taux ciblesde respectivement 12-17 ng/ml et 5-10 ng/ml (127). Le daclizumab a été administré à la posologie de 2mg/kg à J0 et J14. Aucun rejet aigu n’est survenu en 6 mois, dans legroupe traité par de fortes doses de tacrolimus, et 1seul dans le groupe traité par de faibles doses. La sur-vie du greffon à 6 mois a été respectivement de 92,3 %et 93,3 %. La courte durée du suivi ne permet pas deconclure sur la tolérance. Cependant, il n’y a pas dedifférence significative entre les 2 groupes en termesd’infections, de diabète post-transplantation, et d’hy-perglycémies.

— Une cinquième évaluation, non comparative, de l’u-tilisation d’un anticorps monoclonal (basiliximab etdaclizumab) a montré de bons résultats après arrêtdes anticalcineurines suite à une dysfonction rénale(augmentation de la créatininémie de 25 % par rap-port à la valeur basale). Aucun rejet n’est intervenu dans les 6 mois qui ontsuivi la greffe de 11 patients. Le daclizumab a été administré à 1,5 mg/kg/j tous les7 jours jusqu’à reprise des anticalcineurines. Lespatients étaient des transplantés rénaux, cardiaques,cœur-rein, et hépatiques. L’étude étant non compara-tive, aucune conclusion ne peut être donnée sur l’in-térêt des anticorps monoclonaux (basiliximab et dacli-zumab) chez les patients ayant une insuffisance réna-le après greffe (31).

— Enfin, une sixième étude (76) a évalué chez 78patients l’association daclizumab 1 mg/kg le jour de lagreffe et à J14, tacrolimus à la dose de 0,1 mg/kg/j(introduit dans les 7 jours post-transplantation etmaintenu à taux sanguin de 5 à 8 ng/ml) et corticoï-

des à faible dose (posologies non renseignées). Le taux de rejet, au terme de 27 semaines de suivi, aété de 14 % dont 11 % de sévérité de grade I et IId’après la classification de Banff. La survie du greffon à 6 mois a été de 90 %, et 36,4 %des patients ont eu recours à la dialyse la premièresemaine post-transplantation. 77 % des patients ont présenté au moins un épisodeinfectieux dont 11,5 % d’infections à CMV. Les autreseffets indésirables ont été le diabète (11 %), des leu-copénies (19 %), des diarrhées (25 %). L’étude étantnon comparative, il est difficile d’apporter des conclu-sions sur l’intérêt du daclizumab avec ce type d’asso-ciation. Par ailleurs, aucun détail n’est donné sur laposologie des corticoïdes. Les résultats obtenus sontcependant comparables aux études précédentes, aveccependant une forte proportion de patients présentantune dysfonction rénale ayant nécessité un recours à ladialyse.

— Enfn, une dernière étude (51) a évalué chez 57patients l’association daclizumab 1 mg/kg le jour de lagreffe, puis toutes les 4 semaines jusqu’à S16,ciclosporine et mycophénolate mofétil. Aucun cortocoïde n’a été administré pendant la pério-de d’induction. Le taux de rejets aigus à 1 an a été de25 %, et la survie du greffon de 89 %. La fonctionrénale s’est avérée correcte au terme des 12 mois desuivi. Concernant la tolérance, aucun événement lympho-prolifératif n’est survenu. Les épisodes infectieux (n =55 dont 11 infections à CMV) ont concerné 37patients. Les auteurs concluent que les résultats sont compara-bles à ceux rencontrés dans la littérature.

4.3.6. Daclizumab utilisé en pédiatrie

Tableau 23

La recherche bibliographique concernant l’évaluationdu daclizumab en pédiatrie n’a conduit qu’à 2 étudesde méthodologie médiocre (non comparative ou faiblenombre de patients).

Ces 2 études sont néanmois présentées en détails, etn’ont de mérite que celui d’exister.

4.4. Effets indésirables (Thériaque*)

Cf Études cliniques

4.4.1. Généralités

Le profil de tolérance du daclizumab a été étudié encomparaison avec le placebo chez des patients rece-vant concomitamment des protocoles immunosup-presseurs comprenant ciclosporine et corticoïdes soitseuls, soit en association avec l'azathioprine ou lemycophénolate de mofétil.

(suite page 56)

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* Banque de données du CNHIMwww.theriaque.org

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CMV : cytomégalovirus MMF : mycophénolate mofétil MP : méthylprednisoloneNR : non renseigné NS : non significatifPRA : panel reactive antibody (mesure des anticorps dans le sang)SAL : sérum antilymphocytaire

Tableau 18 : Études cliniques : Daclizumab versus une stratégie immunosuppressive standard

Méthodologie

ObjectifComparer l’efficacité et la toléranced’une induction comportant unedose unique de daclizumab versusaucune schéma d’induction, asso-ciée à un traitement immunosup-presseur (tacrolimus, MMF et pred-nisone).

Type d’étudeÉtude monocentrique, ouverte,comparative, randomisée.100 patients éligibles.

Schéma posologique* Bras 1 (n = 50) : daclizumab :dose unique 2 mg/kg en intra-opératoire

* Bras 2 (n = 50) : contrôleTrithérapie :— Tacrolimus : 0,08 mg/kg en pré-opératoire, puis0,16-0,2 mg/kg/j en 2 prises etmaintien de ses taux thérapeutiquesentre 10-15 ng/ml jusqu’à 3 mois. — MMF : 500 mg, 2 fois par jour.— MP : 500 mg IV avant transplan-tation, puis relais per os de 2 à0,15 mg/kg/j jusqu’à 180 joursaprès la greffe.

Traitement anti-rejet : - MP : 500 mg/j IV (3 jours), puisrelais per os par prednisolone 2mg/kg/j (3 jours). - OKT3 : 5 mg/j 5 à 10 jours, ou SAL 1 à 1,5 mg/kg/j 5 à 10 jours (THYMOGLOBULINE® Sangstat Medical)si rejet corticorésistant.

Prophylaxie anti-infectieuse : - Cotrimoxazole (Pneumocystis carinii), - ganciclovir oral 500 mg x 2/jdurant 3 mois (pour greffon dedonneur CMV+).

Résultats* Patients : - Âge moyen du receveur :bras 1 = 47,0 ± 2,0 ans ; bras 2 = 47,0 ± 2,1 ans, p = NS.

- Âge moyen du donneur :bras 1 = 39,5 ± 2,4 ans ; bras 2 = 32,5 ± 2,3 ans, p = 0,03.

— Sexe (% hommes) bras 1 = 66 % ; bras 2 = 64 %, p = NS.

— Origine ethnique (% caucasiens) bras 1 = 96 % ; bras 2 = 90 %, p = NS.

— Poids moyen :bras 1 = 81,4 ± 2,8 kg ; bras 2 = 76,7 ± 2,7 kg, p = NS.

— Origine des donneurs (% cadavérique)bras 1 = 35 % ; bras 2 = 33 %, p = NS.

— Compatibilité HLA : - DR 0 : bras 1 = 21 % ; bras 2 = 22 %,- DR 1 : bras 1 = 20 % ; bras 2 = 19 %,- DR 2 : bras 1 = 9 % ; bras 2 = 9 %.

— PRAbras 1 = 3,14 ± 0,8 % ; bras 2 = 4,0 ± 1,3 %, p = NS.

— Ischémie froide bras 1 = 8,0 ± 1,1 h ; bras 2 = 8,4 ± 1,2 h, p = NS.

— Étiologie de l’insuffisance rénale terminale- diabète : bras 1 = 13 % : bras 2 = 12 %, - glomérulonéphrite : bras 1 = 19 % : bras 2 = 15 %, - polycystite : bras 1 = 5 % : bras 2 = 17 %, - hypertension : bras 1 = 4 % : bras 2 = 5 %, - néphropathie par reflux : bras 1 = 1 % : bras 2 = 3 %, - autres : bras 1 = 8 % : bras 2 = 8 %.

— Statut immunologique face au CMV :- D+/R+: bras 1 = 12 ; bras 2 = 18,- D+/R- : bras 1 = 13 ; bras 2 = 11,- D-/R+: bras 1 = 11 ; bras 2 = 12, - D-/R- : bras 1 = 14 ; bras 2 = 9, p = NS.

Limited dose monoclonal IL-2R antibody induction protocol after primary kidney transplantation - 2002 (5).

Inclusion/ Évaluation

Inclusion - Adultes de plus de 18 ans.- 1ère transplantation.- Donneurs vivants ou cadavé-riques.

Exclusion : - Transplantation multi-organes.- Patients ayant déjà ététransplantés.

Évaluation * Critère principal : incidence du rejet aigu (prou-vé par biopsie) à 6 mois. La dysfonction rénale du gref-fon est définie par : - une augmentation de la créa-tininémie au dessus de 0,3mg/dl, - un doublement de la créati-némie par rapport à la valeurbasale, - une oligurie, - une élévation de la tempéra-ture > 38°C, - une augmentation de volumedu greffon, - une diminution du flux san-guin du greffon.

* Critères secondaires : survie du greffon et du patientà 12 mois

Tolérance (complications infectieuses ).

* Rejet aigu— Incidence du rejet aigu à 6 mois : bras 1 = 3/50 (6 %) ; bras 2 = 8/50 (16 %), p < 0,05.— Corticorésistance : bras 1 = 3/3 ; bras 2 = 5/8, p = NS.— Survenue du 1er épisode de rejet : bras 1 = 42,6 ± 37 jours ; bras 2 = 43 ± 46 jours, p = NS.

* Dysfonction rénale du greffon à 6 mois : bras 1 = 24 (12 %) : bras 2 = 20 (10 %), p = NS.

* Survie du patient à 12 mois : bras 1 = 100 % ; bras 2 = 98 %, p = NS.

* Survie du greffon à 12 mois : bras 1 = 100 % ; bras 2 = 94 %, p = NS.

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NS = non significatif

* Fonction rénale (créatininémie)- Après transplantation : bras 1 = 2,1 ± 0,1 mg/dl : bras 2 = 2,9 ± 0,3 mg/dl, p < 0,04.- A 1 mois : bras 1 = 1,7 ± 0,2 mg/dl ; bras 2 = 1,9 ± 0,2 mg/dl, p = NS.- A 3 mois : bras 1 = 1,5 ± 0,1 mg/dl ; bras 2 = 1,8 ± 0,3 mg/dl, p = NS.- A 6 mois : bras 1 = 1,5 ± 0,2 mg/dl ; bras 2 = 1,7 ± 0,3 mg/dl, p = NS.- A 12 mois : bras 1 = 1,5 ± 0,1 mg/dl ; bras 2 = 1,7 ± 0,2 mg/dl, p = NS.- A 12 mois pour les patients présentant un rejet aigu corticorésistant :

bras 1 = 3,0 ± 0,3 mg/dl ; bras 2 = 2,56 ± 0,3 mg/dl, p = NR.

* Perte du greffon : bras 2 = 3 (1 dysfonction primaire, 1 rejet, 1 NR).

* Thérapie immunosuppressive (per protocole) à 6 mois— Tacrolimus : bras 1 : 6,3 ± 0,6 mg ; bras 2 = 6,1 ± 0,6 mg, p = NS.— MMF : bras 1 = 896 ± 74 mg ; bras 2 = 840 ± 63 mg, p = NS.— Prednisone : bras 1 = 18,3 ± 0,6 mg ; bras 2 = 18,2 ± 0,6 mg, p = NS.

Tolérance * Décès : bras 2 = 1 (sepsis).

* Réactions locales au point d’injection (daclizumab) : 0.

* Infections : bras 1 = 12 % ; bras 2 = 22 %, NR pas de corrélation dans le bras 2 entre le traitement anti-rejet et la survenue des infections.

Conclusion des auteursL’utilisation d’une dose unique de 2 mg/kg de daclizumab, associé au traitement immunosuppresseur par tacro-limus, mycophénolate mofétil et corticoïdes, permet une réduction significative du taux de rejet aigu à 6 mois,avec une bonne tolérance. La cinétique du daclizumab est modifiée, le mycophénolate mofétil permettant deprolonger la saturation des récepteurs à IL-2 des lymphocytes circulants.

Conclusion du CNHIMCette étude permet de montrer l’efficacité et la bonne tolérance d’une induction limitée à une seule injection de2 mg/kg de daclizumab. Ce schéma posologique va dans le sens des modalités d’administration du daclizumab,qui maintient son efficacité durant la période critique de 6 semaines. Cependant, ces résultats encourageants sont à considérer avec précaution car les patients inclus dans cetteétude ne présentaient pas un haut risque de rejet.

Tableau 18 : Études cliniques : Daclizumab versus une stratégie immunosuppressive standard(suite 1)

Méthodologie

ObjectifÉvaluer l’efficacité et la tolérance dudaclizumab chez des patientstransplantés de rein à haut risque.

Type d’étudeÉtude monocentrique, ouverte,prospective, comparative, non ran-domisée. 105 patients.

Schéma posologique* Bras 1 (n = 49) : daclizumab :1 mg /kg à J0, puis à S2, S4, S6 et S8.

* Bras 2 (n = 56) : sans daclizumab

Résultats* Patients : — Âge bras 1 = 42,2 ± 11,2 ansbras 2 = 40,1 ± 14,8 ans, p = NS.

— Sexe (homme/femme) bras = 59/41 % ; bras 2 = 57/43 %, p = NS.

— Origine ethnique (afro-américain/hispanique)bras 1 = 59/41 % ; bras 2 = 54/46 %, p = NS.

— Diabète : bras 1 = 16 % ; bras 2 = 20 %, p = NS.

— Type de donneurs (vivant/cadavérique)bras 1 = 22 % ; bras 2 = 39 %, p = NS.

— Compatibilité HLA - AB : bras 1 = 1,93 ± 1,2,

bras 2 = 16 ± 1,3, p = NS. - DR : bras 1 = 0,81 ± 0,74,

bras 2 = 0,89 ± 0,71, p = NS.

The effect of daclizumab in high risk renal transplant population - 2000 (138).

Inclusion/ Évaluation

Inclusion - Adultes >18 ans.- Greffon de donneurs cadavé-riques ou vivants.

Exclusion non renseigné.

Évaluation - Incidence du rejet aigu à 12mois. - Survie du patient à 24 mois.

Durée du suivi : bras 1 = 12,7 ± 5,1 mois ; bras 2 = 17,1 ± 6,9 mois, p < 0,05.

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(suite de la page 53)

L'incidence et les types d'événements indésirables ontété identiques chez les patients sous placebo et ceuxsous daclizumab. Des effets indésirables ont été rapportés chez 95 %des patients sous placebo et 96 % des patients sousdaclizumab. Des événements indésirables graves ontété rapportés chez 44,4 % des patients sous placeboet 39,9 % des patients sous daclizumab.293 patients ont reçu le placebo et 336 du daclizu-mab.Ne sont mentionnés que les effets rapportés chez aumoins 5 % des patients dans l'un ou l'autre groupe.

Des troubles de la peau et des annexes ont été rap-portés chez 28 % des patients dans le groupe place-bo contre 32 % pour le groupe daclizumab :- ralentissement de la cicatrisation des plaies non

infectées (10 % versus 12 %),- acné (7 % versus 9 %),- prurit (6 % versus 4 %).

Des troubles au point d'injection ont été rapportéschez 5 % des patients dans le groupe placebo contre5 % pour le groupe daclizumab : réaction locale (5 %versus 5 %).Les autres effets indésirables ont été rapportés moinsfréquemment (≥ 2 % et < 5 %) : hirsustisme, rash,suées nocturnes, hypersudation.

Pédiatrie :L'étude du profil de tolérance de daclizumab chez l'en-fant a montré qu'il est comparable à celui de l'adulte.Cependant, un prurit (21 %) est apparu plus fré-quemment chez les enfants que chez les adulte.

(suite page 67)

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Schéma posologique (suite)

Protocole appliqué aux 2 bras :- CsAadaptation posologique pouratteindre un taux thérapeutique de250-350 ng/ml durant 3 mois puisde 200-300 ng/ml jusqu’à M12.

— MP : 250 mg IV durant 3 joursaprès la transplantation

— MMF : 1 g, 2 fois/j

— TAC : 9 patients de chaque brasont reçu du TAC à la place de laCsA à M12 (posologie NR)

Prophylaxie anti-infectieuse— Cotrimoxazole (Pneumocystiscarini).— Aciclovir (CMV) : 800 mg, 2fois/j.

Résultats* Patients (suite)— PRA : bras 1 = 22,8 ± 31 % ; bras 2 = 1,5 ± 7,4 %, p < 0,05.

— Ischémie froide : bras 1 = 14,7 ± 8,1 h ; bras 2 = 13,2 ± 11,8 h, p = NS.

— TAC/CsA : bras 1 = 18 % ; bras 2 = 16 %, p = NS.

* Rejet aigu— Incidence du rejet aigu (pour 100 patient /an) :bras 1 = 26,4 % ; bras 2 = 49,3 %, p = NR.

— Nombre de patients ayant un 1er épisode de rejet : bras 1 = 12 (24,5 %) ; bras 2 = 21 (37,5 %), p = NR.

— Délai d’apparition du 1er rejet : bras 1 = 5,4 ± 4,3 mois ; bras 2 = 2,2 ± 3,1 mois, p < 0,05.

— Nombre de patients ayant un 2ème épisode de rejet : bras 1 = 0 ; bras 2 = 6 (10,7 %), p = NR survenant à 8,4 ± 4,9 mois, p = NS.

— Nombre de patients ayant un 3ème épisode de rejet : bras 1 = 0 ; bras 2 = 2 (3,6 %), p = NR survenant à 15,5 ± 3 mois, p = NS.

* Survie des patients : significativement plus importante dans le groupedaclizumab (p < 0,05) (valeurs NR).

* Risque cumulé de 1er rejet : significativement plus important dans legroupe daclizumab (p < 0,05) (valeurs NR).

Tolérance : NR

Conclusion des auteursLe nombre de patients présentant un rejet aigu est plus faible dans le groupe daclizumab que dans le groupecontrôle, mais la différence n’apparaît pas significative (n’est pas clairement annoncée par les auteurs) : 24,5 %versus 37,5%. En revanche, la survie sans événement est significativement supérieure dans le groupe daclizu-mab. L’utilisation du daclizumab augmente le délai de survenue du 1er épisode de rejet. Cependant, après 6mois, le nombre de patients présentant un 1er rejet semble plus important dans le groupe traité par l’anticorpsmonoclonal. Il est possible que le risque de rejet, dans la population étudiée, réapparaisse après atténuation del’activité du daclizumab. Néanmoins, le traitement immunosuppresseur évalué démontre son intérêt sur la dimi-nution du nombre de rejets dans les populations à haut risque d’origine hispanique et afro-américaine.

Conclusion du CNHIMCette étude a le mérite d’évaluer l’induction par daclizumab dans une population considérée à haut risque.Cependant, certains critères d’efficacité habituellement rencontrés dans ce cas ne sont pas évalués tels que lafonction rénale. De même, les données de survie des patients ne sont pas clairement montrées (pas de valeurassociée au p). Enfin, aucune donnée de tolérance n’est relatée. Il est difficile dans ces conditions de porter unjugement sur le bénéfice ou non de l’induction par anticorps monoclonal chez ce type de patients.

CMV : cytomégalovirus MMF : mycophénolate mofétil MP : méthylprednisoloneNR : non renseigné NS : non significatifPRA : panel reactive antibody (mesure des anticorps dans le sang) TAC : tacrolimus

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Tableau 18 : Études cliniques : Daclizumab versus une stratégie immunosuppressive standard(suite 2)

Méthodologie

ObjectifComparer l’efficacité et la tolérancedu daclizumab selon deux schémasposologiques versus une associationimmunosuppressive sans inductioncomportant TAC, MMF et corticoïdeslors d’une double transplantationrénale et pancréatique.

Type d’étudeÉtude multicentrique (25 centres),ouverte, comparative, randomisée.297 patients répartis en 3 bras.

Schéma posologique* Bras 1 (n = 107) : daclizumabInduction par 5 doses de daclizu-mab 1 mg/kg /dose à J0, J14, J28,J42 et J56.

* Bras 2 (n = 112) : daclizumabInduction par 2 doses de daclizu-mab 2 mg/kg /dose à J0 et J14.

* Bras 3 (n = 78) : contrôleTAC, MMF, corticoïdes (n = 78).

Protocole appliqué aux 3 bras :— TAC : IV ou per os avant ou dans les 48h de la transplantation (posologiesNR) avec maintien des taux théra-peutiques > 10 ng/ml durant le 1er

mois puis > 8 ng/ml après.

— MMF : 2-3 g/j débuté dans les24 heures après transplantation.

— MP : 500 mg à J0, 250 mg à J1,puis relais per os de prednisone 15mg/j jusqu’à J30.

Traitement anti-rejet- MP : perfusion de 500 mg à 1000mg durant 3 à 5 jours de MP. - En cas de corticorésistance, SAL(selon les pratiques locales). - En cas de rejet sévère rénal ourejet pancréatique, OKT3 ou ATGAM®

ou THYMOGLOBULINE® 5-10 jours.

Prophylaxie— CMV : ganciclovir 3 à 6 mois (patientsD+/R- : selon les pratiques locales).

— Pneumocystis carinii : - Cotrimoxazole durant 12 mois. - En cas d’allergie, pentamidine300 mg 1 fois par mois.

— Infections fongiques : fluconazo-le oral 200 mg/j durant 3 mois.

Résultats* Patients : Données démographiques : tous les grou-pes sont comparables.— Âge : bras 1 = 40 ± 8 ans ;bras 2 = 40 ± 9 ans ; bras 3 = 39 ± 7 ans.

— Sexe (% hommes) : bras 1 = 60 % ;bras 2 = 59 % ; bras 3 = 60 %.

— Origine ethnique (% afro-américains)bras 1 = 8 % ; bras 2 = 19 % ; bras 3 = 9 %.

— Poids : bras 1 = 72 ± 14 kg ;bras 2 = 72 ± 13 kg ; bras 3 = 72 ± 15 kg.

— Diabète (ancienneté) : bras 1 = 26 ± 8 ans ;bras 2 = 2 5 ± 8 ans ; bras 3 = 25 ± 7 ans.

— Type de dialyse- hémodialyse : bras 1 = 59 %,

bras 2 = 60 % ; bras 3 = 63 %, - dialyse péritonéale : bras 1 = 24 %,

bras 2 = 20 % ; bras 3 = 17 %, - aucune dialyse : bras 1 = 17 %,

bras 2 = 20 % ; bras 3 = 20 %, - drainage portal : bras 1 = 27 %,

bras 2 = 23 % ; bras 3 = 53 %, - drainage systémique : bras 1 = 73 %,

bras 2 = 77 % ; bras 3 = 47 %, - drainage intestinal : bras 1 = 88 %,

bras 2 = 87 % ; bras 3 = 87 %, - dialyse nécessaire durant la 1ère semainepost-transplant : bras 1 = 8 %,

bras 2 = 8 % ; bras 3 = 9 %.

— Durée d’ischémie froide- rein : bras 1 = 13 ± 6 h ;

bras 2 = 14 ± 6 h ; bras 3 = 12 ± 5 h, - pancréas : bras 1 = 14 ± 5 h

bras 2 = 14 ± 5 h ; bras 3 = 13 ± 4 h.

— Statut immunologique face au CMV - D+/R+: bras 1 = 27 % ; bras 2 = 33 % ; bras 3 = 24 %,

- D+/R- : bras 1 = 12 % ; bras 2 = 13 % ; bras 3 = 23 %,

- D-/R+: bras 1 = 34 % ; bras 2 = 29 % ; bras 3 = 24 %,

- D-/R- : bras 1 = 26 % ; bras 2 = 24 % ; bras 3 = 26 %,

- inconnu : bras 1 = 1 % ; bras 2 = 1 % ; bras 3 = 3 %.

Two-dose daclizumab regimen in simultaneous kidney-pancreas transplant recipients : primary endpoint ana-lysis of a multicenter randomized study - 2003 (199).

Inclusion/ Évaluation

Inclusion - Adultes de plus de 18 ans.- 1ère transplantation. - Diabétiques de type 1 et 2.- Donneurs vivants ou cadavé-riques.

Exclusion - Infections en cours.- Crossmatch positif.- Etat alcoolique, toxicomanie.- Maladie invalidante autre quel’insuffisance pancréatique etrénale.- Maladie psychiatrique évolu-tive.- Maladies malignes dans les 5ans précédant la greffe.- Maladies cardiovasculaires(IDM récent, fraction d’éjec-tion < 30 %, maladie corona-rienne non contrôlée).- Sérologie positive VIH.- Hépatite B dans les 12 moisprécédant la greffe.- Participation à un essai dansles 30 jours.- Induction avec daclizumab,et contre-induction au tacroli-mus, MMF, corticoïdes.

ÉvaluationÉvaluation en intention de traiter.

Critère principal : incidencedu rejet rénal ou pancréatiqueprésumé ou prouvé par biop-sie* à 6 mois (critère composi-te incluant la perte du greffon,ou le décès à 6 mois).

Critères secondaires : - survie du patient et du gref-fon à 6 et 12 mois, - survie sans événement (critè-re composite)

Tolérance (infections, réhospi-talisations pour effets indésira-bles).

* base d’évaluation : un épiso-de rejet est considéré commeunique s’il survient sur les 2organes dans la limite de 1mois.

CMV : cytomégalovirusIDM : infarctus du myocardeMMF : mycophénolate mofétil MP : méthylprednisoloneNR : non renseignéNS : non significatifSAL : sérum antilymphocytaire TAC : tacrolimus

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* Incidence du rejet rénal— Rejet présumé : bras 1 = 17 % ; bras 2 = 15 % ; bras 3 = 26 %, p1/2 = NS et p2/3 = 0,047.— Rejet prouvé par biopsies : bras 1 et 2 = 14 % ; bras 3 = 22 %, p = NR.

* Incidence du rejet pancréatique— Rejet présumé : bras 1 = 6 % ; bras 2 = 4 % ; bras 3 = 10 %, p = NS.— Rejet prouvé par biopsie : bras 1 = 4 % ; bras 2 = 2 % ; bras 3 = 8 %, p = NR.

* Critère composite— Survie sans événement : bras 1 = 66 % ; bras 2 = 75 % ; bras 3 = 55 %, p1/2 = NS et p2/3 = 0,02.

— Survie du greffon rénal : bras 1 = 86 % ; bras 2 = 87 % ; bras 3 = 90 %, p = NS.

— Survie actuarielle du greffon rénal : bras 1 = 94 % ; bras 2 = 96 % ; bras 3 = 95 %, p = NS.

— Survie du greffon pancréatique (composite) : bras 1 = 66 % ; bras 2 = 75 % ; bras 3 = 55 %, p1/2 = NS et p2/3 = 0,02.

* Survie du patient : bras 1 = 98 % ; bras 2 = 96 % ; bras 3 = 99 %, p = NS.

* Délai d’apparition du 1er rejet : bras = 23 j ; bras 2 = 44 j ; bras 3 = 20 j, p1/3 = NS et p2/3 = 0,016.

* Perte du greffon rénal : — bras 1 = 6 (3 thromboses, 1 syndrome hémolytique, 1 DWFG, 1 greffon d’emblée non fonctionnel), — bras 2 = 4 (3 DWFG, 1 thrombose), — bras 3 = 3 (2 thromboses, 1DWFG).

* Perte du greffon pancréatique : — bras 1 = 14 (10 thromboses, 2 DWFG, 1 atteinte ischémique, 1 iatrogénie), — bras 2 = 13 (6 thromboses, 3 DWFG, 1 infection, 1 fistule pancréatique, 1 PDV, 1 rejet), — bras 3 = 10 (7 thromboses, 1 infarctus, 1 infection, 1 DWFG).

* Créatininémie à 6 mois : bras 1 = 1,7 ± 1,7 mg/dl ; bras 2 = 1,5 ± 1,8 mg/dl ; bras 3 = 1,5 ± 1,1 mg/dl, p = NS.

* HbA1C% (prétransplantation et à 6 mois) : bras 1 = 8,1 ± 1,8 % ; bras 2 = 8,6 ± 1,9 % ; bras 3 = 8,2 ± 1,8 %.

* Recours à un traitement hypoglycémiant : bras 1 = 6 % ; bras 2 = 8 % ; bras 3 = 10 %, p =NS.

* Peptide-C — pré-transplantation : bras 1 = 2,3 ± 7,3 ; bras 2 = 1,5 ± 4,5 ; bras 3 = 3,7 ± 9,3. — à 6 mois : bras 1 = 4,7 ± 2,5 ; bras 2 = 5,7 ± 1,2 ; bras 3 = 5,6 ± 1,4.

Tolérance à 6 mois* Effet indésirable sérieux : aucun imputé au daclizumab.

* Épisodes infectieux : bras 1 = 46 % ; bras 2 = 55 % ; bras 3 = 71 %, p1/3 = 0,001 et p2/3 = 0,018.

* Patients rehospitalisés dans les 6 mois : bras 1 = 61 % ; bras 2 = 58 % ; bras 3 = 73 %, p = NS.

Conclusions des auteursL’induction par daclizumab est associée à une diminution du taux de rejet rénal par rapport à une stratégie sansinduction. Le schéma posologique comportant 2 doses d’anticorps monoclonal semble tout aussi efficace que leschéma à 5 doses, et tend à diminuer le taux de rejet pancréatique. Le taux de patients présentant un épisodeinfectieux est également significativement inférieur avec le daclizumab, avec un léger avantage pour le schémad’administration à 5 doses de 1 mg/kg. Les auteurs pensent que la variation d’efficacité observée entre les bras1 et 2 serait due à une exposition inappropriée au daclizumab. En effet, des études antérieures montrent unecorrélation négative entre les taux sanguins (< 5 ng/ml) mesurés à l’issu de la première dose, et la survenued’un rejet. De plus, une large corrélation existe entre l’aire sous la courbe (ASC) à l’issue de la première dosede daclizumab (soit 2 mg/kg) et la survenue d’un rejet. Le schéma d’administration à 2 doses semble donc plusapproprié puisqu’il permet de maintenir, dès la première dose, une exposition au daclizumab suffisante (tauxsanguins supérieurs > 5 ng/ml).

Conclusions du CNHIML’étude montre un intérêt (en termes d’efficacité) de l’utilisation du daclizumab par rapport à une immunosup-pression sans induction, chez des patients considérés à haut risque de rejet, nécessitant une double transplan-tation rein-pancréas. Cependant, le résultat est à la limite de la significativité. Concernant la tolérance, aucundétail sur le type d’infections n’est rapporté. En particulier, il aurait été souhaitable de connaître le taux d’in-fections à CMV, même si les patients bénéficiaient d’un traitement prophylactique. Le schéma à 2 doses de 2mg/kg présente un rapport bénéfices/risques intéressant, d’autant qu’il facilite les modalités pratiques d’admi-nistration.

DWFG : dead with fuctionnal graft (décès avec greffon fonctionnel) HbA1C : hémoglobine A1cPDV : perdu de vue

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Tableau 19 : Études cliniques : Daclizumab versus placebo.

Méthodologie

ObjectifComparer l’efficacité et la tolérancedu daclizumab versus placebo dansla prévention du rejet aigu chez lestransplantés rénaux durant les 6mois suivant la greffe.

Type d’étudeÉtude multicentrique, randomisée,double-insu versus placebo, enintention de traiter. 17 centres : 11USA, 3 Canada, 3 Suède.260 patients.

Schéma posologique* Bras 1 (n = 126) : daclizumab1 mg/kg (maximum 100 mg pardose) à J0 (dans les 24 heuresavant la transplantation), puis à S2, S4, S6 et S8.

* Bras 2 (n = 134) : placeboà J0 (dans les 24 heures avant latransplantation), puis à S2, S4, S6 et S8.

Protocole appliqué aux 2 bras :— CsA : 1ère dose entre 12 et 24heures après la transplantation — AZA et prednisone : posologienon précisée

Traitement anti-rejet : - MP : 7 mg/kg durant 3 jours. - En cas de rejet corticorésistant,OKT3 ou SAL (posologie et duréenon précisées).

Prophylaxie anti-infectieuse : NR.

Résultats* Patients : Respect des 5 doses : bras 1 = 85 % ; bras 2 = 80 %

Les 2 groupes sont comparables pour : - l’âge (47 ± 13 ans) et le sexe, - l’origine ethnique. caucasiens : bras 1 = 67 % ; bras 2 = 60 %, . afro-américains : bras 1 = 19 % ; bras 2 = 20 %,- autres : bras 1 = 14 % ; bras 2 = 19 %, - le motif de la transplantation :. glomérulonéphrite : bras 1 = 26 % ; bras 2 = 30 %,. diabète : bras 1 = 25 % ; bras 2 = 22 %, . maladie rénale héréditaire :

bras 1 = 19 % ; bras 2 = 15 %, . hypertension : bras 1 et 2 = 14 %, . autres : bras 1 = 15 % ; bras 2 = 19 %, - le taux d’anticorps anti-HLA . <10 % : bras 1 = 89 % ; bras 2 = 90 %, . 11-49 % : bras 1 = 10 % ; bras 2 = 7 %, . >50 % : bras 1 = 1 % ; bras 2 = 2 %, - le nombre d’incompatibilités HLA (données NR),- le temps d’ischémie froide :

bras 1 = 22 ± 8 h ; bras 2 = 21 ± 9 h, - la posologie et le taux sanguin de la CsA, - le nombre de lymphocytes.

Interleukin 2 receptor blokade with daclizumab to prevent acute rejection in renal transplantation - 1998 (225).

Inclusion/ Évaluation

Inclusion - Patients âgés >18 ans.- 1ère transplantation rénale. - Greffon de donneurs cadavé-riques.

Exclusion - Transplantation multiorganes.- Crossmatch positif.

Évaluation - Incidence du rejet aigu dansles 6 mois post-transplantation.- Survie du patient et du gref-fon à 1 an.- Délai survenue du 1er rejet aigu.- Nombre d’épisodes de rejetsaigus par patient.- Recours à un traitement anti-rejet.- Fonction du greffon.- Dose cumulée de prednisoneau cours des 6 premiers mois.

Conclusion des auteurs. En association avec une trithérapie immunosuppressive (CsA, AZA, prednisone), ledaclizumab réduit significativement l’incidence du rejet aigu à 6 mois, avec un profil de tolérance comparable àcelui du placebo. Le daclizumab retarde également significativement la survenue du 1er épisode de rejet.

Conclusion du CNHIM. Cette étude pivotale montre l’intérêt de l’utilisation du daclizumab en association avecla CsA, l’azathioprine, et la prednisone dans la prévention du rejet aigu. Cependant, en termes de survie à 12mois, les résultats restent comparables au groupe placebo. De plus, la trithérapie immunosuppressive n’est pasdétaillée dans l’étude alors qu’elle influence l’efficacité et surtout la tolérance.

CMV : cytomégalovirus CsA : ciclosporiine MMF : mycophénolate mofétil MP : méthylprednisoloneNR : non renseigné NS : non significatif SAL : sérum antilymphocytaire

Arrêt du traitement après rejet aigu et utilisation d’une thérapie anti-rejet :bras 1 = 9 (7 %) ; bras 2 =9 (7 %).

* Rejet aigu à 6 mois : — Incidence : bras 1 = 22 % ; bras 2 = 35 %, p = 0,03.— ≥ 1 rejet (documenté ou présumé) : bras 1 = 25 % ; bras 2 = 39 %, p = 0,04.— Délai apparition du 1er rejet : bras 1 = 73 ± 59 j ; bras 2 = 30 ± 27 j, p = 0,008.

* Recours à une thérapie anti-rejet : bras 1 = 8 % ; bras 2 = 14 %, p = NS.

* Fonction rénale altérée : bras 1 = 21 % ; bras 2 = 29 %, p = NS.

* Survie du patient à 1 an : bras 1 = 98 % ; bras 2 = 96 %, p = NS.

* Survie du greffon à 1 an : bras 1 = 95 % ; bras 2 = 90 %, p = NS.

* Fonction rénale : — Créatininémie : bras comparables = 150 ± 60 µmol/l.— Débit de filtration glomérulaire :

bras 1 = 55 ± 23 ml/min ; bras 2 = 52 ± 22 ml/min, p = NS.Tolérance* Décès (origine extra rénale) : bras 1 = 3 (1 lymphome, 1 suicide, 1 hémorragie méningée) ; bras 2 = 5(1 aspergillose, 1 coccidiomycose, 1 sepsis à Pseudomonas, 1 embolie pulmonaire, 1 accident cardiovasculaire).

* Effets indésirables : bras 1 = 5 % ; bras 2 = 10 %, p = NS (fièvre, infections, sepsis et bactériémie, pneumonie).

* Maladies lymphoprolifératives (lymphomes) : bras 1 = 2 ; bras 2 = 1.

* Infections : — fongiques : bras 1 = 17 % ; bras 2 = 20 %, — virales 1) CMV : bras 1 = 12 % ; bras 2 = 10 %, 2) autres : bras 1 = 23 %, bras 2 = 24 %.

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Tableau 19 : Études cliniques : Daclizumab versus placebo (suite 1).

Méthodologie

ObjectifÉvaluer l’efficacité et la tolérance dudaclizumab versus placebo en asso-ciation avec les corticoïdes et laciclosporine, chez des transplantésrénaux issus de donneurs cadavé-riques.

Type d’étudeÉtude multicentrique, double-insu,randomisée versus placebo, enintention de traiter.19 centres : 15 en Europe, 2 enAustralie, 2 au Canada.275 patients adultes.

Schéma posologique* Bras 1 (n = 141) : daclizumab1 mg/kg à J0 immédiatementavant la transplantation, puis à S2,S4, S6 et S8.

* Bras 2 (n = 134) : placebo1 mg/kg à J0 immédiatementavant la transplantation, puis à S2,S4, S6 et S8.

Protocole appliqué aux 2 bras :— CsA : 5 mg/kg 2 fois/j dès J0puis adaptation posologique enfonction du taux thérapeutiquepropre à chaque centre (possibilitéd’administration IV à 3 mg/kg)— Prednisone ou MP selon les pra-tiques de chaque centre.

Traitement anti-rejet : - MP à haute dose durant 3 jours. - Si rejet corticorésistant, administra-tion de SAL ou OKT3 (posologies NR)

Prophylaxie anti-infectieuse : NR.

Résultats* Patients- Pas de dose : bras 1 et 2 = 1.- Toutes les doses (5) : bras 1 = 116 (82 %) ; bras 2 = 111 (83 %, p = NS.

Les 2 groupes sont comparables pour :- l’âge moyen du receveur :bras 1 = 44 ± 13 ans ; bras 2 = 46 ± 12 ans, - l’âge moyen du donneur :bras 1 = 39 ± 15 ans ; bras 2 = 42 ± 17 ans,- le sexe (hommes/femmes) : bras 1 = 74/26 % ; bras 2 = 67/33 %, - l’origine ethnique (% race noire) :bras 1 = 1 % ; bras 2 = 2 %, - l’étiologie de l’insuffisance rénale termi-nale (glomérulonéphrite, polycystite héré-ditaire, néphrite interstitielle, diabète,hypertension),- les incompatibilités HLA ≥ 2 :bras 1 = 79 % ; bras 2 = 72 %,- le taux d’anticorps réactionnels >10 % :bras 1 = 13 %, bras 2 = 18 %, - la sérologie CMV receveurs/donneurs -/+ :bras 1 = 31, bras 2 = 27.

* Rejet aigu

Reduction of acute renal allograft rejection by Daclizumab - 1999 (152).

Inclusion/ Évaluation

Inclusion - Patients âgés > 18 ans.- 1ère transplantation rénale. - Donneurs cadavériques.

Exclusion - Transplantation multiorganes.- 2ème transplantation rénale.- Crossmatch positif.- Infection pré-existante.

Évaluation - Incidence du rejet aigu dansles 6 mois post-transplantation.- Nombre d’épisodes de rejetsaigus par patient dans les 6mois post-transplantation.- Survie du patient et du gref-fon à 1 an.- Fonction rénale (créatininé-mie et débit de filtration glo-mérulaire)- Recours à traitement anti-rejet.- Incidence de perte du greffon.- Dose cumulée de prednisoneau cours des 6 premiers mois.

Conclusion des auteurs. L’association du daclizumab à une thérapie immunosuppressive comportant ciclospo-rine et corticoïdes diminue significativement le nombre de rejets aigus, et augmente la survie du patient à 1 an.La tolérance est comparable à celle obtenue dans le groupe placebo.

Conclusion du CNHIM. Cette étude a le mérite de montrer que l’utilisation du daclizumab permet non seule-ment de diminuer de 19 % l’incidence du rejet aigu mais apporte aussi un bénéfice sur la survie du patient.Cependant, ces résultats ne sont validés qu’avec la ciclosporine et les corticoïdes, alors que d’autres immuno-suppresseurs (sirolimus et MMF) ont démontré leur efficacité depuis 1999 dans la prévention du rejet.

CsA : ciclosporine MMF : mycophénolate mofétil MP méthylprednisoloneNR : non rensegné NS : non significatif SAL : sérum antilymphocytaire

— Incidence du rejet aigu à 6 mois : bras 1 = 28 % ; bras 2 = 47 %, p = 0,001.— Nombre d’épisodes de rejet : bras 1 = 0,5 % ; bras 2 = 0,8 %, p = 0,004.

* Nombre de patients ayant recours à une thérapie anti-rejet (SAL) :bras 1 = 11 ; bras 2 = 22, p = 0,02.

* Dose cumulée de corticoïdes : bras 1 = 3750 mg ; bras 2 = 4438 mg, p = 0,01.

* Survie du patient à 1 an : bras 1 = 99 % ; bras 2 = 94 %, p = 0,01.

* Survie du greffon à 1 an : bras 1 = 88 % ; bras 2 = 83 %, p = NS.

* Perte du greffon (rejet aigu et chronique) : bras 1 = 12 % ; bras 2 = 17 %, p = NS.

* Fonction rénale : — Fonction rénale altérée : bras 1 = 40 % ; bras 2 = 38 %, p = NS — Créatinémie à 6 mois : bras 1 = 150 ± 62 µmol/l ; bras 2 = 168 ± 80 µmol/l, p = 0,04. - Débit de filtration glomérulaire à 6 mois :

bras 1 = 58 ± 26 ml/min ; bras 2 = 51 ± 22 ml/min, p = 0,02.

Tolérance* Décès : bras 1 = 1 ; bras 2 = 8 (la plupart par infections).

* Infections : localisation et sévérité comparables— ≥1 épisode infectieux : bras 1 = 74 % ; bras 2 = 72 %, p = NS. — infections CMV : bras 1 = 18 % ; bras 2 = 25 %, p = NS.

* Cancers (maladies lymphoprolifératives) : bras 1 = 0 ; bras 2 = 1.

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Tableau 19 : Études cliniques : Daclizumab versus placebo (suite 2).

Méthodologie

ObjectifComparer l’efficacité et la tolérancedu daclizumab versus placeboassocié à CsA, AZA et corticoïdes,ou à CsA et corticoïdes, chez despatients présentant un retard à lareprise du greffon.

Type d’étudeAnalyse des données poolées de 2études multicentriques (américaineet européenne) sur respectivement260 et 275 patients.

Schéma posologique* Bras 1 (n = 267) : daclizumab1 mg/kg en intra-opératoire, puis à S2, S4, S6, S8.

* Bras 2 (n = 268) : placeboen intra-opératoire, puis à S2, S4, S6, S8.

Étude américaine (triple thérapieimmunosuppressive) : — CsA : 1ère dose dans les 24 heu-res après transplantation, — AZA et prednisone : posologieNR.

Traitement anti-rejet : - méthylprednisolone à 7 mg/kgdurant 3 jours.

- En cas de rejet corticorésistant,OKT3 ou SAL (posologie et duréenon précisées).

Prophylaxie anti-infectieuse : NR.

Étude européenne (double théra-pie immunosuppressive) : — CsA 1ère dose dans les 24 heu-res après transplantation, — prednisone (posologie NR).

Traitement anti-rejet : - MP à haute dose durant 3 jours. - Si rejet corticorésistant, adminis-tration de SAL ou OKT3 (posologiesNR).

Prophylaxie anti-infectieuse : NR.

Résultats* PatientsDonnées démographiques : bras 1 et 2 comparables (données NR)malgré une forte proportion de caucasiensdans l’étude européenne : - étude européenne :

bras 1 = 96 % ; bras 2 = 95 %,- étude américaine :

bras 1 = 67 % ; bras 2 = 60 %.

1) Patients avec DGF— Répartition : bras 1 = 83/267 (31 %) ; bras 2 = 90/268 (34 %), p = NS.— Âge : bras 1 = 45 ± 1,4 ans ; bras 2 = 48 ± 1,3 ans, p = NS. — Sexe (% M) : bras 1 = 72 % ; bras 2 = 66 %, p = NS. — % caucasiens : bras 1 = 90% ; bras 2 = 80 %, p = 0,04.— Durée d’ischémie froide : bras 1 = 24 ± 0,9 h ; bras 2 = 25 ± 1,0 h, p = NS.— Diabète : bras 1 = 18 % ; bras 2 = 12 %, p = NS.— 1ère dose de CsA à : bras 1 = 0,6 ± 1,0 j ;bras 2 = 1,0 ± 3,2 j, p = NS.— Posologie de CsA :- à S1 : bras 1 = 7,3 ± 0,4 mg/kg ;

bras 2 = 6,9 ± 0,3 mg/kg, p = NS,- à S4 : bras 1 = 6,1 ± 0,4 mg/kg ;

bras 2 = 6,0 ± 0,3 mg/kg, p = NS.

Daclizumab (humanized anti-IL2RαMAB) prophylaxis for prevention of acute rejection in renal transplant recipients with delayed graft function - 2001 (30).

Inclusion/ Évaluation

Inclusion - Patients âgés >18 ans.- 1ère transplantation rénale. - Greffon de donneurs cadavé-riques.

Exclusion - Transplantation multiorganes.- Crossmatch positif.

Évaluation - Incidence du rejet aigu à 6mois et à 1 an.- Sévérité du rejet aigu.- Délai de survenue du 1errejet.- Recours à un traitement anti-rejet.- Recours à un traitement sup-plémentaire en cas de repriseretardée du greffon.- Fonction rénale à 1 an.- Survie du patient et du gref-fon à 1 an.

2) Patients sans DGF— Âge :

bras 1 = 46 ± 1,6 ans ; bras 2 = 48 ± 0,9 ans, p = NS. — Sexe (% M) : bras 1 = 65 % ; bras 2 = 63 %, p = NS. — % caucasiens : bras 1 = 80 % ; bras 2 = 80 %. — Durée d’ischémie froide :

bras 1 = 21 ± 0,5 h ; bras 2 = 20 ± 0,6 h, p = NS. — Diabète : bras 1 = 11 % ; bras 2 = 16 %, p = NS.— 1ère dose de CsA à : bras 1 = 0,4 ± 0,9 j ; bras 2 = 0,7 ± 3,0 j, p = NS. — Posologie de CsA- à S1 : bras 1 = 8,6 ± 0,2 mg/kg ;

bras 2 = 8,3 ± 0,2 mg/kg, p = NS,- à S4 : bras 1 = 7,0 ± 0,2 mg/kg ;

bras 2 = 6,7 ± 0,3 mg/kg, p = NS.

AZA : azathioprine CMV : cytomégalovirus CsA : ciclosporineDGF : delayed graft function (reprise retardée du greffon) MP : méthylprednisoloneNR : non renseigné NS : non significatif SAL : sérum antilymphocytaire

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Résultats (suite)

* Incidence du rejet aigu à 6 mois Patients avec DGF : bras 1 = 26 % ; bras 2 = 43 %, p = 0,03.Patients sans DGF : bras 1 = 24 % ; bras 2 = 40 %, p = 0,002.

* Incidence du rejet aigu à 1 anPatients avec DGF : bras 1 = 28 % ; bras 2 = 44 %, p = 0,03.Patients sans DGF : bras 1 = 28 % ; bras 2 = 43 %, p = 0,003.

* Délai de survenue du 1er épisode de rejetPatients avec DGF : bras 1 = 73 ± 70 j ; bras 2 = 29 ± 43 j, p = 0,004.Patients sans DGF : bras 1 = 78 ± 88 j ; bras 2 = 44 ± 62 j, p = 0,0007.

* Survie du greffon à 1 anPatients avec DGF : bras 1 = 82 % ; bras 2 = 78 %, p = NS, dont rejet aigu : bras 1 =0 ; bras 2 = 3.Patients sans DGF : bras 1 = 96 % ; bras 2 = 91 %, p = 0,07, dont rejet aigu : bras 1 =1 ; bras 2 = 3.

* Survie du patient à 1 anPatients avec DGF : bras 1 = 98 % ; bras 2 = 93 %, p = NS.Patients sans DGF : bras 1 = 99 % ; bras 2 = 96 %, p = 0,08.

Tolérance : NR.

Conclusion des auteursLe daclizumab associé à une thérapie immunosuppressive diminue de façon significative le taux de rejet aigu à6 mois et à 1 an chez les patients à risque de DGF. Il permet également de retarder le délai d’apparition du 1er

épisode de rejet. Le manque de puissance de l’étude ne permet pas d’observer une différence significative surla survie du greffon dans ce groupe.

Conclusion du CNHIML’étude montre un intérêt dans la réduction de l’incidence du rejet en cas de reprise retardée du greffon. Enrevanche, aucune donnée de tolérance n’est relatée, si bien que le rapport bénéfices /risques ne peut être évalué.

Tableau 20 : Études cliniques : Daclizumab versus sérum antilymphocytaire

Méthodologie

ObjectifComparer l’efficacité et la tolérancedu daclizumab à l’ATG® Freseniuschez des patients adultestransplantés rénaux.

Type d’étudeÉtude monocentrique, ouverte,prospective sur 45 patients.

Schéma posologique* Bras 1 (n = 10) : daclizumab1 mg/kg 1 dose (n = 7) ou 2 doses (n = 3) dans les 24 h avant chirurgie.

Résultats* Patients : Données démographiques — Âge du receveur :bras 1 = 53,8 ± 8,9 ans ;bras 2 = 43,4 ± 3,9 ans, p = 0,02.— Sexe du receveur (M/F) :bras 1 = 9/1 ; bras 2 = 28/7, p = NS. — Âge donneur :bras 1 = 26,5 ± 2,6 ans ;bras 2 = 29,0 ± 2,0 ans, p = NS.— Sexe (M/F) du donneur :bras 1 = 10/0 ; bras 2 = 31/4, p = 0,021.— Origine du greffon (p : NS) :- cadavérique : bras 1 = 0 : bras = 2,- vivants apparentés : bras 1 = 1 ; bras 2 = 5,- vivants non apparentés : bras 1 = 9 ;

bras 2 = 28.

Comparison of daclizumab, an interleukin 2 receptor antibody, to anti-thymocyte globulin-Fresenius induction therapy in kidney transplanation - 2003 (2).

Inclusion/ Évaluation

Inclusion - Adultes > 18 ans.- Transplantation de novo.- Donneurs vivants ou cadavériques.- Patients à faible risque derejet (PRA < 50 %)

Exclusion - Transplantation rénale antérieure.- Grossesse multiple.- Transfusions.

Évaluation - Rejet aigu à 6 mois.- Survie du greffon et du patient à 1 an.- Fonction rénale.Tolérance.

F : féminin M : masculin NS : non significatifPRA : panel reactive antibody (mesure des anticorps dans le sang)

DGF : delayed graft function (reprise retardée du greffon) NR : non renseigné NS = non significatif

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Conclusion des auteurs. L’association du daclizumab à la trithérapie CsA, MMF ou AZA, corticoïdes n’offre pas d’a-vantages en termes d’efficacité par rapport à l’ATG® Fresenius. Du point de vue de la tolérance, les auteurs notent glo-balement plus d’infections avec l’ATG® FRESENIUS. Les infections bactériennes sont plus fréquentes dans le groupe trai-té par daclizumab. En revanche, les infections virales et particulièrement les infections à CMV sont plus fréquentesavec l’ATG® FRESENIUS. Cependant le groupe traité par l’ATG® FRESENIUS comportait plus de patients à risque D+/R-. Lesauteurs concluent à un rapport bénéfices/risques équivalent entre les 2 traitements d’induction.

Conclusion du CNHIM. D’après les auteurs, les patients inclus dans cette étude présentent un faible risque de rejet.A efficacité équivalente (incidence du rejet aigu et survie du patient et du greffon comparables), la tolérance estmeilleure avec le daclizumab. De plus, la fonction rénale durant les 3 premiers mois après transplantation est meilleu-re avec l’anticorps monoclonal, ce qui peut expliquer la réduction de la durée de séjour d’après les auteurs. Il est inté-ressant de noter que les besoins transfusionnels sont significativement inférieurs avec le daclizumab. Cependant, l’é-tude est diffilement interprétable pour des raisons méthodologiques (créatininémie non comparable au momentde la transplantation, posologie particulière du daclizumab, taux sanguin de CsA à 2 heures non codifié). L’étudene précise pas non plus le nombre de patients sous CsA et sous TAC.

Schéma posologique (suite) * Bras 2 (n = 35) : ATG® Fresenius- 9 mg/kg à J0 (n = 27), - ou 6 mg/kg à J0 (n = 8), dans les 24 h avant chirurgie

Protocole appliqué aux 2 bras :— MMF : 2 g/j débuté 2 jours avantchirurgie ou AZA : 2 mg/kg, puis 1 mg/kgaprès 6 mois, en cas d’intoléranceou de coût trop élevé.

— CsA : 8 mg/kg/j à J0 puis adapta-tion posologique pour atteindre à c2h(concentration à 2 heures) 1700ng/ml à M1 et 1500 ng/ml entre M1et M3, 1200 ng/ml après M3, ou TAC : 0,1 mg/kg 2 fois par jour

pour atteindre 12-15 ng/ml à M1,10-12 ng/ml entre M1 et M3, 8-10ng/ml après M3.

— MP : 500 mg à J0 puis relais peros par prednisone (posologie NR).

Prévention anti-infectieuse (pourtous les patients) : . céphalosporine G2 autour de J0,ganciclovir 10-14 jours,. puis valaciclovir jusqu’à M3,. triméthoprime-sulfaméthoxazoledurant 12 mois.

Traitement anti-rejet : 3 bolus de : MP ou ATG® Freseniusen cas de corticorésistance ou desévérité de grade II et III.

Résultats* Patients (suite)— Groupe sanguin :- identique : bras 1 = 10 ; bras 2 = 30, p = NS,- compatible : bras = 0 ; bras 1 = 5, p = NS.

— Incompatibilités HLA : - AB-DR 0 : bras 1 = 0 ; bras 2 = 1, p = NS,- AB-DR 3 : bras 1 = 4 ; bras 2 = 4, p = NS,- AB-DR 4 : bras 1 = 4 ; bras 2 = 10, p = NS,- AB-DR 5 : bras 1 = 0 ; bras 2 = 15, p = NS,- AB-DR 6 : bras 1 = 2 ; bras 2 = 5, p = NS.

— Durée de dialyse : bras 1 = 14,2 ± 10,2 mois ; bras 2 = 14,8 ± 5,6 mois, p = NS.

— Statut CMV : bras 1 = 6D+/R+, 4D-/R+ ; bras 2 = 28D+/R+, 4D-/R+, 3D+/R-.

— Maintenance : pas de différence significative entre les 2 groupes.

* Rejet aigu— Incidence du rejet aigu à 6 mois : bras 1 = 10 % ; bras 2 = 11,4 %, p = NS.— Délai de survenue du 1er épisode de rejet : bras 1 = 5,0 ± 0,0 jours ; bras 2 = 7,7 ± 0,8 jours, p = NS.— Recours à l’ATG® Fresenius : bras 1 = 100 % ; bras 2 = 25 %, p = NS.

* Durée de séjour : bras 1 = 10,2 ± 1,1 jours ; bras 2 = 14,5 ± 3,6 jours, p = 0,015.

* Survie du greffon à 6 mois : bras 1 = 100 % ; bras 2 = 97 %, p = NS.

* Survie du patient à 6 mois : bras 1 et 2 = 100 %.

* Fonction rénale— Créatininémie avant transplantation : bras 1 = 1,23 ± 0,11 mg/dl ; bras 2 = 2,18 ± 0,43 mg/dl, p = 0,0001.— Créatininémie à M1 : bras 1 = 1,21 ± 0,06 mg/dl ; bras 2 = 1,49 ± 0,16 mg/dl, p = 0,0051.— Créatininémie à M2 : bras 1 = 1,25 ± 0,11 mg/dl ; bras 2 = 1,49 ± 0,16 mg/dl, p = 0,014.

— Créatininémie à M3 : bras 1 = 1,35 ± 0,08 mg/dl ; bras 2 = 1,35 ± 0,0816 mg/dl, p = 0,47.

Tolérance* Infections— Fièvre : bras 1 = 0 ; bras 2 = 6, p = NS.— Incidence des infections : bras 1 = 10,00 % ; bras 2 = 42,86 %, p = 0,009.— Origine des infections : bras 1 = bactériennes (100 %) ; bras 2 = bactériennes (69 %), virales (23 %), fongiques (8 %), p = 0,008.— Infections à CMV : bras 1 = 0 : bras 2 = 6 [gastrite (n = 3), colite (n = 1), uréthrite (n = 1), virémie et encéphalite (n = 1)].— Nombre d’épisode /patient : bras 1 = 1 ; bras 2 = 1,7.

* Troubles hématologiques— Plaquettes : < 100000/mm3 : bras 1 = 2 ; bras 2 = 18, p = 0,07

< 50000/mm3 : bras 1 = 0 ; bras 2 = 4 p = NS, — Hémoglobine : bras 1 = 2,5 ± 0,7 g/100 ml ; bras 2 = 3,8 ± 0,5 g/100 ml, p = 0,006.- Transfusions : bras 1 = 1/10 ; bras 2 = 10/35, p = 0,059.

AZA : azathioprine CsA: ciclosporine MMF : mycophénolate mofétil MP : méthylprednisolone NS : non significatif TAC : tacrolimus

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Tableau 21 : Études cliniques : Daclizumab versus muromonab (OKT3)

Méthodologie

ObjectifÉvaluer l’efficacité et la tolérancedu daclizumab versus muromonab(OKT3) en induction chez lespatients présentant un risque élevéde rejet d’origine immunologique.

Type d’étudeÉtude monocentrique, ouverte,prospective, randomisée, compa-rative.28 patients.

Schéma posologique* Bras 1 (n = 14) : daclizumab2 mg/kg à J0, puis 1 mg/kg à J7, J14, J28.

* Bras 2 (n = 14) : OKT35 mg à J1,puis 2,5 mg de J2 à J7.

Protocole appliqué aux 2 bras :— CsA : 8 mg/kg, puis adaptationposologique, — MMF : 2 g/j, — corticoïdes (posologies NR).

Traitement anti-rejet : MP (2 g) enbolus. En cas de corticorésistanceou de sévérité de grade III, SAL(ATG, spécialité NR).

Prophylaxie anti-infectieuse : NR.

Résultats* Patients : Perte du greffon lors de la 1ère greffe :n = 2.

Les 2 groupes sont comparables pour :- le % PRA (PRA > 50 % : n = 26 dont 11re-transplantations), - perte du greffon lors de la dysfonctionrénale : bras 1 et 2 =1,- le nombres d’in-compatibilités HLA, - l’âge et le sexe, - le temps d’ischémie,- le nombre de re-transplantation (don-nées NR).

* Rejet aigu— Incidence du rejet aigu à 6 mois : bras 1 = 9 épisodes (6 patients), bras 2 = 5 épisodes (5 patients).

— Nombre de rejets par patient : bras 1 = 1,5 ; bras 2 = 1.

— Sévérité : - Banff grade II : bras 1 = 4 ; bras 2 = 2, - Banff grade III : bras 1 = 1 ; bras 2 = 0.

— Recours à l’ATG : bras 1 = 4 ; bras 2 = 1.

— Délai d’apparition du 1er rejet : bras 1 = 12 jours ; bras 2 = 19 jours.

* Fonction rénale : — Créatininémie : comparable entre les 2bras (données NR).

— Reprise retardée du greffon : bras 1 = 8 ; bras 2 = 6.

* Pertes du greffon : bras 1 et 2 = 1.

Zenapax versus OKT3 prophylaxis in immunologically high-risk kidney transplant recipient - 2001 (118).

Inclusion/ Évaluation

Inclusion - PRA > 50 %.- Perte du greffon datant demoins de 1 an.- Retransplantation.

Exclusion : non renseigné.

Évaluation - Incidence du rejet aigu à 6mois.- Nombre d’épisodes de rejetsaigus par patient.- Sévérité (score de Banff).- Recours à un traitement anti-rejet.- Délai de survenue du 1er

rejet aigu.- Fonction du greffon.- Perte du greffon.

Tolérance.

ATG : globulines anti-thymocytes CMV : cytomégalovirus CsA : ciclosporineMMF : mycophénolate mofétil MP : méthylprednisolone NR : non renseignéNS : non significatif PRA : panel reactive antibody (mesure des anticorps dans le sang)SAL : sérum antilymphocytaire

Tolérance— Syndrome de libération des cytokines : bras 1 = 0 ; bras 2 = 9.— Infections à CMV : bras 1 = 1 ; bras 2 = 3.

Conclusion des auteurs. L’étude montre une tendance à l’augmentation des rejets dans le groupe de patients traités par daclizumab (9épisodes versus 5 épisodes). Le 1er rejet apparaît plus tôt (12 jours versus 19 jours). Le taux de survie du greffon et la fonction rénale sontcomparables entre les 2 groupes. Les auteurs observent également un taux plus élevé d’infections dans le grou-pe daclizumab, sans que la différence soit significative. Les auteurs concluent à une moindre efficacité du dacli-zumab par rapport à l’OKT3.

Conclusion du CNHIML’étude compare le daclizumab à un schéma d’induction à base d’OKT3 à faibles doses selon un schéma nonconventionnel. Dans ces conditions, il semble que le rapport bénéfices/risques du daclizumab soit moins avan-tageux que celui de l’OKT3. Néanmoins, il s’agit d’une étude de faible effectif réalisée sur des patients considérés à haut risque de rejet (PRA> 50 %). Les résultats doivent être vérifiés par une évaluation comparative comportant plus de patients, avantde porter un jugement définitif.

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Tableau 22 : Études cliniques : Daclizumab versus stratégie sans anticalcineurine

Méthodologie

ObjectifComparer l’efficacité et la tolérancedu daclizumab associé au tacroli-mus (TAC) faible dose, au MMF,avec arrêt précoce des corticoïdesversus un traitement immunosup-presseur standard.

Type d’étudeÉtude monocentrique, ouverte,non randomisée, comparative de 2groupes successifs.82 patients.

Schéma posologique* Bras 1 (n = 41) : daclizumab— Daclizumab :1 mg/kg à J0, S2, S4, S6. — MMF : 1 g/j à J0 puis 2 g/j.

— MP : 500 mg à J0, 250 mg à J1,puis relais per os par MP 12 mg/javec réduction posologique pouratteindre 8 mg/j à J15, 6 mg/j àJ61, 4 mg/j à J91, 2 mg/j à J121,puis arrêt à J150. — TAC : 0,2 mg/kg avanttransplantation, puis adaptationposologique pour atteindre 5-10ng/ml jusqu’à M12.

* Bras 2 (n = 41) : standard — TAC0,2 mg/kg avant transplantation,puis adaptation posologique pouratteindre 10-15 ng/ml de M1 à M6,puis 8-12 ng/ml de M7 à M12. — MMF :1 g/j à partir de J0. — MP : 500 mg à J0, puis 40 mg à J1, puisrelais per os par MP 20-24 mg/j pouratteindre 10-15 mg/j à M3, 5-10mg/j à M6, puis 4 mg/j de M6 à M12.

Traitement anti-rejet : - MP IV durant 5 jours, puis 80 mg per os, puis réductionposologique. - Si corticorésistance, ATG® FRESENIUS 3mg/kg durant 7 à 14 jours.

Prévention anti-infectieuse : - ganciclovir : 3 g/j, puis adapta-tion posologique selon fonctionrénale durant 3 mois. - cotrimoxazole : 800/160 mg ou dapsone : 100 mg 2 fois/semai-ne durant 3 mois.

Résultats* Patients : Les 2 groupe sont comparables. — Âge du receveur : bras 1 = 49,2 ± 13,5 ans ;bras 2 = 50,8 ± 13,3 ans, p = NS.

— Sexe (M/F) du receveur : bras 1 = 26/15 ; bras 2 = 22/19.

— Âge du donneur : bras 1 = 44 ± 14,4 ans ;bras 2 = 45,7 ± 14,7 ans, p = NS.

— Sexe (M/F) du donneur : bras 1 = 27/14 ; bras 2 = 26/15.

— Durée de dialyse : bras 1 = 34,2 ± 19 mois ;bras 2 = 30,1 ± 18,3 mois, p = NS.

— Re-transplantation : bras 1 = 8 ; bras 2 = 2, p = 0,08.

— Incompatibilités HLA : bras 1 = 2,46 ± 1,6 ;bras 2 = 2,26 ± 1,1, p = NS.

— Hypotension : bras 1 = 43 % ; bras 2 = 36 %, p = NS.

— Durée d’ischémie froide : bras 1 = 15,9 ± 4,1 h bras 2 = 16,87 ± 4,4 h, p = NS.

— Durée d’ischémie chaude : bras 1 = 36 ± 7,8 min :bras 2 = 32,1 ± 5,6 min , p = 0,01.

The use of an anti-CD25 monoclonal antibody and mycophénolate mofétil enables the use of a low-dose tacrolimus and early withdrawal of steroids in renal transplant recipients - 2003 (117).

Inclusion/ Évaluation

Inclusion - Adultes > 18 ans.- Transplantation de novo oudeuxième transplantation.- Donneurs cadavériques.

Exclusion - Transplantation multiorganes.- Ischémie froide > 48 h.- PRA > 50 %.- Ulcère ou maladie gastroin-testinale.- Leucocytes < 2,5 x 109/l.- Plaquettes < 100 x 109/l.- Hémoglobine < 6 g/dl.- VIH+, hépatite B.- Cancers (sauf carcinomebasillaire non métastatique).- Grossesse.

Évaluation - Taux de rejets aigus à 6mois.- Sévérité (score de Banff).- Survie du greffon et dupatient à 12 mois.- Fonction rénale : incidencede la reprise retardée (définiecomme le recours à la dialysedans la 1ère semaine post-transplant).

Tolérance.

* Rejet aigu— Incidence du 1er rejet (dans les 12 mois) : bras 1 = 17,1 % ; bras 2 = 41,4 %, p = 0,03. (dont apparition après 3mois : bras 1 = 1 ; bras 2 = 2)

— Incidence du 2ème rejet (dans les 12 mois) : bras 1 = 4,9 % ; bras 2 = 12,2 %, p = NS.

— Sévérité : p = NS- grade IA : bras 1 = 1 ; bras 2 = 8.- grade IB : bras 1 = 1 ; bras 2 = 1.- grade IIA : bras 1 = 5 ; bras 2 = 9. - grade IIB : bras 1 = 1 ; bras 2 = 3. - grade III : bras 1 = 1 ; bras 2 = 1.

— Taux de rejets corticorésistants : bras 1 et 2 = 1, p = NS.

* Incidence du retard à la reprise : bras 1 = 4,9 % ; bras 2 = 12,2 %, p = NS.

* Créatininémie à 12 mois : bras 1 = 1,49 mg/dl ; bras 2 = 1,69 mg/dl, p < 0,05.

* Survie du greffon : bras 1 = 97,5 % ; bras 2 = 92,6 %, p = NS.

MMF : mycophénolate mofétil MP : méthylprednisoloneNR : non renseigné NS : non significatifPRA : panel reactive antibody (mesure des anticorps dans le sang)TAC : tacrolimus

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Résultats (suite)* Perte du greffon : bras 1 = 1 ; bras 2 = 3.

* Survie du patient : bras 1 = 100 % ; bras 2 = 95,1 %, p = NS. Décès : bras 1 = 0 ; bras 2 = 2.

* Dose moyenne de TAC : - comparables à J0, - significativement plus élevée dans le bras 2 de J7 à J360, p < 0,01 (données non reproduites).

*Arrêt des corticoïdes : — Bras 1 : 34 (82,9 %) à J150, raisons de la poursuite : 2 leucopénies avec arrêt MMF, 1 rejet chronique, 1 maladie pulmonaire obstructivecorticodépendante, 1 névrite optique ischémique, 1 hypopituitarisme primaire, 1 reprise des corticoïdes pourraisons non renseignées.

— Bras 2 : 11 (21,9 %) après J270, raisons de la poursuite : 15 rejets aigus, 3 arrêts MMF, 5 dysfonctions du greffon, 1 perte du greffon précoce,1 décès précoce, 1 maladie pulmonaire obstructive corticodépendante, 1 non compliance, 3 pour causes nonrenseignées.

Tolérance* Leucopénie (due au MMF) : bras 1 = 46,3 % ; bras 2 = 21,9 %, p =0,03.

* Variation de dose du MMF : — augmentation : bras 1 = 15 ; bras 2 = 5, — arrêt : bras 1 = 2 ; bras 2 = 3.

* Néphrotoxicité due aux anticalcineurines : bras 1 et 2 = 1.

* Troubles hématologiques : — thrombopénie : comparable entre les 2 bras (données NR), — leucopénie : bras 1 = 19 (46,3 %) ; bras 2 = 9 (21,9 %), p = 0,03.

* Infections— Incidence des infections bactériennes, fongiques, virales (sauf CMV) : NS (données NR).— Incidence des infections à CMV : bras 1 = 5 (12,2 %) ; bras 2 = 3 (7,3 %), p = NS.

* Lipides— Taux cholestérol total : comparable entre les 2 bras (données NR).— Taux triglycérides : comparable entre les 2 bras (données NR).— Taux HDL-cholestérol : - significativement plus élevé dans bras 2 (données NR),- réduction dans le bras 1 entre M3 et M6 : 51 ± 16 à 44 ± 13 mg/dl, p = 0,0005.

* Tension artérielle— à M3 : bras 1 = 130 ± 13 mmHg ; bras 2 = 139 ± 22 mmHg, p = 0,02. — à M12 : NS (données NR).— Recours aux antihypertenseurs :- à M3 : bras 1 = 0,87 ± 0,96/patient ; bras 2 = 1,13 ± 0,93/patient, p = NS, - à M12 : bras 1 = 0,67 ± 0,86/patient ; bras 2 = 1,02 ± 0,97/patient, p = NS.

Conclusion des auteurs. L’association daclizumab, tacrolimus à faibles doses, et corticoïdes présente un intérêt sur une fonction rénaleavec une tendance à la réduction du nombre de reprise retardée du greffon et une créatininémie significative-ment inférieure à 12 mois après la transplantation. Le tacrolimus à faibles doses permet de diminuer le tauxd’HDL cholestérol et les risques cardiovasculaires, tout en offrant une protection suffisante contre le rejet aigupar rapport à une immunosuppression pleine dose. Cependant, cette stratégie augmente le nombre de leuco-pénies imputables au MMF donné à fortes doses dans le groupe daclizumab, mais n’augmente pas le taux desinfections dues au CMV.

Conclusion du CNHIMCette stratégie immunosuppressive (tacrolimus à faibles doses) présente un rapport bénéfices/risques favora-ble, malgré l’incidence considérable des leucopénies. Cependant la durée insuffisante de l’étude ne permet pasd’évaluer l’intérêt de l’arrêt des corticoïdes, 5 mois après la greffe, sur la réduction des effets indésirables à longterme (ostéoporose, diabète, troubles du métabolisme lipidique). Par ailleurs, les auteurs soulignent le fait queles résultats observés ne sont pas extrapolables aux patients présentant un risque élevé de rejet.

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(suite de la page 56)4.4.2. Hypersensibilité

Des réactions anaphylactiques peuvent survenir aprèsadministration de protéines. Des réactions sévèresd'hypersensibilité après administration de daclizumabont été rapportées.

4.4.3. Risque infectieux

Lors des études cliniques avec certains médicamentsimmunodépresseurs sélectifs (anticorps monoclo-naux), une augmentation du risque infectieux a étéobservée, ce qui équivaut à une diminution de larésistance aux infections. L'imputabilité à l'anticorpsn'est pas toujours établie du fait de l'association fré-quente d'autres médicaments immunosuppresseurs.En fonction de l'anticorps et de la pathologie traitée, lagravité et l'incidence des infections observées est variable.Des épisodes infectieux, incluant des infections vira-les, fongiques, bactériémie et septicémie, et pneumo-nie sont survenues chez des patients traités par ledaclizumab, avec fréquemment des infections à cyto-mégalovirus.Des troubles du système respiratoire ont été rappor-tés chez 37 % des patients dans le groupe placeboversus 35 % dans le groupe daclizumab :- dyspnée (15 % versus 12 %),- oedème respiratoire (4 % versus 6 %),- toux (5 % versus 5 %).

4.4.4. Effets neurologiques

Des troubles du système nerveux central et périphé-rique ont été rapportés chez 41 % des patients dansle groupe placebo versus 46 % dans le groupe dacli-zumab :- tremblements (16 % versus 19 %),- céphalées (15 % versus 16 %),- vertiges (4 % versus 5 %).Des effets psychiatriques ont été rapportés chez 26 %des patients dans le groupe placebo et 26 % dans legroupe daclizumab :- insomnies (14 % versus 13 %),- fatigue (10 % versus 7 %),- anxiété (6 % versus 2 %).

Parmi d'autres effets indésirables moins fréquemmentrapportés (≥ 2 % et < 5 %), il y avait des dépressions.

4.4.5. Effets digestifs

Des effets indésirables de type troubles gastrointes-tinaux ont été rapportés chez 68 % des patients sousplacebo et 67 % des patients sous daclizumab :- constipation (38 % versus 35 %),- nausée (26 % versus 27 %),- diarrhées (16 % versus 15 %),- vomissements (14 % versus 15 %),- douleur abominale (13 % versus 10 %),- pyrosis (10 % versus 8 %),- dyspepsie (5 % versus 7 %),- dilatation abdominale (4 % versus 6 %),- douleur épigastrique sans relation avec l'alimenta-tion (4 % versus 5 %).

4.4.6. Effets cardiovasculaire

- Hhypertension (21 % versus 25 %).- hypotension (10 % versus 9 %).

- hypertension aggravée (7 % versus 7 %).

Des troubles de la fréquence cardiaque et du rythmeont été rapportés chez 12 % des patients dans legroupe placebo versus 11 % sous daclizumab :tachycardie (7 % versus 7 %).

4.4.7. Effets carcinogènes

Des syndromes lymphoprolifératifs post-greffe ont étéobservés.

4.4.8. Troubles hématologiques Des anomalies vasculaires ont été rapportées chez 10 %des patients dans le groupe placebo contre 12 % pour legroupe daclizumab : thrombose (4 % versus 5 %).Des anomalies des plaquettes et de la coagulation ontété rapportées chez 11 % des patients dans le grou-pe placebo contre 8 % pour le groupe daclizumab :hémorragie (11 % versus 7 %).Des anomalies du sang et du système lymphatiqueont été rapportées chez 8 % des patients dans legroupe placebo contre 8 % pour le groupe daclizumab :lymphocèle (7 % versus 7 %).

4.4.9. Troubles du système musculaireet du squelette

Des troubles du système musculaire et du squeletteont été rapportés lors de traitement par le daclizumabtels que : douleurs musculaires et osseuses, douleurdu dos, crampes des jambes, picotement, arthralgieset myalgies.

4.4.10. Troubles du système respiratoire

Des troubles du système respiratoire ont été rappor-tés lors de traitement par le daclizumab tels que :dyspnée, oedème respiratoire, toux, atélectasie,congestion, pharyngite, rhinite, hypoxie, râles, bruitrespiratoires anormaux et épanchement pleural.Des pneumonies ont été rapportés dans le cadre desépisodes infectieux

4.4.11. Troubles du système urinaireDes troubles du système urinaire ont été rapportéslors de traitement par le daclizumab tels que : oligu-rie, dysurie, nécrose tubulaire rénale, lésion rénale,hydronéphrose, hématurie, trouble de l'appareil uri-naire, insuffisance rénale, rétention urinaire.

4.4.12. Autres troubles Des troubles métaboliques et nutritionnels ont étérapportés chez 50 % des patients dans le groupe pla-cebo contre 45 % pour le groupe daclizumab :- oedème des extrémités (30 % versus 28 %),- oedèmes (18 % versus 16 %),- surcharge hydrosodée (6 % versus 3 %).

Les diabètes de type II ont été moins fréquemment rap-portés que les autres effets indésirables (≥ 2 % ou < 5 %).

Hyperglycémies : aucune différence n'a été constatéeentre les patients sous placebo et ceux sous daclizumabconcernant les résultats anormaux hématologiques oubiologiques, à l'exception de la glycémie à jeun.

(suite page 73)

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Tableau 23 : Études cliniques : Daclizumab utilisé en pédiatrie

Méthodologie

ObjectifÉvaluer l’efficacité et la toléranced’une stratégie immunosuppressi-ve comprenant daclizumab, tacroli-mus, MMF chez l’enfant.

Type d’étudeÉtude monocentrique, ouverte,non comparative.24 enfants.

Schéma posologique* Daclizumab1 mg/kg le jour de la transplanta-tion, puis toutes les 2 semaines (5doses).

* Tacrolimus : posologie NR, instauré quand lacréatininémie est < 4 mg/dl.

* MMF : 15 à 23 mg/kg 2 fois/j de J1, puis adaptation posologique.

* Corticoïdes : 0,15 ± 0,11 mg/kg/j.

Thérapie anti-rejet : NR.

Résultats* Patients : Caractéristiques démographiques. — Greffons :cadavériques : 11 ; donneurs vivants : 13.

— Âge moyen : 9,7 ans, 1- 5 ans = 5 ; 6-12 ans =11 ; 13-18 ans = 13.

— Sexe : 9 M/15 F.

— Origine ethnique : caucasien (42 %),afro-américain (33 %), hispanique (25 %).

— %PRA : 2,54 ± 7,58.

— Durée d’ischémie froide : 34,39 ± 7,66 h.

— Durée d’ischémie chaude : 59,7 ± 11,15 min.

— Match des 6 antigènes HLA : 2,54 ± 1,25.

* Incidence du rejet aigu : 8 % (2 cas prouvés par biopsie après 6mois post-transplantation).

* Glomérulosclérose segmentaire : 8patients dont 7 rechutes de la maladietraitées par plasmaphérèse avec succès (6cas) et une perte du greffon (1 cas).

* Survie du patient : 100 %.

* Survie du greffon : 96 %.

* Fonction rénale : créatinémie 1,06 ± 0,80 mg/dl.

Effect of daclizumab, tacrolimus, mycophenolate mofetil in pediatric first renal transplant recipients - 2002 (45).

Inclusion/ Évaluation

Inclusion - Enfants < 18 ans.- Transplantation de novo.- Greffons issus de donneursvivants et cadavériques.

Exclusion NR.

Évaluation - Incidence du rejet aigudurant la période d’observa-tion.- Survie actuarielle du greffonet du patient à 1 an.

Tolérance

Durée moyenne du suivi :19,12 ± 11,38 mois.

Tolérance

* Infections : 1 infection à CMV tissulaire, 1 infection systémique à CMV, 1 colite à Clostridium difficile, 1 pyélonéphrite.

* Syndrome lymphoprolifératif : aucun

Conclusion des auteurs.

L’efficacité de l’utilisation du daclizumab chez l’enfant pour diminuer l’incidence de rejet aigu dans les 6 moissuivant la greffe est établie. La tolérance est jugée satisfaisante par les auteurs (pas d’augmentation des infec-tions).

Conclusion du CNHIM

Cette étude est non comparative, et de plus, comporte peu de patients. Ces 2 aspects ne permettent pas deconclure sur le bénéfice en terme de survenue de rejet aigu et de survie.

MMF : mycophénolate mofétil NR : non renseignéNS : non significatifPRA : panel reactive antibody (mesure des anticorps dans le sang)

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Tableau 23 : Études cliniques : Daclizumab utilisé en pédiatrie (suite et fin).

Méthodologie

ObjectifÉvaluer en termes d’efficacité et detolérance un protocole d’immuno-suppression sans corticoïdes chezdes enfants transplantés rénaux àhaut risque de rejet et résistantsaux corticoïdes.

Type d’étudeÉtude monocentrique, ouverte,comparative, sur 2 cohortes depatients : - l’une historique (n = 37) recevantMMF, tacrolimus, daclizumab etcorticoïdes, - l’autre prospective (n= 10) rece-vant le même traitement immuno-suppresseur sans corticoïdes.

Schéma posologique* Daclizumab : - 2 mg/kg en pré-opératoire, - puis 1 mg/kg à S2, S4, S6, S8,S11, S15, S19, S23.

* Cohorte sans corticostéroïdes :— Tacrolimus : - En pré-opératoire : 0,15 mg/kg/j, - patients ayant eu une greffe de reinissu de donneur vivant : 2 prises - patients ayant eu une greffe derein d’origine cadavérique : 1 prise.

- En per-opératoire, perfusion IV de 0,07 mg/kg/j dès lareprise de la diurèse, puis relais per os dès que possiblepour atteindre des taux thérapeu-tiques de 17-20 ng/ml (S0-2), 15-17 ng/ml (S3-4), 12-15 ng/ml (S5-8), 10-12 ng/ml (S9-12), 8-10ng/ml (S13-16), 5-7 ng/ml (S17-20).

— MMF : - 600 mg/m2 2 fois par jour en IV,

- relais per os dès que possible : 450 mg/m2/prise durant 4 semai-nes, puis 300 mg/m2/prise.

Patients intolérants dans les 6 pre-miers mois au MMF : azathioprine(posologie NR).

Patients toujours intolérants après6 mois au MMF : sirolimus (posolo-gie NR) avec maintien d’un tauxentre 5 et 8 ng/ml..

Résultats* Patients— Âge moyen des deux groupes : - groupe sans corticoïdes : 14,4 ± 4,2 ans ; - groupe avec corticoïdes : 16 ± 3,1 ans.

— Les 2 groupes sont comparables pourles caractères démographiques, l’originede l’insuffisance rénale, les paramètresbiologiques (lipides, hématocrite, tensionartérielle).

— Les 2 groupes diffèrent par- le PRA > 10 % :. groupe sans corticoïdes = 0 % ; . groupe avec corticoïdes = 5 %, p<0,05,

- les incompatibilités LRD HLA. 2 haplotypes : groupe sans corticoïdes = 0 %,groupe avec corticoïdes = 3 %, p < 0,0001, . 1 haplotype :groupe sans corticoïdes = 75 %, groupe avec corticoïdes = 97 %, p = 0,02, . 0 haplotype :groupe sans corticoïdes = 2 5 %, groupe avec corticoïdes = 0 %, p < 0,0001.

— Recours à l’immunosuppression :- Daclizumab :groupe sans corticoïdes = 100 %, groupe avec corticoïdes = 37,8 %, p < 0,0001.

- SAL (ATG) : groupe sans corticoïdes = 0 %, groupe avec corticoïdes = 8 %, p < 0,0001.

- Corticoïdes : groupe sans corticoïdes = 0 %, groupe avec corticoïdes = 100 %, p < 0,0001.

- Tacrolimus : groupe sans corticoïdes = 100 %, groupe avec corticoïdes = 13,5 %, p < 0,0001.

- CsA : groupe sans corticoïdes = 0 %, groupe avec corticoïdes = 86,5 %, p < 0,0001.

- MMF : groupe sans corticoïdes = 90 %, groupe avec corticoïdes = 51 %, p < 0,0001.

Promising early outcomes with a novel, complete steroid avoidance immunosuppression protocol in pediatric renal transplantation - 2001 (188).

Inclusion/ Évaluation

Inclusion - Enfants < 18 ans.- Transplantation de novo.- Greffons issus de donneursvivants et cadavériques.

Exclusion - Glomérulosclérose focalesegmentaire.- Néphrite lupique.- Patient ayant reçu des corti-coïdes avant la transplantation(délai NR).

Évaluation - Incidence du rejet aigu(prouvé par biopsie et aug-mentation de la créatininémiede plus de 10 %) et subaigu à1, 3 et 6 mois.- Survie du greffon et dupatient à 6 mois.- Fonction rénale.- Protéinurie.

Tolérance.

* Rejet— Incidence du rejet aigu : aucun durant les 6 mois post-transplantation.

— Incidence du rejet “borderline” : 2 cas dans le groupe sans corticoïdes, ne nécessitant pas de corticothéra-pie en bolus.

* Survie du greffon et du patient à 6 mois : 100 % dans les 2 groupes.

ATG : globulines antithymocytes MMF : mycophénolate mofétil NR : non renseignéPRA : panel reactive antibody (mesure des anticorps dans le sang)SAL : sérum antilymphocytaire

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Schéma posologique (suite) * Cohorte avec corticostéroïdes :- corticostéroïdes : 1,5 mg/kg/j,puis décroissance progressive à0,15 mg/kg/j à 4 mois.- CsA : posologie NR. - TAC : posologie NR.

Prophylaxie anti-infectieuse : — CMV : - Patients D+/R- et D-/R+ : ganciclovir . 5 mg/kg/j IV durant 14 jours,. puis 10 mg/kg/dose per os 3 foispar jour durant 100 jours pourD+/R- et D-/R+. - Patients D+/R+ : aciclovir 10mg/kg 4 fois par jour.

— Pneumocystis carinii : cotri-moxazole 2-3 mg/kg/j, per osdurant 4 mois.

Remarque1 patient a reçu daclizumab ettacrolimus seul puis tacrolimus enmonothérapie après 6 mois.

Résultats (suite 1)* Biopsies : — A 1 mois : 1 cas de toxicité au tacrolimus (réversible en réduisant la posologie).— A 3 mois : aucun rejet aigu ni toxicité aux immunosuppresseurs— A 6 mois : 1 rejet subaigu traité par corticoïdes (bolus 10 mg/kg) et sirolimus. — A 12 mois (4 biopsies seulement) : aucun rejet subaigu. 3 cas de toxici-té au tacrolimus (fibrose interstitielle et atrophie tubulaire) traités par siro-limus et corticoïdes.

* Fonction rénale à 6 mois : — Groupe sans corticoïdes : seul 1 patient a présenté une ATN. Tous lespatients ont maintenu une créatininémie stable. — Groupe avec corticoïdes : 5 cas de dysfonction rénale (13,5%) dont 1 liéau rejet aigu et 4 à une toxicité aux anticalcineurines.

* Créatininémie (mg/dl) : stable durant 6 mois dans les 2 groupes.— Créatininémie à 1 mois : - groupe sans corticoïdes = 0,91 ± 0,31 mg/dl ;- groupe avec corticoïdes = 1,13 ± 0,33 mg/dl, p = 0,05.

— Créatininémie à 6 mois : - groupe sans corticoïdes = 0,95 ± 0,39 mg/dl ; - groupe avec corticoïdes = 1,30 ± 0,59 mg/dl, p = 0,05. — Créatininémie à 12 mois : - groupe sans corticoïdes = 0,95 ± 0,41 mg/dl ; - groupe avec corticoïdes = 1,26 ± 0,45 mg/dl, p = NS.

— Clairance créatinine à 3 mois : groupe sans corticoïdes = 92 ± 29,2 ml/min ; groupe avec corticoïdes = 77,6 ± 14,3 ml/min, p = 0,04.

— Clairance créatinine à 6 mois : groupe sans corticoïdes = 93,8 ± 1,2 ml/min ; groupe avec corticoïdes = 77,8 ± 18,9 ml/min, p = NS.

* Protéinurie à 6 mois : groupe sans corticoïdes = 0 % ; groupe avec corticoïdes = 16,2 %, p = 0,56.

* Hypertension : plus sévère et plus fréquente dans le groupe avec corticoïdes. — Groupe sans corticoïdes : une monothérapie est suffisante pour tous les patients.

— Groupe avec corticoïdes :63,3 % des patients reçoivent 2 antihypertenseurs au moins à 1 mois (p = 0,004), 66,6 % à 3 mois (p = 0,002), et 45,9 % à 6 mois (p = 0,01).Le nombre moyen d’antihypertenseurs est significativement plus élevé dans le groupe avec corticoïdes (p < 0,001).

* HyperlipidémieLes taux moyens de cholestérol sont significativement supérieurs dans le groupe avec corticoïdes à 1, 3 et 6mois. Pour 54 % des patients de ce groupe, l’hypercholestérolémie persiste à 6 mois, avec 0,15 mg/kg/j de corticoï-des. Pour 13,5 % d’entre eux, un recours aux hypolipidémiants a été nécessaire.

Les taux moyens des triglycérides sont légèrement supérieurs dans le groupe avec corticoïdes, sans être signi-ficatifs. Pour 64,8% des patients de ce groupe, l’hypertriglycéridémie persiste à 6 mois, sans qu’il y ait de dif-férence entre les 2 groupes concernant la nature des immunosuppresseurs.

* Infections— Infection à CMV : - Groupe sans corticoïdes : infection polymicrobienne et fongique avec porte d’entrée vasculaire en prétransplantation et infection à CMV 5 semaines post-transplantation (n = 1) ; immunodéficience sévère et char-ge virale élevée à 6 semaines post-transplantation, sans manifestation systémique (n = 1).- Groupe avec corticoïdes : infections systémiques (n = 2).

— Infection à EBV : aucun cas dans les 2 groupes (pas d’évaluation de la charge virale dans le groupe avec corticoïdes).

— Infection à HSV-1 : groupe sans corticoïdes = 3 stomatites ; groupe avec corticoïdes = 0.

— Infection à Pneumocystis carinii : groupe sans corticoïdes = 6 ; groupe avec corticoïdes= 2, p < 0,001.

— Hospitalisations à 6 mois pour infections : groupe sans corticoïdes = 3 ; groupe avec corticoïdes = 7, p = 0,15.

— Causes infectieuses : groupe sans corticoïdes = 1 gastroentérite à rotavirus et stomatite, 1 sepsis et paroti-dite, 1 infection à CMV) ; groupe avec corticoïdes = NR.

ATN : acute tubular necrosis CM : Cytomégalovirus CsA : ciclosporine EBV : Epstein Barr virusHSV : Herpes simplex virus NS : non significatif TAC : tacrolimus

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Résultats (suite 2)* Variation de l’Indice de masse corporelle (delta BMI):— à 1 mois : groupe sans corticoïdes = - 0,21 ± 0,83 ; groupe avec corticoïdes = + 1,2 ± 1,26, p = 0,05,— à 3 mois : groupe sans corticoïdes = 0,2 ± 0,7 ; groupe avec corticoïdes = 1 ± 1,2, p = 0,05,— à 6 mois : groupe sans corticoïdes = 0,24 ± 0,7 ; groupe avec corticoïdes = 0,53 ± 1,1, p = 0,08 (due à ladiminution de la posologie des corticoïdes).

* Effets corporels— Cushing facies : groupe sans corticoïdes = 0 % ; groupe avec corticoïdes = 100 %, p = 0,0001.— Acné : groupe sans corticoïdes = 10 % ; groupe avec corticoïdes = 76 %, p = 0,0001.— Hirsutisme : groupe sans corticoïdes = 0 % ; groupe avec corticoïdes = 80 %, p =0,0001.— Hyperplasie gingivale : groupe sans corticoïdes = 0 % ; groupe avec corticoïdes = 83 %, p = 0,0001.

* Troubles hématologiques— Anémie (hématocrite > 2 déviations standards au dessous de la moyenne de chaque catégorie d’âge) : - à 1 mois

Hématocrite : groupe sans corticoïdes = 26,8 ± 3,7 % ; groupe avec corticoïdes = 32,1 ± 3,2 %, p = 0,004.Recours à l’EPO : groupe sans corticoïdes = 62,5 % ; groupe avec corticoïdes = 2,7 %, p = 0,0001.

- à 3 moisHématocrite : groupe sans corticoïdes = 29,8 ± 3,4 % ; groupe avec corticoïdes = 33,4 ± 4,1 %, p = NS.Recours à l’EPO : groupe sans corticoïdes = 57,1 % ; groupe avec corticoïdes = 2,7 % p = 0,0001.

- à 6 moisHématocrite : groupe sans corticoïdes = 33,6 ± 4,6 % ; groupe avec corticoïdes = 34,4 ± 2,9 %, p = NS.Recours à l’EPO : groupe sans corticoïdes = 100 % ; groupe avec corticoïdes = 20 %, p = 0,0001.Posologie moyenne : pas de différence entre les deux groupes.

— Leucopénie : taux moyen leucocytes - à 1 mois : groupe sans corticoïdes (c/mm3) = 9,0 ± 1,4 ; groupe avec corticoïdes = 11,5 ± 5,0, p = 0,01.- à 3 mois : groupe sans corticoïdes (c/mm3) = 4,8 ± 1,3 ; groupe avec corticoïdes = 8,7 ± 3,4, p = 0,0003.- à 6 mois : groupe sans corticoïdes (c/mm3) = 4,4 ± 1,1 ; groupe avec corticoïdes = 7,9 ± 3,0, p = 0,01.

Nombre de patients ayant recours au G-CSF : groupe sans corticoïdes = 9 cas ; groupe avec corticoïdes = 0. Corrélation avec les doses de MMF pour le groupe sans corticoïdes (doses non communiquées).

— Thrombocytopénie : aucune différence significative entre les 2 groupes, malgré une tendance à la baisse pourles patients du groupe sans corticoïdes et traités par sirolimus.

* Hyperglycémie :- à 3 mois : groupe sans corticoïdes = 96 ± 17 mg/dl ; groupe avec corticoïdes = 99,4 ± 16,5 mg/dl, p = NS.- à 6 mois : groupe sans corticoïdes = 93,4 ± 13,7 mg/dl ; groupe avec corticoïdes = 107,2 ± 25,9 mg/dl, p = NS.

* Incidence de l’acidose métabolique : aucune différence significative entre les 2 groupes : 30 %, dont 80 %sous CsA dans le groupe avec corticoïdes. Recours aux bicarbonates : groupe sans corticoïdes = 0,6 ± 0,7 mg/kg/j ; groupe avec corticoïdes = 0,4 ± 1 mg/kg/j, p = NS.

Conclusion des auteurs. Il n’y a pas de différence significative entre les groupes concernant l’incidence durejet aigu, la survie du greffon et des patient à 6 mois. L’absence des corticoïdes a permis de diminuer certainseffets indésirables liés à leur utilisation (manifestations physiques, hypertension, dyslipidémie notamment).Concernant les infections, les auteurs notent une tendance à l’augmentation des infections virales dans le grou-pe sans corticoïdes en raison de l’inclusion de 2 patients à risque dans ce groupe. L’un présentait des antécé-dents d’épisodes infectieux avant transplantation, l’autre présentait une immunodéficience sévère avec une fortecharge en CMV. Par ailleurs, la diminution des effets cardiovasculaires due à l’utilisation du tacrolimus dans legroupe sans corticoïdes offre potentiellement un bénéfice sur la survenue des épisodes de rejet chronique,puisque hypertension et dyslipidémies favorisent ce type de rejet.

Conclusion du CNHIM Cette étude soulève de nombreuses interrogations quant à la stratégie immunosup-pressive à adopter. Les résultats d’efficacité obtenus dans le groupe sans corticoïdes sont comparables à ceuxobtenus dans le groupe de référence. Cependant, du point de vue de la tolérance, les conclusions sont moinsnettes. Certes, les effets indésirables liés à la CsA (hypertension et hyperlipidémie) sont diminués, mais aucunpatient traité par le schéma sans corticoïdes ne reçoit de ciclosporine. De plus, le schéma posologique de laciclosporine dans le groupe avec corticoïdes n’est pas indiquée. Par ailleurs, les patients du groupe sans corti-coïdes ont recours plus longtemps à un traitement anti-anémique à base d’érythropoïétine, ce qui, du point devue économique n’est pas négligeable. Les auteurs soulignent la difficulté de maintenir le traitement par myco-phénolate mofétil dans le groupe sans corticoïdes. Les troubles gastro-intestinaux et la myélosuppression induitspar ce médicament en sont probablement la cause. Le daclizumab est, quant à lui, utilisé selon un schéma nonconventionnel multipliant les injections. De plus, du point de vue méthodologique, l’étude porte sur peu depatients et n’est pas randomisée. Les différentes stratégies de traitement sont peu explicites. Enfin, le suivi de6 mois en post-transplantation n’est pas suffisant pour conclure sur l’efficacité à long terme.

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CsA : ciclosporine MMF : mycophénolate mofétil MP : méthylprednisolone NS : non significatifPRA : panel reactive antibody (mesure des anticorps dans le sang)

Tableau 24 : Études cliniques : Basiliximab versus daclizumab

Méthodologie

ObjectifComparer l’efficacité et la tolérance dudaclizumab et du basiliximab chez despatients adultes transplantés rénaux.

Type d’étudeÉtude comparative, monocentrique,ouverte, randomisée, prospective. 23patients.

Schéma posologique* Bras 1 (n = 10) : basiliximab20 mg à J0 (dans les 2 heuresavant chirurgie) et à J4.

* Bras 1 (n = 13) : daclizumab1 mg/kg à J0 (dans les 2 heuresavant chirurgie), S2, S4, S6 et S8.

Protocole appliqué aux 2 bras :— MMF : 2 g/j à partir de J0. — CsA : 7 mg/kg/j à J0 puis adap-tation posologique pour atteindre1-2 mg/kg/j en 6 mois.— Prednisolone : 1 mg/kg à J0, puis décroissance posolo-gique pour atteindre 10 mg/j à 6 mois.

Traitement anti-rejet : - MP : 100 mg IV durant 3 jours. - En cas de corticorésistance, OKT3(posologie NR).

Prévention anti-infectieuse : aciclovir, cotrimoxazole, mycosta-tine (spécialité et posologies NR)durant 6 mois.

Résultats* Patients : Les 2 groupes sont comparables.— Âge : bras 1 = 34,7 ± 19,2 ans ;bras 2 = 39,0 ± 10,3 ans.

— Sexe (%M/F) : bras 1 = 50/50 : bras 2 = 69,2/30,8.

— Étiologie :- néphropathie chronique glomérulairebras 1 = 70 % ; bras 2 = 61,6 %, - néphropathie diabétique bras 1 = 10 % ; bras 2 = 23 %, - autres néphropathies : bras 1 = 20 % ; bras 2 = 15,4 %, — diabète bras 1 = 30 % ; bras 2 = 30,8 %, — hypertension bras 1 = 100 % ; bras 2 = 69,2 %, — maladie cardiaque d’origine ischémiquebras 1 = 10 % ; bras 2 = 0 %, - autres pathologies :bras 1 = 40 % ; bras 2 = 38,5 %.

— Origine du greffon - cadavérique : bras 1 = 30 % ; bras 2 = 23 % - vivant : bras 1 = 70 % ; bras 2 = 77 %.

— Incompatibilités HLA - 1 : bras 1 = 10 % ; bras 2 = 23 %, - 2 : bras 1 = 0 % ; bras 2 = 15,4 %, - 3 : bras 1 = 40 % ; bras 2 = 30,8 %, - ≥4 : bras 1 = 50 % ; bras 2 = 30,8 %.

— PRA- 0-10 : bras 1 = 70 % ; bras 2 = 77 %, - 11-50 : bras 1 = 30 % ; bras 2 = 23 %,- > 50 : bras 1 = 0 % ; bras 2 = 0 %,

Induction immunosuppression with interleukine-2 receptor antibodies (basiliximab and daclizumab) in renal transplant recipients - 2001 (149).

Inclusion/ Évaluation

Inclusion - Adultes entre 18 et 60 ans.- Transplantation de novo. - Donneurs vivants ou cadavé-riques.- Plus d’une incompatibilitéHLA.

Exclusion - Grossesse ou femmes sanscontraception.- Deuxième transplantation.- PRA > 80 %.- Greffons issus de donneursHCV+. - Sujets VIH+, HBV+.

Évaluation Critère principal : incidence du rejet aigu à 6mois.

Critères secondaires : survie du greffon et du patientà 1 an

Tolérance.

Suivi entre 9-12 mois.

* Rejet— Incidence du rejet aigu prouvé par biopsie : bras 1 = 10 % (n = 1) ; bras 2 = 7,7 % (n = 1), p = NS.— Délai d’apparition du rejet : bras 1 = 8 semaines , bras 2 = 6 semaines, p = NS. — Gravité : sévère dans les 2 bras. — Nombre de rejet par patient : 1 dans chaque bras (traité par OKT3).

* Survie du greffon et du patient : 100 % dans les 2 bras au terme de l’étude.

ToléranceSyndrome de libération des cytokines : aucun — Leucopénie : bras 1 = 30 % ; bras 2 = 0 %. Insuffisancehépatique : bras 1 = 10 % ; bras 2 = 7,7 % — Hyperlipidémie : bras 1 = 50 % ; bras 2 = 69,2 % (impu-tée à CsA et corticoïdes) — Episodes infectieux par patient : bras 1 = 1 ; bras 2 = 0,9 — Incidence desépisodes infectieux : NR (CMV : bras 1 = 3 ; bras 2 = 0) — Maladies malignes : 0 — Diabète : 0.

Conclusion des auteurs. Peu de rejets aigus ont été observés (1 dans chaque groupe). Les anticorps mono-clonaux semblent être bien tolérés avec notamment 1 seul épisode infectieux par patient.

Conclusion du CNHIM. En termes de rejet, aucune différence significative n’a été observée. Le délai d’appari-tion du rejet, de 8 semaines pour le basiliximab et de 6 semaines pour le daclizumab, est jugé comparable parles auteurs. Cependant, 1 seul rejet seulement a été observé dans les 2 groupes. Les études randomisées ver-sus placebo réalisées rapportent une apparition retardée du rejet due aux anticorps monoclonaux. Le faible nom-bre de rejets observé empêche toute conclusion possible.

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(suite de la page 67)

La glycémie à jeun a été mesurée chez un petit nom-bre de patients sous placebo et sous daclizumab. Untotal de 16 % de patients sous placebo (10 patientssur 64) et 32 % de patients sous daclizumab (28patients sur 88) ont présenté une glycémie à jeun éle-vée. La plupart de ces valeurs élevées ont été obser-vées le premier jour post-transplantation lorsque lespatients ont reçu de hautes doses de corticoïdes ou chezles patients diabétiques.

Les troubles visuels ont été moins fréquemment rap-portés que les autres effets indésirables (≥ 2 % et < 5 %).

4.4.13. Effets indésirables paracliniques

* Apparition d’anticorps : aucune notion d'apparition d'anticorps est notée dansles mentions légales.

* Hypercréatininémie

* Hématurie

* Déshydratation

* Hyperglycémie

* Rétention hydrique

5. Étude comparative des anticorpsmonoclonaux (basiliximab, daclizumab)Tableau 24, page 72

6. Place des anticorps monoclonaux Parmi tous les critères de jugement utilisés dans lesétudes cliniques, la littérature confère une placeimportante à l’incidence du rejet aigu à 6 mois et letaux d’infections à Cytomégalovirus. Ainsi, les résul-tats de ces critères ont été particulièrement étudiés.

6.1. Basiliximab et daclizumab dans unestratégie d’induction versus une straté-gie immunosuppressive sans induction

Tableaux 25 et 26

Par rapport à une stratégie immunosuppressive sansinduction, les anticorps monoclonaux anticorps mono-clonaux (basiliximab, daclizumab) diminuent le tauxde rejet aigu de 10 à 26 % (5, 190).

Les infections à CMV ne sont pas plus fréquentes avecun traitement d’induction.

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Tableau 25 : Évaluation du basiliximab dans une stratégie d’induction versus une stratégie immuno-suppressive sans induction

Auteursannée(réf)

Nbre patientsAssociation

évaluéeComparateur

Rejet aigu à 6 moisBasiliximab/comparateur

Infections dont CMVBasiliximab/comparateur

Prophylaxieanti-

infectieuse

Boggi2001(23)

n = 505Basiliximab/CsA/MMF/CS

(I)

3 groupes :- Basiliximab/

CsA/AZA/CS (II)- CsA/MMF/CS (III)- CsA/AZA/CS (IV)

à 3 mois :- groupe I = 15,3 %,- groupe II = 33,3 %,- groupe III = 20,3 %,- groupe IV = 59,4 %,pI/III = NS,pII/IV = 0,0008.

Infections (dont CMV) :- groupe I = 3,8 %,- groupe II = 9 %,- groupe III = 4,7 %,- groupe IV = 5,4 %,p = NS.

Nonrenseigné

Sheashaa2003(190)

n = 100Basiliximab/CsA/AZA/CS

CsA/AZA/CS

A 12 mois29 % versus45 %, p = 0,009

A 36 mois42 % versus54 %, p = 0,042

CMV à 36 moisSérologie + 2 versus 2

(p = NS)Pneumonie 1 versus 1(NS)

Nonrenseigné

Rengel2003(179)

n =163Basiliximab/CsA/AZA ou

MMF/CS

1 seul groupe A 12 mois10,4 %

60,1%dont CMV 21,4 %

Nonrenseigné

Matl2001(136)

n = 202Basiliximab

dose conven-tionnelle/

CsA/AZA/CS

Basiliximab en dose unique

de 40 mg/CsA/AZA/CS

Dose conventionnelle :24,2 % versus

Dose unique : 20,0 %(NS)

Infections :76,5 % versus 75 %

dont CMV :9,8 % versus 8 %

(p = NS)

Nonrenseigné

MartinGarcia2003(135)

n =95Basiliximab/CsA /CS (I)

2 groupes :- CsA/CS (II),- Basiliximab/

TAC/CS (III).

A 12 mois :I = 0 versus II = 9, versus III = 1, (p = NR).

Infections herpétiques(herpès labial) :

I = 4 versus II = 1 versus III = 2 (p = NR)

Nonrenseigné

AZA : azathioprine CMV : Cytomégalovirus CS : corticoïdes CsA : ciclosporine MMF : mycophénolate mofétil NR : non renseigné NS : non significatif TAC : tacrolimus

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Par rapport à une stratégie immunosuppressive com-posée de ciclosporine et de corticoïdes et d’OKT3, lebasiliximab associé au sirolimus donne de meilleursrésultats sur la survenue du rejet aigu (16 % versus52 %, p = 0,02) (3), avec une meilleure tolérance(moins de syndromes de libération des cytokines). Cettestratégie peut présenter un intérêt pour les patients pré-sentant un risque de reprise retardée du greffon.Selon certaines études (43, 64, 110), le basiliximaboffre un meilleur rapport bénéfices/risques.

6.2. Basiliximab et daclizumab dans unestratégie d’induction versus placebo

6.2.1. Basiliximab/ études internationales

6.2.1.1. Les études

Deux études internationales - européennes et améri-caines - randomisées en double aveugle versus place-bo réalisées sur 380 (153) et 348 patients (101)patients transplantés rénaux ont permis de montrerque le basiliximab réduit l’incidence du rejet aigu à 6mois à 30 % et 34 % versus 44 % (p = 0,012) et 46 %(p = 0,017) respectivement.

Les 2 études sont de méthodologie comparable, aveccependant une part importante de greffons issus dedonneur vivant pour l’étude américaine. La thérapeutique immunosuppressive des 2 étudesétait composée d’une bithérapie ciclosporine et corti-coïdes. A 12 mois, les survies du greffon et du patientsont comparables et n’apportent pas plus de bénéficeque le placebo. Les principaux résultats sont regrou-pés dans le tableau 27.

6.2.1.2. Patients diabétiques

Une analyse réalisée sur les sous groupes de patients

diabétiques et non diabétiques à partir des étudesmulticentriques (211) a montré que le bénéfice, enterme de prévention contre le rejet, est significatifchez les patients atteints de diabète de type 2 : 30 %versus 50 %, p <0,01 ; il est de 40 % versus 56 %(p <0,001) pour les non diabétiques.

Par ailleurs, la sous population des diabétiques rece-vant du basiliximab présente moins de perte du gref-fon que celle sous placebo (3,8 % versus 14,3 %, p =0,022). En revanche, dans la sous population des nondiabétiques, la différence n’est pas significative.

6.2.1.3. Tolérance

Du point de vue de la tolérance, le basiliximab n’entraî-ne pas plus d’infections (84 % versus 81 %) chez les dia-bétiques par rapport au groupe des non diabétiques.L’étude montre même une tendance à la réduction del’incidence des infections à CMV dans cette population,mais la différence observée n’est pas significative.

6.2.1.4. Corticorésistance

Le nombre de rejets corticorésistants à 6 mois donnel’avantage au basiliximab par rapport au placebo.Cependant, la définition du rejet corticorésistant n’estpas la même dans les 2 études.

6.2.2. Daclizumab/ études internationales

6.2.2.1. Les études

Deux études internationales double aveugle, rando-misées versus placebo ont été réalisées sur 275 (152)et 260 (225) patients transplantés rénaux.

Elles ont montré que le daclizumab contre placeboréduit l’incidence du rejet aigu à 22 % et 28 % (p =0,03) versus 35 % et 47 % (p = 0,001) respectivement.

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Tableau 26 : Évaluation du daclizumab dans une stratégie d’induction versus une stratégie immuno-suppressive sans induction

Auteursannée(réf)

Nbre patientsAssociation

évaluéeComparateur

Rejet aigu à 6 moisDaclizumab/comparateur

Infections dont CMVDaclizumab/comparateur

Prophylaxieanti-

infectieuse

Ashan2002(5)

n = 100Daclizumab/TAC/MMF/CS

Stratégie standard

TAC/MMF/CS

A 6 mois 6 % versus 16 %

(p < 0,05)

12 % versus 20 % (p = NR)

CMV : NRGanciclovir

D+/R-

Cianco2001(47)

n = 219Daclizumab/TAC/MMF/CS

1 seul groupe A 6 mois3,6 %

17 patientsdont CMV = 3 patients

Nonrenseigné

Meier-Kriesche

2000(137)

n = 105Daclizumab/SAL/MMF/CS

Stratégie standard

CsA/AZA/CS

A 6 mois6,4 % versus 49,3 %

(p = NR)

Nonrenseigné Aciclovir

Cianco2002(46)

n = 24Daclizumab/TAC/MMF/CS

1 seul groupe A 6 mois8 % CMV 2 patients Aciclovir

AZA : azathioprine CMV : Cytomégalovirus CS : corticoïdes CsA : ciclosporine MMF : mycophénolate mofétil NR : non renseigné SAL : sérum anti-lymphocytaire TAC : tacrolimus

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Les 2 études sont de méthodologie comparable. Ledaclizumab est associé :- pour la première, à une trithérapie (ciclosporine,corticoïdes et azathioprine), - pour la seconde à une bithérapie immunosuppressi-ve (ciclosporine, corticoïdes). À 12 mois, les taux de survie du greffon et du patientsont comparables. Les principaux résultats sontreportés dans le tableau 28.

Les patients inclus dans ces études sont représenta-tifs de la population des transplantés rénaux, avecpeu de risque de rejet aigu.

Le daclizumab semble retarder significativement le 1er

épisode de rejet aigu, comparativement au placebo.

Les résultats chez les patients ne présentant pas de repri-se de la fonction rénale retardée sont comparables, avecune réduction de 16 % versus placebo (p = 0,002).

6.2.2.2. Délai moyen d’apparition du premier rejetDans les 2 études, le daclizumab retarde le délaimoyen d’apparition du premier rejet à 73 jours versus29 jours pour le placebo (p = 0,004) dans le groupedes patients à fonction rénale retardée, et 78 joursversus 44 jours chez les patients sans fonction rénaleretardée (p = 0,0007).

En termes de survie du greffon à 12 mois, les résul-tats ne sont en faveur du daclizumab que dans l’étu-de utilisant la trithérapie.

La survie du patient à 12 mois est en faveur de l’anti-corps monoclonal utilisé en bithérapie. Dans les 2 études le daclizumab réduit significative-ment le recours à une thérapie anti-rejet.

Les données du RCP montrent des résultats à 3 ans surla survie du greffon non significatifs, avec 83 % pour leplacebo versus 84 % pour le daclizumab dans l’étudeassociant une trithérapie, et 78 % versus 82 % dansl’étude associant une bithérapie. En revanche, danscette dernière étude uniquement, la survie des patientsà 3 ans est significativement différente entre le place-bo et le daclizumab (88 % versus 96 %, p = 0,017).Dans ces études, le suivi à 3 ans n’a pas mis en évidenceune recrudescence des syndromes myéloprolifératifs.

6.3. Basiliximab et daclizumab dans unestratégie d’induction versus SAL

6.3.1. Basiliximab

Tableau 29

La comparaison du basiliximab au sérum antilympho-cytaire (SAL) ne montre pas de différence significati-ve (8 à 19 % de rejets aigus selon les études) (132).En termes de tolérance, le basiliximab ne semble pasentraîner plus d’infections, sinon moins, que le SAL. Mais études sont de faible niveau méthodologique,puis qu’elles ne sont pas randomisées pour la plupart.

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* rejet corticorésistant (étude européenne : recours au sérum anti-lymphocytaire ; étude américaine : aug-mentation de l’immunosuppression autre que les corticoïdes). NS : non significatif

Tableau 27 : Basiliximab - Résultats des études randomisées double aveugle versus placebo

Essai européen (153) Essai américain (101)Basiliximab(n = 190)

Placebo(n = 186) p Basiliximab

(n = 173) Placebo

(n = 173) p

30 % 44 % 0,012 34 % 46 % 0,017Rejet aigu prouvé par biopsie à 6 mois

10 % 23 % 0,001 24 % 39 % 0,003Rejet corticorésistant à 6 mois*

88 % 87 % NS 92 % 89 % NSSurvie du greffon à 1 an

95 % 97 % NS 97 % 96 % NSSurvie du patient à 1 an

Tableau 28 : Daclizumab - Résultats des études randomisées double aveugle de phase III

Bithérapie (152) Trithérapie (225)Daclizumab(n = 141)

Placebo(n = 134) p Basiliximab

(n = 126) Placebo

(n = 134) p

28 % 47 % 0,001 22 % 35 % 0,03Rejet aigu prouvé par biopsie à 6 mois

0,5 0,83 0,004 0,33 0,57 0,01Nombre moyen de rejets aigus par patient

8 % 16 % 0,02 8 % 14 % 0,09Thérapie anti-rejet

83 % 83 % 0,3 95 % 90 % 0,08Survie du greffon à 12 mois

8 % 16 % 0,02 8 % 14 % 0,09Recours à un traitement anti-rejet

36 15 NR 54 20 NRDélai d’apparition médian du 1er épisode (jours)

99 % 94 % 0,013 98 % 96 % 0,19Survie du patient à 12 mois

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Les résultats préliminaires d’une étude de 2003 (25)montrent à l’inverse la supériorité de la THYMOGLOBULI-NE® (1,5 mg/kg/j) pour l’incidence du rejet aigu (14,2 %versus 25 %, p = 0,013). Cette étude comparativerandomisée, chez 141 patients traités dans le brasTHYMOGLOBULINE® et 136 traités dans le bras basiliximabsuivis pendant 9,8 ± 3,9 mois. L’induction était asso-ciée à la ciclosporine, au mycophénolate mofétil etaux corticoïdes. L’indice composite (rejet aigu, pertedu greffon, décès) est plus favorable à la THYMOGLOBU-LINE® (19,1 % versus 31,6 %, p = 0,01). En revanche,la tolérance a été meilleure dans le groupe traité parbasiliximab. Les auteurs ont noté plus de leucopénies(42,6 % versus 6,6 %, p < 0,0001) et plus de throm-bopénies (45,4 % versus 12,5 %, p < 0,0001) avec leSAL. Le taux d’infections à CMV a été comparabledans les 2 groupes (7,1 % versus 13,2 % pour la basi-liximab, p = NS).

6.3.2. Daclizumab

Tableau 30

Les résultats concernant le daclizumab montrent uneefficacité comparable entre les 2 types d’induction.

Les épisodes infectieux sont plus fréquents avec l’ATG®

FRESENIUS qu’avec le daclizumab dans une seule étude (2).

Remarque : une étude non randomisée (150) a com-paré 3 stratégies d’induction chez 69 patients, com-prenant 2 modalité d’administration de l’ATG

FRESENIUS® (bolus de 9 mg/Kg le jour de la greffe, etadministration conventionnelle 3-5 mg/Kg/j durant 7-14 jours), versus les anticorps monoclonaux.

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Tableau 29 : Évaluation du basiliximab versus SAL

Auteursannée(réf)

Nbre patientsAssociation

évaluéeComparateur

Rejet aigu à 6 moisBasiliximab/comparateur

Infections dont CMVBasiliximab/comparateur

Prophylaxieanti-

infectieuse

Sollinger2001(194)

n =138Basiliximab/CsA/MMF/CS

SAL ATGAM®/CsA/MMF/CS

À 6 mois19 %

dans les 2 groupes

61 % versus 66 % (p = NS)dont CMV 19 %

versus 17 % (p = NS)

Selon pratique

des centres

Lebranchu2002 (124)

n = 103versus

CsA/MMF/CS

THYMOGLOBULINE®/CsA/MMF/CS

À 6 mois8 % versus 12 % (p =

NS)

64,7% versus 86,0 %dont CMV 6 % versus

12 % (p = NS)D+/R- (NS) D+/R+

Aucune

Mariat2001(132)

n = 24Basiliximab/CsA/AZA/CS

THYMOGLOBULINE®/CsA/AZA/CS

À 12 mois50 % versus 19 % (p =

NS)

CMV 62 % versus 69 % (p =

NS)

Selon pratique

des centres

Acott2001(3)

n = 50Basiliximab/CsA/AZA/CS

SAL (spécialité NR)/

CsA/AZA/CS

9 % versus 33 % (p = NR)

25 % versus 56 % (p = NR)

Nonrenseigné

Tableau 30 : Évaluation du daclizumab versus SAL

Auteursannée(réf)

Nbre patientsAssociation

évaluéeComparateur

Rejet aigu à 6 moisBasiliximab/comparateur

Infections dont CMVBasiliximab/comparateur

Prophylaxieanti-

infectieuse

Dette2002(56)

n = 31Daclizumab/TAC/MMF/CS

SAL (ATG) (spécialité NR)/TAC/MMF/CS

10 % versus 24 %(p = NS)

40 % versus 19 % (p = NS)dont CMV 1 patient

versus aucun

Nonrenseigné

Martins2000 (133)

n = 22Daclizumab ou basilixi-mab/MMF ou AZA/CS

ATG® FRESENIUS/MMF ou AZA/CS

10 % versus 41,7 %(p = NS)

CMV : 1 patient

dans chaque groupe

Nonrenseigné

AbouJaoudé2003(2)

n = 445Daclizumab/TAC/MMF/CS

ATG® FRESENIUS/TAC/MMF/CS

10 % versus 11,4 %(p = NS)

10 % versus 42,9 % (p = 0,009)dont CMV

5 patients versus aucun

Ganciclovir

AZA : azathioprine CMV : Cytomégalovirus CS : corticoïdes CsA : ciclosporine MMF : mycophénolate mofétil NR : non renseigné NS : non significatif SAL : sérum anti-lymphocytaire

AZA : azathioprine CMV : Cytomégalovirus CS : corticoïdes MMF : mycophénolate mofétilNNS : non significatif SAL : sérum antilymphocytaire TAC : tacrolimus

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Aucune différence significative entre ces 3 groupes n’aété démontré en termes de rejet aigu à 1 an : 21,7 %(ATG FRESENIUS® bolus), 26 % (ATG FRESENIUS®conven-tionnel), 21,7 % (antcorps monoclonaux), et en ter-mes de survie du greffon et du patient (100 % pourles 3 groupes). Au terme du suivi, la créatininémie estmeilleure dans le groupe traîté par les anticorpsmonoclonaux (104 ± 38 µmol/l versus 122,6 ± 1,7µmol/l avec l’ATG FRESENIUS® bolus, p<0,02). Les leu-copénies ont été plus fréquentes dans le groupe traî-té par ATG FRESENIUS® conventionnel (56,5 % contre 26% pour ATG FRESENIUS® bolus, et 13 % pour les anti-corps monoclonaux, mais la différence n’est pas signi-

6.4. Basiliximab et daclizumab dans une stratégied’induction versus OKT3

Tableaux 31 et 32

Les études versus OKT3 montrent une supérioritépour les anticorps monoclonaux pour le taux de rejetsaigus et la survenue d’infections à CMV. En revanche, les résultats concernant la survie dugreffon à 1 an ne sont pas significativement différentsentre daclizumab et OKT3, la survie du greffon est de96 % versus 94 % et celle du patient de 98 % versus96 % (46).

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Tableau 31 : Évaluation du basiliximab versus OKT3

Auteursannée(réf)

Nbre patientsAssociation

évaluéeComparateur

Rejet aigu à 6 moisBasiliximab/comparateur

Infections dont CMVBasiliximab/comparateur

Prophylaxieanti-

infectieuse

Hong2001(93)

n = 821) Basiliximab/SRL puis CsA/CS2) CsA/CS3)OKT3 ou ATGAM®/CsA/CS

Stratégie :OKT3 ou ATGAM®

ou SAL

1) 16 %2) 52 %3) 39 %p1,2 = 0,02p1,3 = NS

Non renseigné

Non renseigné

Kode2003(110)

n = 100Basiliximab/CS faibles doses/MMF faibles doses/

OKT3 14 % versus 35 % (p = 0,02)

CMV 1 versus 4 patients

- D+/R- et D+/R+ : ganciclovir

- D-/R+ : aciclovir

Chowdhury2001(43)

n = 104Basiliximab/CsA faibles doses/MMF/CS

OKT3 15 % versus 38 % (p = 0,01)

CMV 0 versus 6 patients

Nonrenseigné

AZA : azathioprine CMV : Cytomégalovirus CS : corticoïdes CsA : ciclosporine MMF : mycophénolate mofétil NS : non significatif SAL : sérum anti-lymphocytaire SRL : sirolimus

Tableau 32 : Évaluation du daclizumab versus OKT3

Auteursannée(réf)

Nbre patientsAssociation

évaluéeComparateur

Rejet aigu à 6 moisDaclizumab/comparateur

Infections dont CMVDaclizumab/comparateur

Prophylaxieanti-

infectieuse

Lacha2001(118)

n = 28Daclizumab/CsA/MMF/CS

OKT3/CsA/MMF/CS

9 versus 5 (p = NS)

CMV : 1 versus 3 patients

Nonrenseigné

Cianco2002(46)

n = 458Daclizumab/TAC/MMF/CS

OKT3 2,1 % versus 7,1 %(p = 0,011)

CMV 7,3 % versus 16 %(p = 0,036) Ganciclovir

AZA : azathioprine CMV : Cytomégalovirus CS : corticoïdes CsA : ciclosporine MMF : mycophénolate mofétil NS : non significatif TAC : tacrolimus

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Aucune donnée n’est relatée dans une autre étude(118) évaluant le daclizumab versus OKT3. L’utilisation de l’OKT3 entraînerait plus d’infections,en particulier urinaires (46), et un syndrôme de libé-ration des cytokines (93, 118).

Les troubles endocriniens (apparition d’un diabète)sont plus fréquents avec l’OKT3 (14 avec le daclizu-mab versus 36 avec l’OKT3, p = 0,001).

6.5. Basiliximab et daclizumab dans unestratégie d’épargne en anticalcineuri-nes ou en corticoïdes

Tableaux 33 et 34

Afin de limiter la néphrotoxicité des anticalcineurines,et les effets délétères à long terme des corticoïdes,des stratégies d’épargne ont été évaluées. Il n’est paspossible de conclure en termes d’efficacité des anti-corps monoclonaux sur la diminution du nombre derejets du fait de la faible qualité méthodologique desétudes.

Concernant la tolérance, aucune étude ne montre nonplus clairement le bénéfice de l’utilisation des anti-corps monoclonaux en induction associés à de faiblesdoses d’anticacineurines et/ou de corticoïdes. Il n’y anotamment pas moins d’infections à CMV, mais làencore, la littérature reste la plupart du temps muet-te sur une éventuelle prophylaxie appliquée.

L’utilisation du sirolimus associé au basiliximab (71)montre un bénéfice sur la fonction rénale à 6 et à 12mois, sans entraîner de troubles lipidiques significa-tifs.

6.6. Retard de l’apparition du 1er rejet aigu

L’intérêt des anticorps monoclonaux réside dans le faitqu’ils retarderaient l’apparition du 1er épisode de rejetaigu par rapport au placebo. Les explications avan-cées sont d’ordre pharmacocinétique. Ainsi, le dacli-zumab reste présent dans le sang à des taux théra-peutiques durant la période critique des 12 semaines,du fait de sa longue demi-vie (23). Il assurerait doncune meilleure couverture immunosuppressive.

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Tableau 33 : Évaluation du basiliximab dans une stratégie d’épargne en anticalcineurines ou en cor-ticoïdes

Auteursannée(réf)

Nbre patientsAssociation

évaluéeComparateur

Rejet aigu à 6 moisBasiliximab/comparateur

Infections dont CMVBasiliximab/comparateur

Prophylaxieanti-

infectieuse

Chowdhury2001(43)

n = 104Basiliximab/CsA faibles doses/MMF/CS

OKT3 15 % versus 38 % (p = 0,01)

CMV 0 versus 6 patients

Nonrenseigné

Flechner2002(71)

n = 61Basiliximab/SRL/MMF/CS

CsA/MMF/CSA 12 mois :

6,4 % versus 16,6 % (p = NS)

CMV 3 versus 2 patients

Nonrenseigné

Emparan2003(64)

n = 45Basiliximab/CsA retardée/MMF/ CS (sicréatinémie < 3 mg/dl

Stratégie standard

A 30 jours6,6 % versus 10 %

(p = NS)

Infections6,6 % versus 3,3 %

(p = NS)CMV ?

Nonrenseigné

Hong2001(93)

n = 821) Basiliximab/SAL puis CsA/CS2) CsA/CS3)OKT3 ou ATGAM®/CsA/CS

Stratégie :OKT3 ou ATGAM®

ou SRL

1) 16 %2) 52 %3) 39 %p1,2 = 0,02p1,3 = NS

Non renseigné

Non renseigné

Kode2003(110)

n = 100Basiliximab/CsA doses faibles/CS doses faibles/MMF

OKT3 14 % versus 35 %(p = 0,02) 1 versus 4 patients

- D+/R- et D+/R+ : ganciclovir

- D-/R+ : aciclovir

AZA : azathioprine CMV : Cytomégalovirus CS : corticoïdes CsA : ciclosporine MMF : mycophénolate mofétil NS : non significatif SRL : sirolimus

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L’analyse des patients, inclus dans 2 études menéesen double aveugle et présentant une fonction rénaleretardée, montre une réduction de 17 % de l’inciden-ce du rejet aigu par rapport au placebo (p = 0,03)(105).

Cet argument pharmacocinétique est à relativiser parrapport aux données cliniques. En effet, pour le basi-liximab, il a été démontré que la durée du blocage desrécepteurs à l’IL-2 chez les patients ayant participéaux études internationales, est identique chez lespatients présentant un rejet ou non (33 ± 13 j versus37 ± 14 j respectivement, p= 0,162) (135).

7. Perspectives (144, 222)

Tableau 35

De nouvelles cibles, dans le blocage de la réponse,immunitaire, sont en cours d’évaluation ou déjà aban-données.D’autres anticorps monoclonaux déjà disponibles sonten cours d’évaluation en transplantation rénale.

Le MAB-CAMPATH® (anticorps monoclonal dirigé contrele CD52) est déjà utilisé durant l’induction, associé àde faibles doses de ciclosporine ou au sirolimus (25,51, 149). Son administration conduit à un faible tauxde rejet aigu, avec un profil de tolérance acceptable. Dans la recherche du traitement immunosuppresseuroptimal, la voie de l’induction d’une tolérance a été

évaluée. En effet, l’immunosuppression idéale demeu-re l’inhibition des cellules T répondant à l’antigène dudonneur, et donc, l’induction d’une tolérance de lapart du système immunitaire de l’hôte.

Certains auteurs (198) ont induit la tolérance par l’ad-ministration d’un sérum antilymphocytaire en perfu-sion continue à fortes doses sur plusieurs heuresavant la greffe, et du tacrolimus, administré à inter-valles réguliers s’espaçant avec le temps. Dans cesconditions, la survie du greffon à 1 an atteint 89 %. Le mécanisme intime du phénomène de tolérancen’est pas encore totalement élucidé. Néanmoins, leprincipe réside dans l’administration avant transplan-tation des antigènes du donneur, en association avecdes traitements immunosuppresseurs de courtedurée. Cependant, le recul est encore insuffisant pourtirer des conclusions fiables de cette étude

La tolérance peut être obtenue avec succès chez despatients comportant 2 incompatibilités HLA par uneperfusion continue sur 12 jours de tacrolimus (224). Le mécanisme intime du phénomène de tolérancen’est pas encore totalement élucidé. Néanmoins, leprincipe réside dans l’administration avant transplan-tation des antigènes du donneur, en association avecdes traitements immunosuppresseurs de courtedurée. La tolérance induirait l’apoptose des cellules T.L’interleukine 2 jouerait un rôle dans l’induction de l’a-poptose. C’est pourquoi, les anticalcineurines, en inhi-bant la synthèse de l’interleukine 2, préviennent ledéveloppement de la tolérance.

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Tableau 34 : Évaluation du daclizumab dans une stratégie d’épargne en anticalcineurines ou en cor-ticoïdes

Auteursannée(réf)

Nbre patientsAssociation

évaluéeComparateur

Rejet aigu à 6 moisDaclizumab/comparateur

Infections dont CMVDaclizumab/comparateur

Prophylaxieanti-

infectieuse

Chang2000(37)

n = 14Daclizumab/SRL/MMF/CS

sans anticalcineurine

1 seul groupe 14 % NR Nonrenseigné

Light2002 (126)

n = 30Daclizumab/TAC faible

dose/ MMF/CS

TAC dose standard/MMF/

CSn = 0 versus n = 1 CMV

n = 0 versus n = 1Non

renseigné

Cole2001 (51)

n = 57Daclizumab/

CsA/MMF/sansCS

1 seul groupe 25 %55 épisodes pour 37

patients dont 11 épiso-des CMV

Nonrenseigné

Vincenti 2001(222)

n = 100Daclizumab/

MMF/CSsans

anticalcineurine

1 seul groupe 48 % CMV n = 27

Nonrenseigné

Vincenti1999(224)

n = 95Daclizumab/

MMF/CS sans

anticalcineurine

1 seul groupe 5 % 13 patients Nonrenseigné

CMV : Cytomégalovirus CS : corticoïdes CsA : ciclosporine MMF : mycophénolate mofétil NR : non renseigné SRL : sirolimus TAC : tacrolimus

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En conclusion, du fait du développement des nou-veaux immunosuppresseurs depuis ces dernièresannées, la recherche d’une stratégie optimale tend às’adapter à chaque individu, pour finalement aboutir àun traitement à la carte.

8. Conclusion générale

Le but de l’immunosuppression est prévenir le rejetaigu et d’augmenter la survie du patient et du greffon,tout en minimisant les effets indésirables, en particu-lier le risque infectieux et les maladies lymphoprolifé-ratives. L’addition d’anticorps polyclonaux anti-lym-phocytaires durant la phase d’induction permet derépondre partiellement à cet objectif, en présentantune efficacité similaire sur le rejet qu’une associationd’immunosuppresseur standard. En revanche, ils nesemblent pas améliorer la survie du greffon à 3 ans(67). De plus, ces anticorps présentent un risqueinfectieux non négligeable.

Les anticorps monoclonaux anti-RIL-2, quant à eux,présentent un rapport bénéfices / risques favorable,et sont considérés comme un véritable succès par lestransplanteurs. En terme d’efficacité, ils sont équiva-lents aux sérums antilymphocytaires disponibles, dumoins pour les premières greffes. Leur association ausirolimus nécessite une évaluation plus rigoureuse,mais peut s’avérer très intéressante pour réduire latoxicité des anticalcineurines et/ou des corticoïdes.La seule déception réside dans le fait qu’ils entraînentégalement un taux considérable d’épisodes infectieux,alors qu’ils ne ciblent pourtant que les lymphocytesactivés. Par ailleurs, le manque de recul nouscontraint à la prudence quant à la survenue de syn-dromes myéloprolifératifs (41). Le basiliximab paraît être un peu mieux évalué enpédiatrie que le daclizumab. Il présentede plus desmodalités d’administration plus faciles que ce dernier.

Quoi qu’il en soit, au regard des résultats obtenus surle rejet aigu, l’induction par des anticorps (monoclo-naux ou polyclonaux) semble désormais justifiée,même si actuellement, les modalités d’administrationconcernant le daclizumab et les sérums antilymphocy-taires divergent entre les équipes.

Références bibliographiques

1 - Abbott KC, Hypolite IO, Viola R, Poropatich RK, Hshieh P,Cruess D, Hawkes CA, Agodoa LY. Hospitalizations for cyto-megalovirus disease after renal transplantation in the UnitedStates. Ann Epidemiol 2002 ; 12 (6) : 402-9.2 - Abou-Jaoude MM, Ghantous I, Almawi WY. Comparisonof daclizumab an interleukin 2 receptor antibody, to anti-thy-mocyte globulin-Fresenius induction therapy in kidneytransplantation. Molecular Immunology 2003 ; 39 : 1083-8.3 - Acott PD, Lawen J, Lee S, Crocker JFS. Basiliximab ver-sus ATG/ALG Induction in pediatric Renal transplants : com-parison of Herpes Virus Profile and rejection rates.Transplant Proc 2001 ; 33 : 3181-3.4 - Agence nationale d’Accréditation et d’Evaluation en SantéEpidémiologie de l’insuffisance rénale chronique en France.In Diagnostic de l’insuffisance rénale chronique chez l’adulte.Rapport septembre 2002.

5 - Ahsan N, Holman MJ, Jarowenko MV, Razzaque MS, YangHC. Limited dose monoclonal IL-2R antibody induction proto-col after primary kidney transplantation. Am J Transplant2002 ; 2 (6) : 568-73.6 - Akalin E, Neylan JF. The influence of duffy blood groupon renal allograft outcome in african americans.Transplantation 2003 ; 75 (9) : 1496-500.7 - Alexander JW, Bennett LE, Breen TJ. Effect of donor ageon outcome of kidney transplantation. A two-year analysis oftransplant reported to the United Network for Organ SharingRegistry. Transplantation 1994 ; 57 (6) : 871-6.8 - Alexander JW, Vaughn WK. The use of marginal donorsfor organ transplantation. Transplantation 1991 ; 51 : 135-41.9 - Almond PS, Gilligham K, Sibley R. Renal transplant functionafter ten years of cyclosporine. Transplantation 1992 ; 53 : 316.10 - Almond PS, Matas A, Gillingham K, Dunn DL, Payne WD,Gores P et al. Risk factors for chronic rejection in renal allo-graft recipients. Transplantation 1993 ; 55 (4) : 752-7.11 - Amlot PL, Rawlings E, Fernando ON, Griffin PJ, Heinrich G,Schreier MH et al. Prolonged action of a chimeric interleukin-2receptor (CD25) monoclonal antibody used in cadaveric renaltransplantation. Transplantation 1995 ; 60 (15) : 748-56.12 - Ault BH, Honaker MR, Osama Gaber A, Jones DP,Duhart Jr BT, Powell SL et al. Short-term outcomes of thy-moglobuline induction in pediatric renal transplant reci-pients. Pediatric Nephrol 2002 ; 17 (10) : 815-8.13 - Azuma H, Nadeau K, Takada M, Mackenzie H, Tilney NL.Cellular and molecular predictors of chronic renal dysfunctionafter initial ischemia / reperfusion injury of a single kidney.Transplantation 1997 ; 64 (2) : 190-7.

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Cibles potentielles Anticorps monoclonal ou peptides

CD28/B7 CTLA4Ig

CD40-CD154 (molécules de co-stimulation) Anti- CD154

CD4 (blocage des cellules T) Anti-CD4

CD45 (protéine phosphatase permettant la régulationdes cellules T) Anti-CD 45

Leucocytes function antigene-1(molécule d’adhésion cellulaire LFA1) Anti- LFA1

CD2-LFA3 (stimulation des cellules T)

LFA TIP, BTI-322 (anti-CD2) blocage des molécules expri-mées par les cellules endothéliales du greffon ou CPAs.

Peptides issus du CMH de classe I (HLA-B7 et HLAB2702) (modulation du système immunitaire) Peptides du HLA B2785-84

Tableau 35 : Les cibles potentielles de l’immunosuppression

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14 - Bakker RC, Hollander AA, Mallat MJ, Bruijn JA, Paul LC,de Fijter JW. Conversion from cyclosporine to azathioprine atthree months reduces the incidence of chronic allograftnephropathy. Kidney Int 2003 ; 64 (3) : 1027-34.15 - Baudouin V, Cruziaux A, Haddad E, Schandene L,Goldman, M Loirat C et al. Anaphylactic shock caused byimmunoglobulin E sensitization after retreatment with thechimeric anti-interleukin-2 receptor monoclonal antibodybasiliximab. Transplantation 2003 ; 76 (3) : 459-63.16 - Becker BN, Becker YT, Leverson GE, Simmons WD,Sollinger HW, Pirsch JD. Reassessing the impact ofr cytome-galovirus infection in kidney and in kidney–pancreastransplantation. Am J Kidney Dis 2002 ; 39 (5) : 1088-95.17 - Bemelman FJ, Yong S, Parlevliet KJ, Surachno S,Schellekens PTA, ten Berge RJ. No long term benefit of low doseOKT3 induction therapy in non to moderately immunized renalallograft recipients. Transplant Proc 2002, 34 : 3165-7.18 - Berard JL, Velez RL, Freeman RB, Tsunoda SM. A reviewof interleukin-2 receptor antagonists in solid organ transplanta-tion. Pharmacotherapy 1999 ; 19 (10) : 1127-37.19 - Bernarbeu-Wittel M, Naranjo M, Cisneros JM, Canas E,Gentil MA. Infections in renal transplant recipient receivingmycophenolate versus azathioprine-based immunosuppres-sion. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002 ; 21 (3) : 173-80.

20 - Birkeland SA. Steroid–free immunosuppression afterkidney transplantation with antithymocyte globulin inductionand cyclosporine and mycophenolate mofetil maintenancetherapy. Transplantation 1998 ; 66 (9) : 1207-10.21 - Birkeland SA. Steroid–free immunosuppression in renaltransplantation : a 1-year term follow-up of 100 consecutivepatients. Transplantation 2001 ; 71 (8) : 1089-90.22 - Birkeland SA, Andersen HK, Hamilton-Dutoit SJ.Preventing acute rejection, Epstein-Barr virus infection, andposttransplant lymphoproliferative disorders after kidneytransplantation : use of aciclovir and mycophenolate mofetilin steroid-free immunosuppressive protocol. Transplantation1999 ; 67 (9) : 1209-14.23 - Boggi U, Vistoli F, Del Chiaro M, Bartolo TV, Rizzo G,Mosca F. CsA/MMF/steroid versus CsA/AZA/steroids with orwithout basiliximab in cadaveric kidney transplantation.Transplant Proc 2001 ; 33 : 3199-3200.24 - Brasile L, Rodman E, Shield CF, Clarke J, Cerilli J. The asso-ciation of antivascular endothelial cell antibody with hyperacuterejection : a case report. Surgery 1986, 99 (5) : 637-40.25 - Brennan DC. Thymoglobuline versus Simulect for induc-tion immunosuppression in cadaveric renal transplant reci-pients : expanded results from a prospective, randomized,multicenter trial. Abstract ATC 2003.26 - Brennan DC, Flavin K, Lowell JA, Howard TK.Comparison of thymoglobulin and Atgam for induction inrenal transplantation. Graft 1999 ; Suppl : 21-3.27 - Brenner BM, Meyer TW, Hostetter TH. Dietary proteinintake and the progressive nature of kidney disease : therole of hemodynamically mediated glomerular injury in thepathogenesis of progressive glomerular sclerosis ageingrenal ablation and intrinsic renal disease. N Engl J Med 1982 ;11 : 652-9.28 - Bryan CF, Luger AM, Martinez J, Muruve N, Nelson PW,Pierce GE et al. Cold ischemia time : an independant predic-tor of increased HLA class I antibody production after rejec-tion of a primary cadaveric renal transplant. Transplantation2001 ; 71 (7) : 875-9.29 - Buchler M, de Ligny BH, Madec C, Lebranchu Y.Induction therapy by anti-thymocyte globulin (rabbit) inrenal transplantation : a i-yr follow-up of safety and effica-cy. Clin transplant 2003 ; 17 (6) : 539-45.30 - Bumgardner GL, Ramos E, Lin A, Vincenti F. Daclizumab(humanized anti-IL2Ralpha MAB) prophylaxis for preventionof acute rejection in renal transplant recipients with delayedgraft function. Transplantation 2001 ; 72 (4) : 642-7.

31 - Cantarovich M, Metrakos P, Giannetti N, Cecere R, BarkunJ, Tchervenkov J. Anti-CD25 monoclonal antibody coverageinhibitor holiday in solid organ transplant patients with acuterenal dysfunction. Transplantation 2002 ; 73 (7) : 1169-72. 32 - Carswell CI, Plosker GL, Wagstaff AJ. Daclizumab : areview of its use in the management of organ transplantationBioDrugs 2001 ; 15 (11) : 745-73.33 - Carter JT, Lee CM, Weinstein RJ, Lu AD, Dafoe DC, AlfreyEJ. Evaluation of the older cadaveric kidney donor : the impactof donor hypertension and creatinine clearance on graft per-formance and survival. Transplantation 2000 ; 70 : 765-71.34 - Cecka JM. Living donor kidney transplants : superiorsuccess rates despite histoincompatibilities. Transplant Proc1997 ; 29 (1-2) : 203.35 - Cecka JM. Early rejection : determining the fate ofrenal transplants. Transplant Proc 1999 ; 23 : 1263.36 - Cerilli J, Clarke J, Doolin T, Cerilli G, Brasile L. The signi-ficance of a donor-specific vessel crossmatch in renaltransplantation. Transplantation 1988 ; 46 (3) : 359-62.37 - Chang GJ, Mahanty HD, Vincenti F, Freise CE, RobertsJP , Ascher NL et al. A calcineurin inhibitor-sparing regimenwith sirolimus, mycophenolate mofetil, and anti-CD25 mAbprovides effective immunosuppression in kidney transplantrecipient with delayed or impaired graft function. ClinTransplant 2000 ; 14 : 550-4.38 - Chapman TM, Keating GM. Basiliximab : a review of itsuse as induction therapy in renal transplantation. Drugs2003 ; 63 (24) : 2803-35.39 - Chatenoud 1999. In Induction de l’immunosuppressionpar anticorps en transplantation : de la sérothérapie auxanticorps humanisés Roche, 1999 : 4-19.40 - Chavers BM, Sullivan EK, Tejani A, Harmon WE. Pre-transplant blood transfusion and renal allograft outcomereport of the north americain pediatric renal transplantcooperative study. Pediatr Transplant 1997 ; 1 (1) : 22-8.41 - Cherikh WS, Kauffman HM, McBride MA, Maghirang J,Swinnen LJ, Hanto DW.. Association of the type of inductionimmunosuppression with posttransplant lymphoproliferativedisorder, graft survival, and patient survival after primary kid-ney transplantation. Transplantation 2003 ; 76 (9) : 1289-93.42 - Chkhotua AB, Klein T, Shabtai EL, Yussim A, Bar-NathanN, Shaharabani E et al. Kidney transplanttion from livingdonors ; comparison of renal between related and unrelateddonor transplants under new immunosuppressive protocols.Isr Med Assoc J 2003 ; 5 (9) : 622-5.43 - Chowdhury S, Kode RK, Ranganna AM, Damask AM,Lam A, Fyfe B et al. Induction strategy using basiliximabcombined with mycophenolate MMF and immediate low-dosecyclosporin is steroid sparing and more effective than OKT3.Transplant Proc 2001 ; 33 : 1057-8.44 - Chueh SCJ, Kahan BD. Dyslipidemia in renal transplantrecipients treated with a sirolimus and cyclosporine-basedimmunosuppressive regimen : incidence, risk factors, progres-sion, and prognosis. Transplantation 2003 ; 76 (2) : 375-82.45 - Ciancio G, Burke GW, Suzart K, Mattiazzi A, Rosen A,Zilleruello G et al. Effect of daclizumab, tacrolimus, andmycophenolate Mofetil in pediatric first renal transplant reci-pient. Transplant Proc 2002 ; 34 : 1944-5.46 - Ciancio G, Burke GW, Suzart K, Roth D, Kupin W, Rosen Aet al. Daclizumab induction, Tacrolimus, Mycophenolate Mofetil,and steroids as an immunosuppression regimen for primary kid-ney transplant recipients. Transplantation 2002 ; 73 : 1100-6.47 - Ciancio G, Miller A, Burke GW, Gharagozioo H, Rosen A,Roth D et al. Daclizumab induction for primary KidneyTransplant recipient using Tacrolimus, MycophenolateMofetil, and steroids as maintenance immunosuppression.Transplant Proc 2001 ; 33 : 1013-4.48 - Ciblick DM, Kaplan B, Meir-Kriesche HU. Role of anti-interleukin-2 receptor antibodies in kidney transplantation.BioDrugs 2001 ; 15 (10) : 655-66.

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49 - Clark M. Antibody humanization : a case of the emperor’snew clothes ? Immunology Today 2000 ; 21 (8) : 397-402.50 - Clark G, Walsh G, Deshpande P, Koffman G. Improvedefficacy of basiliximab over antilymphocyte globulin induc-tion therapy in paediatric renal transplantation. Nephrol DialTransplant 2002 ; 17 : 1304-9.51 - Cole E, Landsberg D, Russel D, Zaltzman J, Kiberd B,Caravaggio C et al. A pilot study steroid-free immunosup-pression in the prevention of acute rejection in renal allograftrecipients. Transplantation 2001 ; 72 (5) : 845-50.52 - Cosio FG, Dillon JJ, Falkenhain ME, Tesi RJ, Henry ML,Elkhamma Davies EA et al. Racial differences in renal allo-graft survival : the role of systemic hypertension. Kidney Int1995 ; 47 (4) : 1136-41.53 - Delaney V, Sumrani N, Hong J, Davis R, Sommer B. Thecourse of HIV disease in renal allograft recipients TransplantInt 1992 ; 5 (Suppl 1) : S129-32.54 - De Meester J, Smits JM, Offner G, Persijn GG. Renaltransplantation of children : is a policy first cadaver donor,then live donor an acceptable option ? Pediatr Transplant2001 ; 5 (3) : 179-86.55 - Denton MD, Magee CC, Sayegh MH. Immuno-suppressivestrategies in transplantation. The Lancet 1999 ; 353 : 1083-91.56 - Dette K, Woeste G, Schwarz R, Wullstein C, BechsteinWO. Daclizumab and ATG versus ATG in combination withtacrolimus, mycophenolate mofetil, and steroids in simulta-neus pancreas-kidney transplantation : analysis of early out-come. Transplant Proc 2002 ; 34 : 1909-10.57 - Dickenmann MJ, Cathomas G, Steiger J, Mihatsch MJ, ThielG, Tamm M. Cytomegalovirus infection and graft rejection inrenal transplantation. Transplantation 2001 ; 71 (6) : 710-1.58 - Dilioglou S, Cruse JM, Lewis RE. High panel reactiveantibody against cross-reactive group antigens as acontraindication to renal allotransplantation. Exp Mol Pathol2001 ; 71 (1) : 73-8.59 - Di Paolo S, Stallone G, Schena A, Infante B, GesualdoL, Paolo Schena F. Hypertension is an independant predictorof delayed graft function and worse renal function only inkidneys with chronic pathological lesions. Transplantation2002 ; 73 (4) : 623-7.60 - Douzdjian V, Bhaskar SS, Baliga PK, Gugliuzza KK,Rajagopalan P. Effect of race on outcome after kidney andkidney-pancreas transplantation in type 1 diabetic patients.Diabetes Care 1997 ; 20 (8) : 1310-4.61 - Drut R, Drut RM. EBV-associated Kaposi’s sarcoma in a pedia-tric renal transplant recipient. Pediatr pathol 1994 ; 14 (5) : 863-72.62 - Elkhammas EA, Yilmaz S, Henry ML, Yenchar J, BumgardnerGL, Pelletier RP, Ferguson RM. Simultaneous pancreas/kidneytransplantation : comparison of mycophenolate mofetil versusazathioprine. Transplant Proc 1998 ; 30 (2) : 512.63 - Elli A, Banfi G, Fogazzi GB, Tarantino A, Ponticelli C. BKpolyomavirus interstitial nephritis in a renal transplantpatient with no previous acute rejection episodes. J Nephrol2002 ; 15 (3) : 313-6.64 - Emparan C, Laukotter M, Wolters H, Dame C,Heidenreich S, Senninger N. Calcineurin-free protocols withbasimliximab induction allow patients included in old to oldprograms achieve standard kidney transplant function.Transplant Proc 2003 ; 35 (4) : 1326-7.65 - Etablissement Français des Greffes. Rapport d’activitéannuel, 2001 : 194-219.66 - Ettenger RB, Jordan SC, Fine RN. Cadaver renaltransplant outcome in recipients with autolymphocytotoxicantibodies. Transplantation 1983 ; 35 (5) : 429-31.67- European Renal Association and European. Dialysis andtransplantation Association. Section III : the transplant reci-pient from initial transplant hospitalization to 1 year post-transplant. Nephrol Dial Transplant 2000 ; 15 (Suppl 7) : 52-85.68 - Feduska NJ. Donor factors in cadaveric renal transplan-tation. Clin Transplant 1993 ; 7 : 351-7.

69 - Fennelle RS, Tucker C, Pedersen T. Demographic andmedical predictors of medication compliance among ethni-cally different pediatric renal transplant patients. PediatrTransplant 2001 ; 5 (5) : 343-8.70 - First MR. Clinical application of immunosuppressive agentsin renal transplantation. Renal Transplant 1998 ; 78 (1) : 61-76.71 - Flechner SM, Goldfarb D, Modlin C, Feng J,Krishnamurthi V. Kidney transplantation without calcineurininhibitor drugs : a prospective, randomized trial of sirolimusversus cyclosporine. Transplantation 2002 ; 74 (8) : 1070-6.72 - Fong TL, Bunnapradist S, Jordan SC, Selby RR, Cho YW.Analysis of the United network for organ sharing databasecomparing renal allograft and patient survival in combinedkidney transplantation with the contralateral allografts inkidney alone or kidney-pancreas transplantation.Transplantation 2003 ; 76 (2) : 348-53.73 - Frances C, Mouquet C, Marcelin AG, Barete S, Agher R,Charron D et al. Outcome of kidney transplant recipients withprevious humanized herpesvirus-8 infection. Transplantation2000 ; 69 (9) : 1768-9.74 - Frem GJ, Rennke HG, Sayegh MH. Late renal allograftfailure secondaire to thrombotic microangiopathy-humanimmunodeficiency virus nephropathy J Am Soc Nephol 1994,4 (9) : 1643-8.75 - Gebel HM, Bray RA, Nickerson P. Pre-transplant assessmentof donor-reactive, HLA specific antibodies in renal transplantation :contraindication versus risk. Am J Transplant 2003 ; 3 : 1488-500.76 - Gentil MA, Osuna A, Capdevila L, Rodriguez-Algarra G,Cantarell C, Pereira P et al. Safety and efficacy of delayedintroduction of low-dose tacrolimus in elderly recipients ofcadaveric renal transplants from donors over 55 years ofage. Transplant Proc 2003 ; 35 : 1706-8.77 - Gerbase-de-Lima M, Persoli LB, Leser W, Peres C, deSouza JM, Peixinho ZF et al. HLA compatibility and graft sur-vival in 502 kidney transplantation. Braz J Med Biol Res 1984 ;17 (3-4) : 309-12.78 - Gjertson DW. Impact of delayed graft function andacute rejection on kidney graft survival. Clin Transplant 2000 ;9 : 467-80.79 - Giral M, Nguyen JM, Daguin P, Hourmant M,Cantarovich D, Dantal J et al. Mycophenolate mofetil doesnot modify the incidence of cytomegalovirus (CMV) diseaseafter kidney transplantation but prevent CMV-induced chro-nic graft dysfunction. Am Soc Nephrol 2001 ; 12 (8) : 1758-63.80 - Giral M, Pascuariello G, Karam G, Hourmant M,Cantarovich D, Dantal J et al. Acute graft pyelonephritis andlong-term kidney allograft outcome. Kidney international,2002, 61 : 1880-6.81 - Gonwa T, Johnson C, Ahsan N, Alfrey EJ, Halloran P,Stegall M et al. Randomized trial of tacrolimus + mycophenola-te mofetil or azathioprine versus cyclosporine + mycophenolatemofetil after cadaveric kidney transplantation : results at threeyears. Transplantation 2003 ; 75 (12) : 2048-53.82 - Gonwa TA, Mai ML, Smith LB, Levy MF, Goldstein RM,Klintmalm GB. Immunosuppression for delayed or slow graftfunction in primary cadaveric renal transplantation : use oflow dose tacrolimus therapy with post-operative administra-tion of anti-CD25 monoclonal antibody. Clin Transplant 2002 :16 : 144-9.83 - Gridelli B, Remuzzi G. Strategies for making moreorgans available for transplantation. N Engl J Med 2000 ;343 : 404-10.84 - Grimbert P, Baron C, Fruchaud G, Hemery F, DesvauxD, Buisson C et al. Long term results of a prospective ran-domized study comparing two immunosuppressive regi-mens, one with and one without CsA, in low risk renaltransplant recipients. Transplant Int 2002 ; 15 (11) : 550-5.85 - Gulanikar AC, Mac Donald AS, Sungurtekin U, BelitskyP. The incidence and impact of early rejection episodes ongraft outcome in recipients of first cadaver kidneytransplants. Transplantation 1992 ; 53 : 323.

Anticorps monoclonaux

Dossier du CNHIM 2004, XXV, 1

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86 - Hakimi J, Chizzonite R, Luke DR, Familletti PC, Bailon P,Kondas JA et al. Reduced immunogenicity and improvedpharmacokinetics of humanized anti-Tac in cynomolgusmonkeys. J Immunol 1991 ; 147 : 1352-9.87 - Hariharan S, Alexander JW, Schroeder TJ, First MR. Impactof first acute rejection episode and severity of rejection on cada-veric renal allograft survival. Clin Transplant 1996 ; 10 : 538-41.88 - Hariharan S, Johnson CP, Bresnahan BA, Taranto SE,McIntosh MJ, Stablein Dl. Improved graft survival after renaltransplantation in the united states, 1988-1996. N Engl JMed 2000 ; 342 (9) : 605-12.89 - Hariharan S, Schroeder TJ, First MR. Effect of race onrenal transplant outcome. Clin Transplant 1993 ; 7 : 235-9.90 - Havry P, Isoniemi H, Yilmaz S. Chronic allograft rejec-tion. Immunological reviews 1993 ; 134 : 33-81.91 - Henry ML, Pelletier RP, Elkhammas EA, Bumgardner GL,Davies EA, Ferguson RM. A randomized prospective trial ofOKT3 induction in the current immunosuppression era. ClinTransplant 2001 ; 15 (6) : 410-4.92 - Hiramoto JS, Freise CE, Randall HR, Bretan PN,Tomlanovich S, Stock PG et al. Successful long-term outco-mes using pediatric bloc kidneys for transplantation. Am JTransplant 2002 ; 2 (4) : 337-42.93 - Hong JC, Kahan BD. A calcineurin antagonist-freeinduction strategy for immunosuppression in cadaveric kid-ney transplant recipients at risk for delayed graft function.Transplantation 2001 ; 71 (9) : 1320-8.94 - Hornick PI, Mason PD, Yacoub MH, Rose ML, Batchelor R,Lechler RIl. Assessment of the contribution that direct alloreco-gnition matching to the progression of chronic cardiac transplantrejection in humans. Circulation 1998 ; 97 (13) : 1257-63.95 - Hoogenboom HR, Chames P. Natural and designer bin-ding sites made by phage display technology. ImmunologyToday 2000 ; 21 (8) : 371-8.96 - Hourmant M. Le syndrome d’ischémie reperfusion réna-le. Néphrologie 1999 ; 20 : 371-5.97 - Hurault de Ligny B. Viral infections in renal transplan-tation. Presse Med 2001 ; 30 : 16-8.98 - Iniotaki-Theodoraki AG, Boletis JN, Trigas GCh,Kalogeropoulou HG, Kostakis AG, Stavropoulos-Giokas CGHumoral immune reactivity against human leukocyte antigen(HLA)-DQ graft molecules in the early posttranplantationperiod. Transplantation 2003 ; 75 (9) : 1601-3.99 - Jamil B, Nocholls KM, Becker GJ, Walker RG. Influenceof anti-rejection therapy on the timing of cytomegalovirusdisease and other infections in renal transplant recipients.Clin Transplant 2000 ; 14 (1) : 14-8.100 - Jungers P, Choukroun G, Robino C, Massy ZA, TaupinP et al. Epidemiology of end-stage renal disease in the Ile-de-France : a prospective study in 1998. Nephrol DialTransplant 2000 ; 15 (12) : 2000-6.101 - Kahan BD, Rajagopalan PR, Hall M. Réduction de l’in-cidence des rejets cellulaires aigus chez les patients ayantreçu une allogreffe de rein traités par le Basiliximab, un anti-corps monoclonal chimérique dirigé contre le récepteur del’interleukine-2. Transplantation 1999 ; 67 (2) : 276-84.102 - Kao KJ, Scornick JC, Small SJ. Enzyme-linked immu-noassay for anti-HLA antibodies- an alternative to panel stu-dies by lymphotoxicity. Transplantation 1993 ; 55 (1) : 192-6.103 - Kasiske BL. Clinical correlates to chronic renal allo-graft rejection. Kidney Int Suppl 1997 ; 63 : S71-4.104 - Kasiske BL, Andany MA, Hernandez D, Silkensen J,Rabb H, McClean J et al. Comparing methods for monitoringserum creatinine to predict renal allograft failure. Am JKidney Dis 2001 ; 38 (5) : 1065-73.105 - Kasiske BL, Snyder JJ, Gilbertson D, Matas AJ.Diabetes mellitus after kidney transplantation in the UnitedStates. Am J Transplant 2003 ; 3 (2) : 178-85.

106- Kaufman DB, Leventhal JR, Gallon LG, Parker MA,Koffron AJ, Fryer JP et al. Risk factors and impact of cyto-megalovirus disease in simultaneous pancreas-kidneytransplantation. Transplantation 2001 ; 72 (12) : 1940-5.107 - Keown PA, Balshaw R, Khorasheh S, Chong M, MarraC. Meta-analysis of Basiliximab for immunoprophylaxis inrenal transplantation. Biodrugs 2003 ; 17 (4) : 271-9.108 - Kinoo J. Sérums antilymphocytaires. Dossier duCNIMH 1990 ; XI (3) : 125-40.109 - Koch M, Niemeyer G, Patel I, Light S, Nashan B.Pharmacokinetics, pharmacodynamics and immunodynamicsof daclizumab in a two-dose regimen in liver transplantation.Transplantation 2002 ; 73 (10) : 1640-6.110 - Kode R, Fa K, Chowdhury S, Ranganna K, Fyfe B,Stabler S et al. Basiliximab plus low-dose cyclosporin vs.OKT3 for induction immunosuppression following renaltransplantation. Clin Transplant 2003 ; 17 : 369-76.111 - Kondo M, Takeshita T, Ishii N, Nakamura M, Watanabe S,Arai K et al Sharing of the interleukin-2 (IL-2) receptor g chainbetween receptors of IL-2 et IL-4. Science 1993 ; 262 : 1874-7.112 - Kovarik JM, Kahan BD, Rajagopalan PR, Bennett W,Mulloy LL, Gerbeau C et al. Population pharmacokinetics andexposure-response relationship for basiliximab in kidneytransplantation. Transplantation 1999 ; 68 (9) : 1288-94.113 - Kovarik JM, Offner G, Broyer M, Niaudet P, Loirat C, MentserM et al. A rational dosing algorith for basiliximab (Simulect) inpediatric renal transplantation based on pharmacokinetic-dynamicevaluations. Transplantation 2002 ; 74 (7) : 966-71.114 - Kovarik JM, Wolf P, Cisterne JM, Mourad G, LebranchuY et al. Disposition of basiliximab, an interleukine-2 receptormonoclonal antibody in recipients of mismatched cadaverrenal allografts. Transplantation 1997 ; 64 (12) : 1701-5.115 - Kreis H. New strategies to reduce nephrotoxicity.Transplantation 2001 ; 72 (12) Suppl : SS99-SS104.116 - Kreis H. In “les conséquences des épisodes de rejetaigu sur le développement de la néphropathie chronique dugreffon”. Dyschronic, lettre d’information sur la dysfonctionchronique du greffon, 1999, Editions Roche.117 - Kuypers DR, Evenepoel P, Maes B, Coosemans W,Pirenne J, Vanrenterghem Y. The use of an anti-CD25 mono-clonal antibody and mycophenolate mofetil enables the useof a low-dose tacrolimus and early withdrawal of steroids inrenal transplant recipients. Clin Transplant 2003 ; 17 : 234-41.118 - Lacha J, Simova M, Noskova L, Teplan L, Vitko S. Zenapaxversus OKT3 prophylaxis in immunologically high-risk kidneytransplant recipients. Transplant Proc 2001 ; 33 : 2273-4.119 - Larsen J, Lane J, Mack-Shipman L. Pancreas and kid-ney transplantation. Curr Diab Rep 2002 ; 2 (4) : 359-64.120 - Laux G, Mansmann U, Deufel A, Opelz G Mytilineos J.A new epitope-based HLA-DPB matching approach for cada-veric kidney retransplants. Transplantation 2003 ; 75 (9) :1527-32.121 - Lawen JG, Davies EA, Mourad G, Oppenheimer F, MolinaMG, Rostaing L et al. Randomized double-blind study of immu-noprophylaxis receptor monoclonal antibody in combinationwith mycophenolate mofetil-containing triple therapy in renaltransplantation. Transplantation 2003 ; 75 (1) : 37-43.122 - Le Bas-Bernardet S, Hourmant M, Valentin N, PaitierC, Giral-Classe M, Curry S et al. Identification of the antibo-dies involved in B-cell crossmatch positivity in renaltransplantation. Transplantation 2003 ; 75 (4) : 477-82.123 - Lebranchu Y. Allorecognition. Presse Med 2001 ; 30(24 Pt 2) : 31-4.124 - Lebranchu Y, Bridoux F, Buchler M, Le Meur Y, EtienneI, Toupance Oet al. Immunoprophylaxis with basiliximabcompared with antithymocyte globulin in renal transplantpatients receiving MMF-containing triple therapy. Am Jtransplant 2002 ; 2 : 48-56.

Anticorps monoclonaux

Dossier du CNHIM 2004, XXV, 1

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125 - Lee PC, Terasaki PI, Takemoto SK, Lee PH, Hung CJ,Chen YL et al. All chronic rejection failures of kidneytransplants were preceded by the development of HLA anti-bodies. Transplantation, 2002 ; 74 (8) : 1192-4.126 - Legendre C, Thervet E, Skhiri H. Histologic features ofchronic allograft nephropathy revealed by protocol biopsiesin kidney transplant recipients. Transplantation 1998 ; 65(11) : 1506-9.127 - Light JA, Truman MS, Ghasemian R, Barhyte DY,Folwkes DL. Daclizumab induction/tacrolimus sparing : arandomized prospective trial in renal transplantation. ClinTransplant 2002 ; 16 (Suppl 7) : 30-3.128 - Lin JX, Migone TS, Tsang M, Friedmann M, WeatherbeeJA, Zhou L et al. The role of shared receptor motifs and com-mon stat protein in the generation of cytokine pleiotropy andredundancy by IL-2, IL-4, Il-7, IL-13, and IL-15. Immunity1995 ; 2 : 331-9.129 - Lindholm A, Welsh M, Rutzky L, Kahan BD. The adver-se impact of high cyclosporine clearance rates on the inci-dence of acute rejection on graft loss. Tranplantation 1993 ;55 (5) : 985-93.130 - Lumsdaine JA, Wigmore SJ, Wooton D, Stewart C,Akyol M, Forsythe JL. Establishing a transplant coordinator-ledliving kidney donor follow-up clinic. Prog Transplant 2003 ; 13(2) : 138-41.131 - Mac Laughlin K, Wu C, Fick G, Muirhead N, HollombyD, Jevnikar A. Cytomegalovirus seromismatching increasesthe risk of acute renal allograft rejection. Transplantation2002 ; 74 (6) : 813-6.132 - Mariat C, Afiani A, Alamartine E, Thibaudin D, de FilippisJP, Berthoux F. A pilot study comparing basiliximab and anti-thymocyte globulin as induction therapy in sensitized renalallograft recipients. Transplant Proc 2001 ; 33 : 3192-3.133 - Martins L, Henriques AC, Dias L, Sarmento AM, Pereira MC,Guimaraes S. Anti-interleukine 2-receptor antibodies : a compa-rative study with polyclonal antibodies in kidney transplantation :preliminary results. Transplant Proc 2000 ; 32 : 2623-5.134 - Martin S, Dyer PA, Mallick NP, Gokal R, Harris R et al.Posttransplant antidonor lymphocytotoxic antibody productionrelation to graft outcome. Transplantation 1987 ; 44 (1) : 50-3.135 - Martin-Garcia D, Martin-Gago J, Mendiluce A, GordilloR, Bustamente J. Tacrolimus-basiliximab versus cyclospori-ne-basiliximab in renal transplantation de novo : acute rejec-tion and complications. Transplant Proc 2003 ; 35 : 1694-6.136 - Matl I, Bachleda P, Michalsky R, Navratil P, Lao M,Treska V et al. Basiliximab can be administrated safetly andeffectively in a single dose day 1 post-renal transplantationin patients receiving triple therapy with azathioprine.Transplant Proc 2001 ; 33 (7-8) : 3205-6.137 - Meier-Kriesche HU, Ojo A, Hanson J, Cibrik D, Lake K,Agodoa LY, Leichtman A, Kaplan B. Increased immunosup-pressive vulnerability in elderly renal transplant recipients.Transplantation 2000 ; 69 : 885-9.138 - Meier-Kriesche HU, Kaza H, Palekar SS, Friedman GS,Mulgaonkar SP, Ojo AO et al. The effect of daclizumab in ahigh risk renal transplant population. Clin Transplant 2000 ;14 : 509-13.139 - Meier-Kriesche HU, Steffen BJ, Hochberg AM, GordonRD, Liebman MN, Morris JA et al. Mycophenolate mofetil ver-sus azathioprine therapy is associated with a significant pro-tection against long-term renal allograft function deteriora-tion. Transplantation 2003 : 75 (8) : 1341-6. 140 - Metcalfe MS, Jain S, Waller JR, Saunders RN, BicknellGR, Nicholson ML. A randomized trial of mycophenolatemofetil versus azathioprine as calcineurin inhibitor sparingagents in the treatment of chronic allograft nephropathy.Transplant Proc 2002 ; 34 (5) : 1812-4.141 - Michallet MC, Préville X, Flacher M, Fournel S,Genestier L, Revillard JP. Functionnal antibodies to leukocy-te adhesion molecules in antithymocyte globulins.Transplantation 2003 ; 75 (5) : 657-62.

142 - Michallet MC, Saltel F, Préville X, Flacher M, RevillardJP, Genestier L. Cathepsin B-dependant apoptosis triggeredby antithymocyte globulins (ATGs) : a novel mechanism ofT cell depletion. Blood 2003 ; 102 (10) : 3719-26.143 - Millan MT, Berquist WE, So SK, Sarwal MM, Wayman KI,Cox KL et al. One hundred percent patient and kidney allograftsurvival way simultaneous liver and kidney transplantation ininfants with primary hyperoxaluria : a single-center experien-ce. Transplantation 2003 ; 76 (10) : 1458-63.144 - Morris RE. Mechanisms of action of new immunosuppres-sive drugs. Kidney Intern 1996 ; 49 (Suppl 53) : S26-S38.145 - Morrone LF, Capurso D, D'Elia F, Di Paolo S,Grandaliano G, Marangi AL et al. Herpetic viruses and renaltransplantation. G Ital Nefrol 2002 ; 19 (3) : 316-25.146 - Mouquet C, Benalia H, Chartier-Kastler E, Sylla C,Coriat P, Bitker MO et al. Renal retransplantation in adults.Comparative prognostic study. Prog Urol 1999 ; 9 (2) : 239-43.147 - Mourad G, Portales P, Garrigue V, Djamali A, BoulouxC, Chong G et al. Globulines antilymphocytaires à faiblesdoses en transplantation rénale : intérêt d’un protocole d’ad-ministration intermittente. Nephrologie 2000 ; 21 (5) : 253-8.148 - Mycophenolate Mofetil Acute Renal Rejection StudyGroup. Mycophenolate Mofetil for the treatment of a firstacute renal allograft rejection : three year follow-up.Transplantation 2001 ; 71 (8) : 1091-7.149 - Nair MP, Nampoory MR, Johny KV, Costandi JN,Abdulhalim M, El-Reshaid W, et al. Induction immunosup-pression with interleukine-2 receptor antibodies (basiliximaband daclizumab) in renal transplant recipients. TransplantProc 2001 ; 33 : 2767-9.150 - Nampoory MRN, Abdulhalim M, Johny KV, Al-JawadDonia FA, Nair MP. Bolus anti-thymocyte Globuline inductionin renal transplant recipinet : a comparison with conventio-nal ATG or aint interleukin-2 rexceptor antibody induction.Transplant Proc 2002 ; 34 : 2916-9.151 - Najarian JS, Gillingham KJ, Sutherland DE, ReinsmoenNL, Payne WD, Matas AJ. The impact of the quality of initialgraft function on cadaver kidney transplants. Transplantation1994 ; 57 (6) : 812-6.152 - Nashan B, Light S, Hardie IR, Lin A, Johnson JRReduction of acute renal allograft rejection by daclizumab.Transplantation 1999 ; 67 (1) : 110-5.153 - Nashan B, Moore R, Amlot P, Schmidt AG,Abeywickrama K, Soulillou JP. Randomised trial of basilixi-mab versus placebo for control of acute cellular rejection inrenal allograft recipients. Lancet, 1997 ; 350 (25) : 1193-8.154 - Neylan JF. Immunosuppressive therapy in high-risktransplant patients : dose-dependent efficacy of mycopheno-late mofetil in african-American renal allograft recipients USrenal transplant Mycophenolate Mofetil study group.Transplantation 1997 ; 64 (9) : 1277-82.155 - Nickeleit V, Hirsch HH, Zeiler M, Gudat F, Prince O,Thiel G et al. BK-virus nephropathy in renal transplants-tubular necrosis, MHC-class II expression and rejection in apuzzling game.Nephrol Dial Transplant 2000 ; 15 (3) : 324-32.156 - Norman DJ, Chatenoud L, Cohen D. Consensus state-ment regarding OKT3-induced cytokine release syndromeand human antimouse antibodies. Transplant Proc 1993 ; 25(Suppl 1) : 89-92.157 - Oat K, Takahashi K, Takahara S, Yagisawa T, TanabeK. A ten-year follow-up study of renal transplant recipientstreated with cyclosporine. Clinical Nephrology 2000 ; 53 :182-7. 158 - Offner G, Broyer M, Niaudet P, Loirat C, Mentser M,Lemire J et al. A multicenter openlabel pharmacokinetic/pharmacodynamic safety and tolerability study ofBasiliximab (Simulect) in pediatric de novo renal transplantrecipient. Transplantation 2002 ; 74 (7) : 961-6.159 - Opelz G. HLA compatibility and kidney grafts fromunrelated live donors Transplant Proc 1998 ; 30, 704-5.

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160 - Opelz G, Dohler B. Cyclosporine and long term kidneygraft survival. Transplantation 2001 ; 72 (7) : 1267-73.161 - Ourahma S, Talon D, Barrou B, Sylla C, Mouquet C, LucianiJet al. A prospective study on efficacy and tolerance of antithy-mocytes globulin Fresenius versus thymoglobuline Merieux afterrenal transplantation. Transplant Proc 1997 ; 29 (5) : 2427.162 - Pape L, Strehlau J, Henne T, Latta K, Nashan B, EhrichJH et al. Single centre experience with basiliximab in pae-diatric renal transplantation. Nephrol Dial Transplant 2002 ;17 : 276-80.163 - Pastural M, Abtahi M, Lang P. Apport des nouvellesthérapeutiques immunosuppressives en transplantationrénale adulte. Press Med 2002 ; 31 (9) : 421-6.164 - Paul LC. Chronic renal transplant loss. Kidney Int1995, 47 (6) : 1491-9.165 - Pavlakis M, Strehlau J, Lipman M, Shapiro M, MaslinskiW, Strom TB. Intragraft IL-15 transcripts are increased inhuman renal allograft rejection. Transplantation 1996 ; 62(4) : 543-5.166 - Pessione F, Cohen S, Durand D, Hourmant M, KesslerM, Legendre C et al. Multivariate analysis of donor risk fac-tors for graft survival in kidney transplantation.Transplantation 2003 ; 75 : 361.167 - Peters TG, Shaver TR, Ames JE 4th, Santiago-DelpinEA, Jones KW, Blanton JW. Cold ischemia and outcome in 17937 cadaveric kidney transplants. Transplantation 1995 ; 59(2) : 191-6.168 - Philosophe B, Kuo PC, Schweitzer EJ, Farney AC, LimJW, Johnson LB et al. Laparoscopic versus open donornephrectomy. Transplantation 1999 ; 68 (4) : 497-502.169 - Pollack MS. The very rapid loss of donor specific anti-bodies from the circulation after liver transplantation allowssuccessful kidney transplantation from the same donor foreven the most highly sensitized patients. Hum Immunol2003 ; 64 (10 Suppl) : S62.170 - Ponticelli C, Yussim A, Cambi V, Legendre C, Rizzo G,Salvadori M et al. A randomized, double-blind trial ofBasiliximab immunoprophylaxis plus triple therapy in kidneytransplant recipients. Transplantation 2001 ; 72 (7) : 1261-73.171 - Povlsen JV, Graugaard BH, Kissmeyer-Nielsen F.Lymphocytotoxic cross-matching performed on spleen cells :immunomagnetic technique versus current KN (Kissmeyer-Nielsen) technique. Tissue Antigens 1989 ; 33 (3) : 382-8.172 - Prasad S, Russ G, Faull R. Live donor renal transplan-tation in Australia 1964-1999 : an evolving practice. InternMed J 2002 ; 32 (12) : 569-74.173 - Préville X, Flacher M, LeMauff B, Beauchard S, DaveluP, Tiollier J et al. Mechanism involved in antithymocyte glo-bulin immunosuppressive activity in a nohuman primatemodel. Transplantation 2001 ; 71 (3) : 460-8.174 - Purighalla R, Shapiro R, Jordan ML, Scantlebury VP,Gritsch HA, Vivas C et al. Acute renal allograft rejection inpatients with Epstein-barr associated post-transplant lym-phoproliferative disorders. Clin Transplant 1997 ; 11 (6) :574-6.175 - Ramcharan T, Matas AJ. Long-term (20-37 years) follow-upof living kidney donors. Am J Transplant 2002, 2 (10) : 959-64.176 - Ratner LE, Hiller J, Sroka M, Weber R, Sikorsky I,Montgomery RA et al. Laparoscopic live donor nephrectomyremoves disincentives live donation. Transplant Proc 1997 ;29 (8) : 3402-3.177 - Rebibou JM, Bittencourt MC, Ducloux D, Chabod J,Thevenin C, Chalopin JM et al. Anti-class II antibodies in kidneytransplant patients. Transplant Proc 2000 ; 32 : 2748-9.178 - Reddy KS, Stablein D, Taranto S, Stratta RJ, JohnstonTD, Waid TH et al. Long term survival following simultaneouskidney-pancreas transplantation versus kidney transplanta-tion alone in patient with type 1 diabete mellitus and renalfailure. Am J Kidney Dis 2003 ; 41 (2) : 464-70.

179 - Rengel M, Fernandez Rodriguez A, Gomez Huertas E,Plaza JJ, Ruiz San Millan JC, Oppenheimer F et al.Immunoprophylaxis with Simulect (basiliximab) in kidneytransplantation : results from routine clinical practice at 18kidney transplant units. Transplant Proc 2003 ; 35 : 1691-3.180 - Rerolle JP, Thervet E, Anglicheau D, DesgrandchampsF, Nochy D, Janin A et al. Long-term renal allograft outcomeafter simultaneous kidney-pancreas transplantation. NephrolDial Transplant 2002 ; 17 (5) : 905-9.181 - Revillard JP, Bonnefoy-Berard N, Préville X.Immunopharmacology of Thymoglobulin. Graft 1999 ; 2(suppl) : S6-S9.182 - Richard D. Les anticorps monoclonaux : une thérapeu-tique en essort constant. Monit Hospit 2000 ; 131 : 12-22.183 - Roche Pharma. Induction de l’immunosuppression paranticorps en transplantation : de la sérothérapie aux anti-corps humanisés 1999 : 4-19.184 - Roodat JI, Mulder PGH, Van Riemsdijk IC, JzermansJNM, Van Gelder T et al. Ischemia times and donor serumcreatinine in relation to renal graft failure. Transplantation,2003 ; 75 (6) : 13-21.185 - Rose ML. Endothelial cells as antigen-presenting cells :role in human transplant rejection. Cell Mol Life Sci 1998 ;54 (9) : 965-78.186- Rubin LA, Nelson DL. The soluble interleukin-2 recep-tor : biology function, and clinical application. Ann InternMed 1990 ; 113 : 619-27.187 - Samsel R, Chmura A, Wlodarczyk Z, Wyzgal J, CieciuraT, Lagiewska Bet al. Perioperative single high dose ATG-Fresenius administration induction immunosuppressive the-rapy in cadaveric renal transplantation-preliminary results.Ann Transplant 1999 ; 4 (2) : 37-9188- Sarwal MM, Yorgin PD, Alexander S, Millian MT, BelsonA. Promising early outcomes with a novel, complete steroidavoidance immunosuppression protocol in pediatric renaltransplantation. Transplantation 2001 ; 72 : 13-21.189 - Schnitzler MA, Lowell JA, Hardinger KL, Boxerman SB,Bailey TC, Brennan DC. The association of cytomegalovirussero-pairing with outcome and costs following cadavericrenal transplantation prior to the introduction of oral ganci-clovir CMV prophylaxis. Am J Transplant 2003 ; 3 (4) : 445-51.190 - Sheashaa HA, Bark MA, Ismail AM, Sobh MA, GhoneimMA. Basiliximab reduces the incidence of acute cellular rejec-tion in live-related-donor kidney transplantation : a threeprospective randomized trial. J Nephrol 2003 : 16 : 393-8.191 - Shokes DA. Non immunological renal allograft injuryand delayed graft function : clinical strategies for preventionand treatment. Transplant Proc 2000 ; 32 (4) : 766-8.192 - Shoskes DA, Cecka JM. Deleterious effects of delayed graftfunction in cadaveric renal transplant recipients independent ofacute rejection. Transplantation 1998 ; 66 (12) : 1697-701.193 - Smits JM, Persijn CG, Van Houwelingen HC, Claas FH,Frei U. Evaluation of the Eurotransplant Senior Program. Theresults of the first year. Am J Transplant 2002 ; 2 (7) : 664-70.194 - Sollinger H, Kaplan B, Pescovitz MD, Philosophe B,Roza A, Brayman K et al. Basiliximab versus antithymocyteglobulin for prevention of acute renal allograft rejection.Transplantation 2001 ; 72 (12) : 1915-9.195 - Sommerer C, Hergesell O, Nahm AM, Schwenger V,Waldherr R, Andrassy K et al. Cyclosporin A toxicity of therenal allograft a late complication and potentially reversible.Nephron 2002 ; 92 (2) : 339-45.196 - Sorof JM, Sullivan EK, Tejani A, Portman RJ.Antihypertensive medication and renal allograft failure : anorth americain pediatric renal transplant cooperativestudy. J Am Soc Nephrol 1999 ; 10 (6) : 1324-30.197 - Stallone G, Di Paolo S, Schena A, Infante B, GrandalianoG, Battaglia M et al. Early withdrawal of cyclosporine A improves1 year kidney graft structure and function in Sirolimus treatedpatient. Transplantation 2003 ; 75 (7) : 998-1003.

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198 - Starzl TE, Murase N, Abu-Elmagd K, Gray EA, ShapiroR, Eghtesad B et al. Toleragenic immunosuppression fororgan transplantation. Lancet 2003 ; 361 (9368) : 1502-10.199 - Stratta RJ, Alloway RR, Lo A, Hodge E. Two-dose dacli-zumab regimen in simultaneous kidney-pancreas transplantrecipient : primary endpoint analysis of a multicenter, ran-domized study. Transplantation 2003 ; 75 (8) : 1260-6.200 - Susal C, Opelz G. Kidney graft failure and presensiti-zation against HLA class I and class II antigens.Transplantation 2002 ; 73 (8) : 1269-73.201 - Szczech LA, Berlin JA, Feldman HI. The effect of anti-lymphocyte induction therapy on renal allograft survival. Ameta analysis of individual patient-level data. Ann InternMed 1998 ; 128 : 817-26.202 - Supon P, Constantino D, Hao P, Cagle L, Hahn A, ContiDJ et al. Prevalence of donor-specific anti-HLA antibodiesduring episode of renal allograft rejection. Transplantation2001 ; 71 (4) : 577-80.203 - Swiatecka-Urban A, Garcia C, Feuerstein D, Suzuki S,Devarajan P, Schechner R et al. Basiliximab induction impro-ves the outcome of renal transplants in child and adoles-cents. Pediatr Nephrol 2001 ; 16 (9) : 693-6.204 - Tejani A, Cortes L, Stablein D. Clinical correlates ofchronic rejection in pediatric renal transplantation. A reportof the north americain pediatric retransplant cooperativestudy. Transplantation 1996 ; 61 (7) : 1054-8.205 - Tejani A, Sullivan EK. Higher maintenance cyclosporinedose decrease the risk of graft failure in north american child-ren : a report of the north american pediatric renal transplantcooperative study. J Am Soc Nephrol 1996 ; 7 : 550-5.206 - Tejani A, Sullivan EK. The impact of acute rejection onchronic rejection : a report of North American Pediatric RenalTransplant Cooperative Study. Pediatr Transplant 2000 ; 4 (2) :107-11.207 - Terasaki PI, Cecka JM, Gjertson DW. Impact analysis : amethod for evaluating the impact of factor clinical renaltransplantation. Clin Transplant 1998 ; 12 : 437-41.208 - Terasaki PI, Cecka JM, Gjertson DW, Takemoto S.High survival rates of kidney transplants from spousal andliving unrelated donors. N Engl J Med 1995 ; 333 (6) : 333-6.209 - Terasaki PI, McClelland JD, Yuge J, Cecka JM, GjertsonDW, Takemoto S et al. Advances in kidney transplantation :1985-1995. Clin Transpl 1995 ; 9 : 487-501.210 - Thervet E, Morelon E, Ducloux D. Cyclosporine withdrawalin stable renal transplant recipients after azathioprine-mycophe-nolate mofetil conversion. Clin Transplant 2000, 14 : 561.211 - Thistlethwaite JR Jr, Nashan B, Hall M, Chodoff L, LinTH. Diminution du nombre de rejets aigus et amélioration dela survie à un an après allogreffe rénale chez des patientsdiabétiques traités par basiliximab. Transplantation 2000 ;70 (3) : 784-90.212 - Thompson JS, Thacker LR, Krishnan G. Human leuco-cyte antigens DR and AB and kidney retransplantation.Transplantation 2003 ; 75 (5) : 718-23.213 - Todd PA, Brogden RN. Muromomab CD3 : a review ofits pharmacology and therapeutic potential. Drug Evaluation1989 ; 37 : 871-99.214 - Tong CY, Bakran A, Peiris JS, Muir P, Simon-Herrington C. The association of viral infection and chronicallograft nephropathy with graft dysfunction after renaltransplantation. Transplantation 2002 ; 74 (4) : 576-8.215 - Toupance O, Bouedjoro-Camus MC, Carquin J, NovellaJL, Lavaud S, Wynckel Aet al. Cytomegalovirus-related dis-ease and risk of acute rejection in renal transplant recipients :a cohort study with case-control analyses. Transpl Int 2000 ;13 (6) : 413-9.216 - Utsugi R, Barth RN, Lee RS, Kitamura H, LaMattinaJC,Ambroz Jet al. Induction of transplantation tolerance with ashort course of tacrolimus (FK506) : rapid and stable toleranceto two haplotype fully mhc-mismatched kidney allograft inminiature swine. Transplantation 2001 ; 71 (10) : 1368-79.

217 - Valente JF, Hariharan S, Peddi VR, Schroeder TJ, OgleCK, Alexander JWet al. Causes of renal allograft loss in blackvs white transplant recipients in the cyclosporine era. ClinTransplant 1997 ; 11 (3) : 231-6.218 - Van der Mast BJ, Van Besouw NM, Witvliet MD, DeKuiper P, Gregoor PS Formation of donor-specific human leu-kocyte antigen antibodies after kidney transplantation : cor-relation with acute rejection and tapering of immunosup-pression. Transplantation 2003 ; 75 (6) : 871-7.219 - Venkateswara KR. Kidney transplantation in olderpatients : benefits and risks. Drugs Aging 2002 ; 19 (2) : 79-84. 220 - Vester U, Kranz B, Testa G, Malago M, Beelen D.Efficacy and tolerability of interleukin-2 receptor blockadewith basiliximab in pediatric renal transplant recipients.Pediatr Transplant 2001 ; 5 (4) : 297-301.221 - Vialta R, Vila A, Nieto J, Espanol T, Caragol I.Experience with basiliximab in pediatric renal transplantationTransplant Proc 2002 ; 34 (1) : 100-1.222 - Vincenti F. Is complete avoidance of calcineurin inhi-bitors or steroids now possible ? importance of patientsselection and choice of regimen. Transplant Proc 2001 ; 33(Suppl 4A) : 11S-18S.223 - Vincenti F. What’s in the pipeline ? New immunosup-pressive drugs in transplantation Am J transplantation 2002 ; 2 :898-903.224 - Vincenti F, Grinyo J, Ramos E, Nashan B, Stuart F,Kuypers D et al. Can antibody prophylaxis allow sparing of otherimmunosuppressives. Transplant Proc 1999 ; 31 : 1246-8.225 - Vincenti F, Kirkman R, Light S, Bumgardner G,Pescovitz M, Halloran P et al. Interleukin 2 receptor blocka-de with daclizumab to prevent rejection in renal transplanta-tion. N Engl J Med 1998 ; 338 : 161-5.226 - Vincenti F, Ramos E, Brattstrom C, Cho S, Ekberg H,Grinyo J, et al. Multicenter trial exploring calcineurin inhibi-tors avoidance in renal transplantation. Transplantation 2001 ;71 (9) : 1282-7.227 - Vroemen JP, Van der Vliet JA, Cohen B, Persijn GG,Lansbergen Q. The influence of warm and cold ischemic timeon the outcome cadaveric transplantation. Eur Surg Res1984 ; 16 (3) : 175-81.228 - Waiser J, Schreiber M, Budde K, Fritsche L, Bohler T,Hauser I et al. Age-matching in renal transplantation.Nephrol Dial Transplant 2000 ; 15 : 696-700.229 - Waldmann TA, O’shea J. The use of antibodies againstthe IL-2 receptor transplantation. Current Opin Immunol1998 ; 10 : 507-12.230- Wilde MI, Goa KL. Muromomab CD3. Drugs 1996 ; 51(5) : 865-94. 231 - Woodle ES, First MR, Gaber O, Gaston RS, Mendez R.12 month outcome of the double blind, randomized multi-center rejection trial of thymoglobulin versus Atgam in renaltransplants. Graft 1997 ; 50 (Suppl) : S24-6.232 - Worthington JE, Langton A, Liggett H, Robson AJ,Martin S. A novel strategy for the detection and definition ofHLA specific antibodies in patients awaiting renal transplan-tation. Transpl Int 1998 ; 11 (Suppl 1) : S372-6.233 - Worthington JE, Martin S, Al-Husseini DM, Dyer PA,Johnson RWG. Posttransplantation production of donor HLA-specific antibodies as a predictor of renal transplant outco-me. Transplantation 2003 ; 75 (7) : 1034-40.234 - YUssim A, Shapira Z. Single bolus high-dose ATG for pro-phylaxis of rejection in renal transplantation-a prospective, ran-domized study. Transpl Int 2000 ; 13 (Suppl 1) : S293-4.235 - Zafar MN, Jawad F, Aziz T, Raza Y, Naqvi A et al.Donor follow-up in living-related renal transplantation.Transplant Proc 2002 ; 34 : 2443-4236 - Documentation fournie par les labortatoires fabricants.

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ANNEXE I : CLASSIFICATION DE BANFF

La classification de Banff, du nom d’une localité canadienne où s’est réuni un collège d’experts internationaux a étépubliée en 1993, et remaniée par la suite. Le but de cette classification est de standardiser les paramètres morpho-logiques et cliniques qui établissent l’échelle de gravité d’un rejet, de façon à uniformiser les données publiées etpermettre ainsi une collaboration internationale, en particulier dans le domaine des essais multicentriques de nou-veaux immunosuppresseurs. La classification de “Banff 97” (dernière version) normalise les paramètres suivants :

Validité du spécimen- Non valable : moins de 7 glomérules et aucune artère.- Marginal : 7 glomérules avec 1 artère.- Adéquate : 10 glomérules ou plus, et au moins 2 artères.- Nombre minimum de lames : 7 dont 3 H et E, 3PAS ou imprégnation argentique, 1 trichome.

Critères quantitatifs définissant le score lésionnel - TUBULITE “t”- t0 : pas de cellule mononucléaire dans les tubes. - t1 : foyers avec 1 à 4 cellules par section tubulaire, ou 10 cellules dans tube.- t2 : foyers avec 5 à 10 cellules par section tubulaire.- t3 : foyers avec > 10 cellules par section tubulaire, ou présence d’au moins 2 zones de destruction de la membranebasale tubulaire accompagnée par une atteinte interstitielle i2/i3 et une tubulite t2 dans une autre partie de la biopsie.

Infiltration, inflammation par cellules interstitielles mononuclées “i”- i0 : pas d’inflammation interstitielle ou inflammation banale (<10% du parenchyme).- i1 : 10 à 25 % d’inflammation parenchymateuse.- i2 : 26 à 50 % d’inflammation parenchymateuse.- i3 : >50 % d’inflammation parenchymateuse.

Glomérulites “g”- g0 : pas de glomérulite- g1 : glomérulite dans < 25 % des glomérules.- g2 : glomérulite segmentaire ou globale dans environ 25 à 75 % des glomérules. - g3 : glomérulite (essentiellement globale) dans >75 % des glomérules.

Épaississement hyalin artériolaire “ah”- ah0 : pas d’épaississement hyalin PAS. - ah1 : épaississement hyalin PAS + léger à modéré dans au moins 1 artériole.- ah2 : épaississement hyalin PAS + modéré à sévère dans > 1 artériole.- ah3 : épaississement hyalin PAS + sévère dans de nombreuses artérioles.

Artérite intimale “v”- v0 : pas d’artérite.- v1 : artérite intimale légère à modérée sur au moins 1 section artérielle.- v2 : artérite intimale sévère avec au moins 25 % de perte de lumière vasculaire sur au moins 1 section artérielle.- v3 : dépôt fibrinoïde artériel et/ou artérite transmurale avec nécrose des cellules musculaires lisses de la mediaavec infiltration lymphocytaire.

Glomérulopathie de l’allogreffe “cg”- cg0 : pas de glomérulopathie, double contours dans moins de 10 % des anses capillaires au niveau des glo-mérules les plus atteints.- cg1 : épaississement de la membrane basale avec images de double contours intéressant jusqu’à 25 % desanses capillaires au niveau des glomérules les plus atteints (mais non fibreux).- cg2 : comme cg1, mais en plus marqué et intéressant 26 à 50 % des glomérules les plus atteints (mais non fibreux).- cg3 : lésions classiques et sévères de la glomérulonéphrite du transplant avec doubles contours intéressantplus de 50 % des anses capillaires des glomérules les plus atteints (mais non fibreux).

Fibroses interstitielles “ci”- ci0 : fibrose interstitielle < 5 % de l’aire corticale.- ci1 : fibrose interstitielle légère intéressant 6 à 25 % de l’aire corticale.- ci2 : fibrose interstitielle modérée intéressant 26 à 50 % de l’aire corticale.- ci3 : fibrose interstitielle modérée intéressant plus de 50 % de l’aire corticale.

Épaississement fibreux de l’intima “cv”- cv0 : pas d’atteinte chronique des vaisseaux.- cv1 : jusqu’à 25 % de rétrécissement de la lumière vasculaire par un épaississement fibreux des artères, plusou moins associé à des ruptures de l’intima ou à la présence de cellules spumeuses ou de quelques cellulesmononuclées. - cv2 : comme cv1, mais en plus marqué, avec un rétrécissement de 26 à 50 % de la lumière vasculaire.- cv3 : lésions vasculaires sévères avec un rétrécissement > 50 % de la lumière vasculaire.

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Augmentation du tissu mésangial “mm”- mm0 : pas d’augmentation du tissu mésangial.- mm1 : jusqu’à 25 % des glomérules non fibreux.- mm2 : augmentation modérée intéressant 26 à 50 % des glomérules non fibreux.- mm3 : augmentation modérée intéressant plus de 50 % des glomérules non fibreux.L’augmentation est dite modérée si la largeur de l’espace mésangial dépasse 2 cellules mésangiales au niveaud’au moins 2 lobules glomérulaires.

Diagnostics- 1. Rein normal.- 2. Rejet hyperaigu (immédiat ou accéléré) : rejet supposé dû à la présence d’anticorps préformés, les lésions sontcaractérisées par l’accumulation de leucocytes polynucléaires dans les glomérules et les capillaires péritubulaires dèsla première heure post-greffe avec ultérieurement des lésions endothéliales et des thromboses capillaires.- 3. Modifications ≤limites≤ : un rejet peut être suspecté lorsqu’il y a quelques foyers de minime tubulite (1 à4 cellules mononuclées par section tubulaire) mais qu’il n’y a pas de lésions d’artérite.- 4. Rejet aigu :

grade I : rejet aigu minime : IA = i2+t2, ou IB = i2+t3,grade II : rejet aigu modéré : IIA = i2+v1, ou IIB = i2+v2,grade III : rejet aigu sévère : III = v3.

- 5. Néphropathie chronique du greffonL’atteinte glomérulaire et vasculaire définit la néphropathie chronique et l’épaississement fibreux de l’intima sug-gère un rejet :

grade I : lésions minimes, glomérulopathie ischémique ou atrophie tubulaire sans (a) ou avec (b) des modifications vasculaires suggérant un rejet chronique,

grade II : lésions modérées, comme les précédentes mais plus marquées,grade III : lésions sévères, encore plus importantes.

ANNEXE II : Protocoles d’utilisation des SAL dans les études d’induction en transplantation

Auteur, année Posologies et durée du traitement

Michael, Belitsky etBanhegyi

1991LYMPHOGLOBULINE® 0,5 ml/kg jusqu’à créatininémie < 300 µmol/l

Birkeland 1998 THYMOGLOBULINE® 1,25 mg/kg/j 10 jours

Yussim 2000 ATG® FRESENIUS 9 mg/kg J1

Brennan2000

THYMOGLOBULINE® 1,5 mg/kg/j 7 jours, ATGAM® 1,5 mg/kg/j 7 jours

Slakey1993 MINNESOTA ANTILYMPHOCYTE GLOBULIN® 5 mg/kg J1, 10 mg/kg J2, 20 mg/kg J3-J7.

Samsel1999 ATG® FRESENIUS 9 mg/kg J1

Mourad2000

THYMOGLOBULINE® 50 à 75 mg/j 10-12 jours ou 50 à 75 mg/j 3 jours,puis administration intermittente quand CD3+ > 10/mm3

Birkeland2001 THYMOGLOBULINE® 1,25 mg/kg/j 10 jours

Agha 2002

THYMOGLOBULINE® 1,5mg/kg/j 7 jours, ATGAM® 3 mg/kg/j J1 puis 1,5 mg/kg/j J2-J3

Ault2002 THYMOGLOBULINE® 1,25 mg/kg/j 10 jours

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1. Introduction

1.1 Insuffisance rénale chronique, dialyse,greffe, et avancées thérapeutiques

L'insuffisance rénale chronique est une pathologie fré-quente en France. Son incidence de 100 pour 10 mil-lions d'habitants et par an.

La greffe rénale est une procédure dont les garantiesde succès n'ont cessé d'augmenter depuis les 20 der-nières années. Parallèlement les complications infec-tieuses dans la phase initiale post-greffe ont été mini-misées. Les taux de survie du greffon sont aujourd’huide l'ordre de 70 à 90 % à trois ans.

Les principaux critères d'efficacité des stratégiesimmunosuppressives sont :- à court terme : l'absence de rejet aigu,

- au long cours : l'absence de rejet chronique, et/ou d'in-suffisance rénale obligeant à un retour en dialyse (12) ;le rejet chronique reste la plus importante des causes deperte du greffon au long cours (40 % à un an) (11).

Trois grandes étapes sont identifiées dans les straté-gies immunosuppressives : - l'induction : combinaison d'immunosuppresseurs àfortes doses, - la phase post-greffe immédiate : combinaison d'im-munosuppresseurs, - la phase de maintenance : traitement au long courspar un immunosuppresseur à faible dose.

Les progrès enregistrés sont en partie attribuablesaux nouvelles thérapeutiques, notamment la ciclospo-rine introduite en 1980, rapidement devenue le trai-tement de référence, en combinaison avec l’azathio-prine et les corticoïdes. Cependant, son utilisations’accompagne d’un risque d’insuffisance rénale aiguë,surtout dans la phase initiale post-greffe (4). Compte-tenu de cette nephrotoxicité, les anticorpspolyclonaux ont été utilisés dans le but de retarderl'initiation du traitement par ciclosporine, celle-ci sefaisant une fois la fonction rénale du greffon initiée. Aujourd'hui, les anticorps monoclonaux tentent de sesubstituer aux polyclonaux utilisés dans la phase d'in-duction et en traitement du rejet aïgu. Leur utilisationse justifierait par une efficacité équivalente, mais plusciblée et donc plus rapide, permettant ainsi de dimi-nuer la durée d'hospitalisation (5).

1.2. Dialyse versus greffes : aspects médico-économiques

Le nombre de patients nécessitant un traitement sub-stitutif de la fonction rénale (greffe/dialyse) ne cessed'augmenter. A titre d’exemple, il est de 530/million d'habitants enGrande Bretagne (23) ; l’impact sur le budget de lasanté britanique est croissant : 3 % du budget totaldu National Health Service Budget (3).

Du point de vue du patient, une transplantation réna-le est préférée à une dialyse au long cours, car elleprocure une meilleure qualité de vie (12)

Dialyse et transplantation ont des profils d'utilisationde ressources fondamentalement différents. Dans ladialyse au long cours, les coûts sont importants etmaintenus tout au long de la vie, alors que la grefferénale engendre une utilisation de ressources légère-ment plus importante la première année, maisdécroissante par la suite (en cas de réussite) (12, 13,14). Ainsi, le coût global d'une greffe rénale, estiméentre 50 000 et 60 000 US$ aux Etats-Unis, est voi-sin du coût annuel d'une dialyse (3 séances hebdo-madaires) (5). Néanmoins, le coût des traitementsimmunosuppresseurs utilisés dans la greffe rénalereste un poste de dépenses important. Les thérapeu-tiques par anticorps peuvent représenter jusqu'à 25 %du budget de l'hospitalisation initiale (presque autantque le coût d'acquisition de l'organe) (5, 28).

La plupart des anciennes évaluations pharmaco-éco-nomiques sont actuellement remises en cause carelles ne prenaient en compte que le coût d'acquisitiondes traitements immunosuppresseurs. Or, le coût réelde la transplantation, dépend certes de l'efficacité destraitements immunosuppresseur et de leurs coûtsd'acquisition (Ratios Coût/Efficacité), mais égalementde l'observance et des hospitalisations prolongées, quiinfluent directement sur la durée et la qualité de sur-vie des patients (Ratios Coût/Utilité) (5, 12). Enfin, il faut absolument tenir compte des résultats àlong terme (augmentation de la durée de survie dugreffon, survie du patient et qualité de vie), ainsi quedes résultats à court terme (rejets aïgus et réhospita-lisations évitées) (12). Le problème posé par l'analy-se à long terme est le manque de liens entre résultatsà court terme (disponibles dans les essais cliniques,comme les rejets aigus) et résultats à long terme(survie globale greffon) (12).

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Prévention du rejet aigu dans les greffes de rein :

place des anticorps monoclonaux2 - Évaluation pharmaco-économique

Philippe Fagnoni1, Marie-Christine Woronoff-Lemsi1et la participation du comité de rédaction

1. Service Pharmacie - Hôpital Minjoz CHU Besançon

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C'est pourquoi le recours à la modélisation, à partir dedonnées collectées dans les essais cliniques, estessentielle dans l'approche médico-économique deces stratégies (12).Au final, la greffe rénale augmente la qualité de viedes patients (9), leur assure une survie plus longue(22), tout en réduisant les coûts (30). Il reste à éva-luer l'apport des nouvelles stratégies thérapeutiques àbase d'anticorps monoclonaux. Ce travail propose uneanalyse des principales études pharmaco-écono-miques réalisées en en ce sens.

2. Méthodologie

2.1. Les différentes études

Les trois anticorps monoclonaux étudiés ici sont : lemuromonab ou OKT3 (ORTHOCLONE®), le basiliximab(SIMULECT®) et le daclizumab (ZENAPAX®).

En France au 06/06/2003, le seul anticorps monoclonalayant l'indication "traitement du rejet aigu" de grefferénale est le muromonab. Les deux autres sont indi-qués dans le "traitement d'induction préventif du rejet".

Toutes les études pharmaco-économiques compara-tives publiées au 07/04/2003 évaluant la place de cestrois anticorps monoclonaux dans la greffe rénale ontété retenues (recherche Medline de 1966 au 7 Avril2003 avec les mots clés : immunosuppressive agentsor antilymphocyte serum or monoclonal antibodiesand costs or economics and kidney transplantation).

Douze études ont été recensées, toutes dans l'indica-tion "traitement d'induction préventif du rejet" :

- une de type minimisation des coûts (17),

- onze basées sur une étude pharmaco-économiqueprospective (8, 4, 18, 20, 27, 29, 32, 33) ou rétrospec-tive (6, 34) ; elles sont modélisées (8, 14, 19, 20, 25,26, 27, 29, 32) ou non modélisées (6, 17, 18, 33, 34).

Elles sont de type coût-efficacité, l'analyse coût-utili-té (ACU) étant considérée comme un cas particulierd'analyse coût-efficacité (ACE)

2.2. La modélisation

La modélisation est essentiellement utilisée pourextrapoler au long cours les résultats cliniques obser-vés dans les études cliniques à la base des modèles.Les modèles ont également l'avantage de pouvoir êtreadaptés, en sélectionnant les coûts introduits dans lemodèle et en fonction du point de vue (hôpital, payeurpublic, société, ...) retenu dans l’étude.

2.2.1. Critères d’efficacité

Les critères d'efficacité généralement adoptés par lesauteurs sont :

- la survie du greffon : taux à intervalle temporeldonné, ou durée globale (6, 27, 29, 33), - le taux (incidence) de rejets aigus (à intervalle donné)enregistré en post-greffe (8, 14, 18, 32, 33),- voire la survie du patient (6, 32, 33), éventuelle-ment ajustée à la qualité de vie pour l'ACU (20) .

Plus rarement, d'autres critères ont été utilisés,comme le délai de reprise de la fonction rénale (34).

L'ensemble de ces critères a été utilisé pour le calculd'éventuels ratios coût-efficacité incrémentaux (RCEI).

2.2.1. Évaluation

Les coûts pris en compte sont toujours les coûts médi-caux directs, notamment les coûts de prise en chargemédicale des différentes phases de la greffe (y com-pris les infections résultant de l'immunosuppression)et éventuellement ceux de traitement de rejet aiguavec ou sans retour en dialyse (ambulatoires et hos-pitaliers).

Ces coûts ont été déterminés à partir :- de données épidémiologiques et/ou par un paneld'experts, et valorisés en prospectif, - des prix tarifs et/ou la comptabilité analytique du paysconcerné, avec ou sans coût d'acquisition de l'organe.

Les coûts pharmaceutiques ont été ajustés aux poso-logies recommandées des anticorps monoclonaux étu-diés, et aux posologies moyennes quotidiennes desautres immunosuppresseurs associés.

Remarque

Pour faciliter la lecture, les études ont été regroupéeset analysées selon l'anticorps monoclonal comparé,puis selon le comparateur choisi (placebo et autreanticorps, monoclonal ou polyclonal).

* Muromonab :- versus placebo (29),- versus anticorps monoclonal ou polyclonal (6).

* Basiliximab :- versus placebo {(27) (d'après (19) ; (8, 14, 18, 32, 33)}- versus anticorps monoclonal ou polyclonal (17, 20, 34).

* Daclizumab :versus placebo {(27) (d'après (31)}.

3. Muromonab versus autres stratégies

3.1. Muromonab versus placebo : étudede Shield

3.1.1. Méthodologie

L’étude de Shield (29) est une ACE, fondée sur un essaiclinique randomisé, multicentrique et prospectif (n = 207).

* Schéma thérapeutiqueDeux stratégies de traitement sont comparées :

- stratégie conventionnelle {azathioprine + predniso-ne + introduction retardée de ciclosporine (formula-tion non précisée)} +anticorps monoclonal {muromo-nab (OKT3)},

- stratégie conventionnelle : azathioprine + predniso-ne + ciclosporine (formulation non précisée) + placebo.

La période totale de suivi est de un an. Les résultatscliniques et économiques sont extrapolés à cinq ans. * ÉvaluationLe critère principal d'efficacité retenu est la durée desurvie du greffon. Les paramètres intégrés au modèlecomprennent les infections post-greffe, les épisodesde rejets aigus et éventuellement le retour en dialyse(traduisant un échec de la greffe).

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* PerspectivePour l'analyse, le point de vue de l'hôpital (USA) estadopté. Le point de vue du payeur (Medicare) estenvisagé dans l'analyse de sensibilité.

3.1.2. Résultats

* Coût total par patient (coût de l'hospitalisationinitiale, de la prise en charge post-hospitalisation, etdu traitement des événements indésirables éventuels(rejet de greffe, infections) : - stratégie avec anticorps : 112 448 US$,- stratégie avec placebo : 108 521 US$,

différence non significative.

* Analyse par poste de dépense- Coût de l'hospitalisation initiale : différence nonsignificative entre les deux stratégies.

- Coût de traitement des épisodes de rejets aigus :- stratégie avec anticorps : 6 502 US$,- stratégie avec placebo : 12 417US$,p < 0,002.

* Augmentation durée de vie du greffon à 5 ans- stratégie avec anticorps : 73 %,- stratégie avec placebo : 64 %,p = 0,158.

* RCEI (extrapolé à la fin de vie du greffon)Le RCEI est 8 335 US$/année de vie du greffongagnée (10 614 US$ à 5 ans) pour la stratégie avecanticorps, ce qui est jugé acceptable par les auteurs.

* Analyse de sensibilitéL'analyse de sensibilité fait varier les paramètresessentiels du modèle (extrapolation du taux de survie,coût des thérapeutiques, taux d'actualisation,...) etmontre un RCEI à 5 ans maximum de 18 169 US$ (cequi est toujours acceptable).

En adoptant le point de vue du payeur (Medicare),l'analyse de sensibilité laisse apparaître un RCEI enco-re plus favorable pour la stratégie avec anticorps(1377 US$/année de vie de greffon supplémentaire),en raison de l'absence de prise en charge des théra-peutiques coûteuses par l'hôpital.

3.1.3. Conclusion des auteurs de l’étude

Les résultats observés permettent aux auteurs deconclure que l'ajout de muromonab à la stratégiestandard est acceptable, et de montrer qu'elle ledevient encore davantage sur la durée.

3.2. Muromonab versus anticorps polyclonal : étude de Brennan

3.2.1. Méthodologie

L’étude de Brennan (6) est une ACE monocentriquemenée de façon rétrospective sur l'ensemble despatients consécutifs ayant bénéficié d'une premièregreffe rénale entre 1991 et 1994 (n = 183). Les résul-tats cliniques et économiques dans le "traitement d'in-duction préventif du rejet" sont évalués à un an.

* Schéma thérapeutiqueDeux stratégies de traitement sont comparées :

- stratégie conventionnelle {azathioprine + predniso-ne + ciclosporine (formulation non précisée} +anti-corps monoclonal {muromonab (OKT3)},

- stratégie conventionnelle {azathioprine + predniso-ne + ciclosporine (formulation non précisée} +anti-corps polyclonal {immunoglobulines équine anti-thy-mocytes humains LYMPHOGLOBULINE® ou ATGAM®)}.

RemarqueLes patients des deux groupes (traitements non ran-domisés) présentent des facteurs de risques différents.Ainsi, par exemples :- l'âge du receveur est significativement plus élevédans le groupe avec anticorps polyclonal : 50 ans ver-sus 44 ans, p = 0,002,

- le taux de donneurs à risque (âge > 60 ans, isché-mie > 36 heures, diabète, ...) est significativementsupérieur dans le groupe avec anticorps polyclonal :41 % versus 13 %, p = 0,0001.

* Évaluation- Le critère principal d'efficacité retenu est le taux desurvie du greffon et du patient à un an. Seuls les coûts directs hospitaliers semblent pris encompte (avec éventuellement le coût des traitementsimmunosuppresseurs prescrits en ville).

- Les paramètres intégrés dans l'étude pharmaco-éco-nomique sont :

. l'incidence et la sévérité du délai de reprise de lafonction rénale post-greffe, . l'incidence des rejets aigus et les épisodes infectieux(CytoMégaloVirus),

. les durées d'hospitalisation initiale et globale à un an. * PerspectiveLa perspective adoptée est celle de l'hôpital (USA).

3.2.2. Résultats

* Coûts totaux à un an (hospitalisation initiale etréhospitalisations éventuelles) - stratégie conventionnelle + anticorps monoclonal :

42 850 ± 20 923 US$,- stratégie conventionnelle +anticorps polyclonal :

39 937 ± 17 014 US$,différence non significative.

* RCEI Aucun RCEI n'est calculé, la stratégie anticorps poly-clonal semblant montrer de meilleurs résultats pourun coût moindre.

* Analyse de sensibilitéLes auteurs n'ont pas réalisé d’analyse de sensibilitépour identifier les facteurs influençant les résultatséconomiques et/ou cliniques. Ils se sont focalisés(étude rétrospective) sur l'identification, en analysemultivariée, de facteurs explicatifs des différencesobservées entre les deux groupes.

* Résultats cliniquesMalgré un risque accru dans le groupe avec anticorpsplyclonal par rapport au groupe avec anticorps mono-clonal, aucune différence significative n'a été mise enévidence concerant le taux de reprise de la fonctionrénale retardée (25 % versus 30 %), ainsi que le tauxde survie du patient à un an (94 % versus 98 %).

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Un meilleur taux de survie du greffon à un an a mêmeété mis en évidence pour le groupe avec anticorpspolyclonal (93 % versus 85 %, p = 0,03).

La durée d'hospitalisation initiale a été plus courtedans le groupe avec anticorps polyclonal (9,4 joursversus 13,3 jours, p = 0,0001), sans différence signi-ficative de créatininémie à la sortie.

3.2.3. Conclusion des auteurs de l’étude

Si les données cliniques sont en faveur de la stratégieavec anticorps polyclonal, la différence de coût nonsignificative entre les deux stratégies ne peut pasfaire conclure à une stratégie dominante. Les auteurs concluent que le choix de la stratégie avecanticorps polyclonal doit se faire non pas pour unepotentielle économie, mais pour diminuer la duréed'hospitalisation initiale .

4. Basiliximab versus autres stratégies

4.1. Basiliximab versus placebo

4.1.1. Étude de Schnitzler - Mulloy

4.1.1.1. Méthodologie

L’étude de Schnitzler - Mulloy (19, 27) est une ACE pros-pective. Il s’agit d’une analyse économique groupéecomparant 4 essais cliniques (8 stratégies thérapeu-tiques) de "traitement d'induction préventif du rejet".Seule la comparaison des stratégies basiliximab ver-sus placebo (n = 348) sera étudiée ici.

* Schéma thérapeutiqueDeux stratégies de traitement sont comparées :

- stratégie conventionnelle {prednisone + ciclosporine(formulation microémulsion)} +anticorps monoclonal{basiliximab},

- stratégie conventionnelle : prednisone + ciclospori-ne (formulation microémulsion) + placebo.

Dans le travail initial de Mulloy (19), les données cli-niques sont évaluées à 6 mois. Elles ont été extrapo-lées à 1 et 10 ans par l'équipe Schnitzler (27).

* Évaluation- Seuls les coûts médicaux directs sont pris en comp-te. Les ressources utilisées sont estimées en fonctiondes différents événements du modèle.

- Le critère de jugement retenu est le taux de surviedu greffon à un et 10 ans.

- Les paramètres intégrés au modèle sont le taux desurvie des patients, le taux de rejets aigus, le retouren dialyse (et les coûts associés).

Remarque : pour présenter les résultats pharmaco-économiques, l'équipe de Schnitzler a créé une équa-tion Graft Survival Cost Effectiveness (GSCE) repré-sentant le nombre de greffons pouvant survivre à 1 et10 ans pour respectivement 1 et 10 millions de dollarsinvestis par patient (immunosuppression, traitementdu rejet et dialyse éventuelle), permettant de classerles stratégies entre elles.

* PerspectiveLe point de vue adopté est celui du payeur américain

(Medicare). Dans cette étude le "ticket" modérateur(en plus du remboursement Medicare) pour les traite-ments immunosuppresseurs poursuivis en ville estpris en compte, pouvant ainsi traduire une part socié-tale du coût de traitement.

4.1.1.2. Résultats

* Coût total par patient

- à 1 an :. stratégie avec anticorps : 14 077 US$,. stratégie avec placebo : 14 227 US$,

- à 10 ans :. stratégie avec anticorps : 95 567 US$ ,. stratégie avec placebo : 96 590 US$,

différences a priori non significative.

* Équation GSCE- A 1 an :. stratégie avec anticorps : 65,. stratégie avec placebo : 61, p = NR.

- A 10 ans :. stratégie avec anticorps : 52,. stratégie avec placebo : 43, p = NR.

* Résultats cliniquesEn terme de survie du greffon, aucune différencesignificative n'a été mise en évidence à un an dansl'étude de Mulloy en faveur du groupe basiliximab (92% versus 87 %). L'extrapolation par l'équipe deSchnitzler à 10 ans (50 % versus 42 %) n'est pas ren-seignée quant à sa significativité.

* Analyse de sensibilitéAucune analyse de sensibilité n'est effectuée.

4.1.1.3. Conclusion des auteurs de l’étude

Les auteurs ne concluent pas pour le choix entre lesdeux stratégies envisagées, mais étendent leurréflexion à toutes les stratégies étudiées (Voir discus-sion).

4.1.2. Étude de Lorber

4.1.2.1. Méthodologie

L’étude de Lorber (18) est un étude ACE, fondée surun essai clinique randomisé prospectif en doubleaveugle (n = 346) dans le "traitement d'induction pré-ventif du rejet".

* Schéma thérapeutiqueDeux stratégies de traitement sont comparées :

- stratégie conventionnelle {prednisone + ciclosporine(formulation microémulsion)} +anticorps monoclonal{basiliximab},

- stratégie conventionnelle : prednisone + ciclospori-ne (formulation microémulsion) + placebo.Les données cliniques et économiques sont recueilliesde façon prospective pendant l'année de l'étude

* ÉvaluationSeuls les coûts directs (hospitalisation, médicaments,examens complémentaires, coûts médicaux ambula-toire) sont pris en compte. Le critère d'efficacité rete-nu est l'incidence de rejet aigu à un an.

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Aucun modèle n'a été utilisé pour l'étude pharmaco-économique réalisée également à un an.

* PerspectiveLe point de vue adopté est celui du payeur américain(Medicare).

4.1.2.2. Résultats

* Coût total par patient à 1 an :

- stratégie avec anticorps : 28 927 US$,- stratégie avec placebo : 32 300 US$,

différence non significative

* Résultats cliniques- Taux de survie à un an des patients :. stratégie avec anticorps : 97,1 %,. stratégie avec placebo : 96,0 %,

différence non significative

- Taux de survie à un an des greffons : . stratégie avec anticorps : 94,6 %,. stratégie avec placebo : 93,0 %,

différence non significative

- Nombre de rejets aigus pris en charge à un an :. stratégie avec anticorps : 38,0 %,. stratégie avec placebo : 55,0 %, p < 0,001.

- Nécessité de recours aux traitements par anticorpspolyclonal :. stratégie avec anticorps : 21 %,. stratégie avec placebo : 30 %, p < 0,03.

- Nécessité de réhospitalisation pour infection :. stratégie avec anticorps : 8 %,. stratégie avec placebo : 15 %, p < 0,005.

- Incidence des complications infectieuses : pas dedifférence significative entre les deux stratégies.

- Taux global de réhospitalisation :- stratégie avec anticorps : 64 %,- stratégie avec placebo : 68 %,

différence non significative.

* Analyse de sensibilitéL'analyse de sensibilité ne fait varier que les princi-paux coûts pris en compte dans l'étude, dans unefourchette de ± 25 à 50 %. Les résultats sontrobustes, favorisant toujours la stratégie avec anti-corps (économie allant de 2 618 à 3643 US$), bienque ces résultats ne soient pas significatifs.

Aucune analyse de sensibilité n'est effectuée pour lesrésultats cliniques.

4.1.2.3. Conclusion des auteurs de l’étude

Bien qu'aucune différence significative de coût n'aitété mise en évidence entre les stratégies, une ten-dance se dessinerait en faveur de la stratégiebasiliximab avec un coût diminué et une efficacité aug-mentée.

4.1.3. Étude de Walters (2001)

4.1.3.1. Méthodologie

L’étude de Walters publiée en 2001 (32) est une ACE,fondée sur un essai clinique prospectif randomisé endouble aveugle multicentrique (n = 340) dans le"traitement d'induction préventif du rejet".

* Schéma thérapeutiqueDeux stratégies de traitement sont comparées :

- stratégie conventionnelle {prednisone + ciclosporine(formulation microémulsion)} +anticorps monoclonal{basiliximab},

- stratégie conventionnelle : prednisone + ciclospori-ne (formulation microémulsion) + placebo.

De “design” similaire à l'étude de Lorber, l'horizontemporel de recueil des coûts est ici limité à 6 mois(un an pour les données cliniques), puis extrapolé àun an (en incluant uniquement le coût de la dialyse encas de perte du greffon).

* ÉvaluationLes coûts recueillis en prospectif dans chacun des 12pays participant à l'étude, ont été ajustés en US$selon les taux de PPP (Purchasing Power Parity) del'OCDE (Organisation for Economic Co-operation andDevelopment) [OECD], puis “poolés” pour réaliser uneanalyse globale. L'utilisation de ces "vecteurs de pou-voir d'achat" est préférable au taux de change entreles devises, car il reflète mieux les différences de pou-voir d'achat entre pays [OECD].

Le critère d'efficacité retenu est l'incidence de rejetaigu à 6 mois, élargi à la perte de greffon et la mortdu patient pour l'ACE.

* PerspectiveLe point de vue adopté est celui de l'assurance mala-die ou payeur (USA, coûts harmonisés en US$, maisdonnées multinationales).

4.1.3.2. Résultats

* Coût total par patient à 6 mois :

- stratégie avec anticorps : 34 821 US$ ,- stratégie avec placebo : 34 172 US$,

différence non significative

* Résultats cliniques- Incidence de premier rejet à 6 mois :. stratégie avec anticorps : 20,8 %,. stratégie avec placebo : 34,9 %, p = 0,005.

- Critère retenu dans l'ACE (traitement pour échec degreffe = rejet aigu + perte greffon + mort patient),. stratégie avec anticorps : 25,6 %,. stratégie avec placebo : 39,5 %, p = 0,008.

* RCEILe RCEI présenté par les auteurs est de 4 669 US$ paréchec de greffe évité à 6 mois. Ce RCEI est accep-table, mais il signifie qu'il faut traiter plus de 7patients [4,3 ; 25,2] pour éviter un événement.

* Analyse de sensibilitéL'analyse de sensibilité a consisté en une analyse devariance (ANOVA) sur l'ensemble des données “poo-lées” en provenance des différents pays. Elle a permis de montrer l'absence de différence entreles pays et les stratégies (variables explicatives) pourla durée d'hospitalisation (qui représente au mieux lescoûts des stratégies, variable à expliquer). Parallèlement, la projection des résultats à 12 moisn'inverse pas la tendance et laisse la stratégie avecanticorps en première position.

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4.1.2.3. Conclusion des auteurs de l’étude

La stratégie basiliximab diminue le taux de rejet aigudans les 6 mois post-greffe, sans augmenter le coûtde prise en charge.

4.1.4. Étude de Walters (2003)

4.1.4.1. Méthodologie

L’étude de Walters publiée en 2003 (33) est une ACE,de “design” similaire, et fondée sur le même essai cli-nique (n = 340), que l'étude réalisée par la mêmeéquipe en 2001 (32).

* Schéma thérapeutiqueDeux stratégies de traitement sont comparées :

- stratégie conventionnelle {prednisone + ciclosporine(formulation microémulsion)} +anticorps monoclonal{basiliximab},

- stratégie conventionnelle : prednisone + ciclospori-ne (formulation microémulsion) + placebo.

* ÉvaluationUn autre point de vue que celui retenue dans l’étudede Walters en 2001 est ici adoptée : celui de l'horizontemporel limité à la durée du recueil des données cli-niques et économiques (pas de modélisation), c’est àdire 6 mois. Les coûts sont ajustés en £ selon les tauxde PPP de l'OCDE [OECD]. Le critère d'efficacité rete-nu est l'incidence de rejet aigu à 6 mois, élargi à laperte de greffon et la mort pour l'ACE.

* PerspectiveLe point de vue adopté est celui de l'hôpital et de l’del'assurance maladie (Grande Bretagne, coûts harmo-nisés en £, mais données multinationales).

4.1.3.2. Résultats

* Coût total par patient à 6 mois :

- stratégie avec anticorps : 16 095 £,- stratégie avec placebo : 15 864 £,

différence non significative

* Résultats cliniquesLes résultats cliniques sont les mêmes que ceux pré-sentés dans l'étude de Walters en 2001.

* RCEILe RCEI présenté par les auteurs est de 1 650 £ parévénement évité (rejet aigu ± perte greffon ± mortpatient) à 6 mois. Ce RCEI est acceptable, mais il signifie là aussi qu'ilfaut traiter plus de 7 [4,3 ; 25,2] patients pour éviterun événement.

* Analyse de sensibilitéL'analyse de sensibilité est la même que dans l'étudeprésentée par Walters en 2001, à l'exception de laprojection des résultats à un an.

4.1.3.3. Conclusion des auteurs de l’étude

La stratégie basiliximab diminue le taux de rejet aigudans les 6 mois après la greffe, sans augmenter lecoût de prise en charge. Selon eux, un horizon tem-porel plus long permettrait de montrer la dominancede la stratégie basiliximab.

4.1.4. Étude de Chilcott

4.1.4.1. Méthodologie

L’étude de chilcott (8) est de “design” similaire àcelles publiées par Walters. Elle repose sur un essaiclinique également similaire (n = 376).

* Schéma thérapeutiqueDeux stratégies de traitement sont comparées :

- stratégie conventionnelle {prednisone + ciclosporine(formulation microémulsion)} +anticorps monoclonal{basiliximab},

- stratégie conventionnelle : prednisone + ciclospori-ne (formulation microémulsion) + placebo.

L'horizon temporel de recueil des coûts est limité à 6mois (un an pour les données cliniques), puis extra-polé à un an pour l'ACE.

* ÉvaluationLes coûts sont harmonisés en US$ selon les vecteursde PPP de l'OCDE [OECD]. Le critère d'efficacité rete-nu est l'incidence de rejet aigu à 12 mois.

* PerspectiveLe point de vue adopté est celui de l'hôpital (GrandeBretagne). Les coûts sont harmonisés en US$. Lesdonnées sont multinationales.

4.1.4.2. Résultats

* Coût total par patient à 1 an :- stratégie avec anticorps : 47 936 US$,- stratégie avec placebo : 46 276 US$,

différence non significative

* Résultats cliniquesIncidence de rejet aigu à 12 mois :- stratégie avec anticorps : 37,9 %,- stratégie avec placebo : 54,8 %, p = 0,004.

* RCEILe RCEI calculé par les auteurs est de 9 823 US$ parrejet aigu évité à un an.

* Analyse de sensibilitéL'analyse de sensibilité a consisté en une analyse devariance (ANOVA) sur l'ensemble des données “poo-lée”s en provenance des différents pays. Elle a permisde montrer l'absence de différence entre les pays etles stratégies (variables explicatives) pour la duréed'hospitalisation (qui représente au mieux les coûtsdes stratégies, variable à expliquer). Parallèlement,une analyse de type "Bootstraping" est présentée defaçon succinte et conclue que la stratégie basiliximabpourrait être dominante à un an dans 24 % des cas.

4.1.4.3. Conclusion des auteurs de l’étude

La stratégie basiliximab diminue le taux de rejet aigudans les 12 mois post greffe, sans augmenter le coûtde prise en charge.

4.1.5. Étude de Keown

4.1.5.1. Méthodologie

L’étude de Keown (14) est une ACE modélisée à par-tir d'un essai clinique multicentrique en doubleaveugle (n=376) dans le "traitement d'induction pré-ventif du rejet".

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* Schéma thérapeutiqueDeux stratégies de traitement sont comparées :- stratégie conventionnelle {prednisone + ciclosporine(formulation microémulsion)} +anticorps monoclonal{basiliximab}, - stratégie conventionnelle : prednisone + ciclospori-ne (formulation microémulsion) + placebo.Le recueil des données cliniques est effectué sur unan, les coûts modélisés à partir de la littérature, puisl'ensemble des données extrapolées à 5 ans pour ana-lyse (3 % de perte de greffon de novo par an).

* ÉvaluationSeuls les coûts médicaux directs sont pris en compte.Remarque : au moment de l'étude, le basiliximabn'étant pas encore commercialisé, les auteurs ontattribué un prix forfaitaire aux deux injections de3000 Can$. L'hospitalisation initiale, l'incidence de rejet aigu, lerecours à la dialyse, les réhospitalisations, et la perte dugreffon sont intégrées au modèle (arbre statistique). Le critère de jugement retenu par les auteurs est letaux de rejets aigu.

* PerspectiveLe point de vue adopté est peu précisé, mais il estprobablement hospitalier au vu de la méthode devalorisation des prix des médicaments immunosup-presseurs retenue (Canada).

4.1.5.2. Résultats

* Coût par patient à 1 an- Sans inclure le coût du basiliximab. stratégie avec anticorps : 50 839 Can$,. stratégie avec placebo : 55 393 Can$, p = NR

soit une économie de 4 554 Can$.

- En incluant le coût du basiliximab, estimé à 3 000Can$ les deux injections : l’économie est de 1 554 Can$.

- Cette économie pourrait atteindre 8 908 Can$ à cinq ans.

Les auteurs ne précisent pas si cette différence estsignificative ou pas, mais l'expliquent essentiellementpar la diminution du coût de prise en charge des épi-sodes de rejets aigus et du recours à la dialyse.

* Résultats cliniquesIncidence de rejet aigu à 12 mois :- stratégie avec anticorps : 37,9 %,- stratégie avec placebo : 54,8 %, p = 0,002.

* RCEIAucun ratio coût/efficacité n'est présenté par lesauteurs.

* Analyse de sensibilitéUne analyse de sensibilité est effectuée pour l'en-semble des paramètres du modèle. Les paramètresmodifiant l'étendue de l'économie potentielle de ±600 Can$ ont été qualifiés de sensible. Il s'agit de ladurée d'hospitalisation initiale, du recours à l'hospita-lisation post-greffe, du risque absolu de rejet aigu etde la perte du greffon.

4.1.4.3. Conclusion des auteurs de l’étude

La stratégie basiliximab peut être dominante (plusefficace et moins chère) tant que le prix des deuxinjections de basiliximab ne dépasse par 4 000 Can$.

4.2. Basiliximab versus anticorps poly-clonal

4.2.1. Étude de Lilliu

4.2.1.1. MéthodologieL’étude de Lilliu (17) est la seule étude de type mini-misation des coûts, comparant les stratégies anticorpsmonoclonal versus anticorps polyclonal.Les auteurs admettent d'emblée que les deux straté-gies sont équivalentes. Le recueil des données cli-niques est basé sur un essai clinique multicentriquerandomisé (n = 100).Le recueil des coûts fait appel à la technique du“Piggy-back”.

* Schéma thérapeutiqueDeux stratégies de traitement sont comparées :

- stratégie conventionnelle {ciclosporine (formulationmicroémulsion) + mycophénolate mofétil + corti-coïdes.} +anticorps monoclonal (basiliximab),

- {ciclosporine (formulation microémulsion) + myco-phénolate mofétil + corticoïdes.} +anticorps polyclo-nal {immunoglobulines de lapin anti-thymocyteshumains (THYMOGLOBULINE®)}.

L’horizon temporel limité à 6 mois.

* ÉvaluationSeuls les coûts médicaux directs sont pris en compte.

* PerspectiveLe point de vue de l'hôpital est adopté (France, fraisde structure exclus).

4.2.1.2. Résultats

* Coût total par patient à 6 mois :- stratégie avec anticorps monoclonal : 21 236 euros,- stratégie avec anticorps polyclonal : 22 394 euros.

différence non significative

* Diminution du coût liée à la diminution de la ladurée d'hospitalisation initiale- stratégie avec anticorps monoclonal : 10 906 euros,- stratégie avec anticorps polyclonal : 11 966 euros,

p < 0,05.

* Coût lié à la réhospitalisation pour infectionsà CMV :- stratégie avec anticorps monoclonal : 1 256 euros,- stratégie avec anticorps polyclonal : 1 790 euros,

p < 0,05.* Analyse de sensibilitéAucune analyse de sensibilité n'est effectuée.

4.2.1.3. Conclusion des auteurs de l’étudeA efficacité équivalente, la stratégie basiliximab estplus avantageuse.

4.2.2. Étude de Polsky

4.2.2.1. Méthodologie

L’étude de Polsky (20) est la seule de type ACU. Elleest fondée sur un essai clinique randomisé prospectifmulticentrique ouvert (n = 138), comparant les stra-tégies anticorps monoclonal versus anticorps polyclo-nal, dans le "traitement d'induction préventif du rejet".

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* Schéma thérapeutiqueDeux stratégies de traitement sont comparées :

- trithérapie conventionnelle {ciclosporine (formula-tion microémulsion) + mycophénolate mofétil + corti-coïdes.} +anticorps monoclonal (basiliximab),

- {ciclosporine (formulation microémulsion) + myco-phénolate mofétil + corticoïdes.} +anticorps polyclo-nal {immunoglobulines de cheval anti-thymocyteshumains (THYMOGLOBULINE®)}.

Les données cliniques et économiques (pour l'hospita-lisation initiale uniquement) sont recueillies de façonprospectives pendant l'année de l'étude. L'horizon temporel de l'étude est fixé à 1 an

* ÉvaluationSeuls les coûts médicaux directs (hospitalisation,médicaments, examens complémentaires, coûtsambulatoire) sont pris en compte. Le critère d'effica-cité retenu est le taux de survie du greffon à un an,ajusté à la qualité de vie, déterminée selon l'échellede l'EuroQol. Cette échelle représente une mesure dela préférence des patient pour l'une ou l'autre desstratégies, évaluant la globalité de leur état de santésur la mesure de plusieurs attributs : mobilité, auto-nomie de la personne, activités courantes, dou-leurs/gêne, anxiété/dépression (10). Elle est présen-tée à intervalles réguliers au patient pendant l'étude.

* PerspectiveLe point de vue adopté n'est pas clairement mention-né. Seuls les coûts médicaux directs étant pris encompte et traduits en charges pour l'organismepayeur (Medicare), le point de vue du payeur doitavoir été retenu (USA).

4.2.2.2. Résultats

* Coût total par patient à 1 an :- stratégie avec anticorps monoclonal : 45 857 US$,- stratégie avec anticorps polyclonal : 54 729US$.

soit une différnece de 8 872 US$ [1 169 ; 16 573]).

* Coût d'hospitalisation initiale

- stratégie avec anticorps monoclonal : 2 378 US$,- stratégie avec anticorps polyclonal : 8 670 US$.

soit une différnece de 6 292 US$ [5 165 ; 7 419])grâce au coût d'acquisition plus faible du traitement.

* Autres coûts (autres coûts de l'hospitalisation ini-tiale, coût des thérapeutiques immunosuppresseursassociées, coûts ambulatoires,...) : ne diffèrent passignificativement entre les deux stratégies.

* Résultats cliniques- Taux de survie du greffon à un an :. stratégie avec anticorps monoclonal : 94 %,. stratégie avec anticorps polyclonal : 98 %,

aucune différence significative. - Taux de survie du greffon après ajustement à laQualité de vie Selon une échelle où 100 = 100 % de survie du gref-fon au meilleur état de qualité de vie. stratégie avec anticorps monoclonal : 81,5,. stratégie avec anticorps polyclonal : 81,1

aucune différence significative.

- Durée d'hospitalisation initiale. stratégie avec anticorps monoclonal : 8,2 jours,. stratégie avec anticorps polyclonal : 9 jours

aucune différence significative.

* Analyse de sensibilitéUne analyse de sensibilité de la distribution des coûtsest effectuée du fait du recueil prospectif de ceux-ci.

L'analyse multivariée montre la robustesse des résul-tats (avec une économie allant de 699 US$ à 14 927US$ pour la stratégie basiliximab).

Les auteurs présentent également une analyse ensous groupe entre patients à haut risque (patientafro-américain, patient avec un panel d'anticorpsréactif (Panel Reactive Antibodies) PRA supérieur à 30 %,ou ischemie du greffon supérieur à 24 heures, etpatients à risque faible (les autres). Dans le sous groupe à haut risque, l'économie poten-tielle apportée par la stratégie basiliximab est supé-rieure (et toujours significative) à celle réalisée dansl'étude générale (46 036 US$ versus 59 258 US$, soitune économie potentielle de 13 223 US$ [409 ; 26577]), sans qu'une différence significative n'apparais-se au niveau des QALY. A contrario, dans le sous groupe à faible risque, l'éco-nomie potentielle apportée par la stratégie basilixi-mab est inférieure (et non significative) à celle réali-sée dans l'étude générale (46 010 US$ versus 51 690US$, soit une économie potentielle de 5 686 US$ [-1555 ; 4 194]), sans qu'une différence significativen'apparaisse au niveau des QALY.

4.2.2.3. Conclusion des auteurs de l’étude

Les auteurs concluent que la stratégie basiliximabsemble moins coûteuse, sans qu’aucune différence auniveau des résultats ajustés ne soit mises en évidence.

4.2.3. Étude de Wiland

4.2.3.1. Méthodologie

L’étude de Wiland (34) est une ACE rétrospective,comparant deux anticorps monoclonaux dans le "trai-tement d'induction préventif du rejet".

* Schéma thérapeutiqueDeux stratégies de traitement sont comparées :basiliximab versus muromonab,en association autacrolimus (PROGRAF®) dès que la fonction rénale estrelancée en post-greffe. Les modalités de recueil des événements cliniques, descoûts et leur valorisation sont peu expliquées. L'horizontemporel semble limité à l'hospitalisation initiale.

* ÉvaluationLe critère de jugement adopté est la durée entre lagreffe et la reprise de la fonction rénale.

* PerspectiveLe point de vue adopté semble hospitalier (USA).

4.2.3.2. Résultats

* Coût total par patient à 1 an :- stratégie avec basiliximab : 2 100 US$,- stratégie avec muromonab : 4 485 US$, p < 0,001.

* Résultats cliniques- Durée jusqu'à la reprise de la fonction rénale :

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. stratégie avec basiliximab : 11,3 ± 0,7 jours,

. stratégie avec muromonab : 9,7 ± 0,5 joursp = 0,007.

- Durée totale d’hospitalisation initiale. stratégie avec basiliximab : 18,12 ± 9,98 jours,. stratégie avec muromonab : 18,12 ± 9,98 jours

différence non significative.

- Séjour en soins intensifs . stratégie avec basiliximab : aucun patient,. stratégie avec muromonab : la majorité des patients

(3,6 ± 0,3 jours)

- Incidence de rejet aigu. stratégie avec basiliximab : 36,7,. stratégie avec muromonab : 23,5, p = 0,23.

Aucun effet indésirable n'a été enregistré dans legroupe basiliximab (fièvre, rash).

* Analyse de sensibilitéAucune analyse de sensibilité n'est présentée.

4.2.3.3. Conclusion des auteurs de l’étude

La stratégie basiliximab semble moins coûteuse etmieux tolérée (moins de recours aux soins intensifs).De plus, la durée moyenne de séjour de l'hospitalisa-tion initiale n'est pas augmentée, bien que la duréejusqu'à reprise de la fonction rénale soit supérieurepour la stratégie basiliximab.

5. Daclizumab versus placebo :étude de Schnitzler - Vincenti

5.1. Méthodologie

L’étude de Schnitzler-Vincenti (25, 26, 27, 31) est uneACE prospective. Il s’agit d’une analyse économiquegroupée comparant 4 essais cliniques (8 stratégiesthérapeutiques) dans le "traitement d'induction pré-ventif du rejet". Seule la comparaison des stratégies daclizumab ver-sus placebo (n = 260) sera analysée ici.

5.1.1. Schéma thérapeutique

Deux stratégies de traitement sont comparées :

- stratégie conventionnelle {prednisone + ciclosporine(formulation microémulsion)} +anticorps monoclonal{daclizumab},

- stratégie conventionnelle : prednisone + ciclospori-ne (formulation microémulsion) + placebo.

Dans le travail initial de Vincenti, les données cli-niques sont évaluées à 12 mois. Elles sont extrapoléesà 1 et 10 ans par l'équipe de Schnitzler.

5.1.2. Évaluation

- Seuls les coûts médicaux directs sont pris en comp-te. Les ressources utilisées sont estimées en fonctiondes différents événements du modèle.

- Le critère de jugement retenu est le taux de surviedu greffon à un et 10 ans.

- Les paramètres intégrés au modèle sont le taux desurvie des patients, le taux de rejets aigus, le retouren dialyse (et les coûts associés).

Remarque : pour présenter les résultats pharmaco-économiques, l'équipe de Schnitzler a créé une équa-tion Graft Survival Cost Effectiveness (GSCE) repré-sentant le nombre de greffons pouvant survivre à 1 et10 ans pour respectivement 1 et 10 millions de dollarsinvestis par patient (immunosuppression, traitementdu rejet et dialyse éventuelle), permettant de classerles stratégies entre elles.

5.1.2. Perspective

Le point de vue adopté est celui du payeur américain(Medicare). Dans cette étude le "ticket" modérateur(en plus du remboursement Medicare) pour les traite-ments immunosuppresseurs poursuivis en ville estpris en compte, pouvant ainsi traduire une part socié-tale du coût de traitement.

5.2. Résultats

5.2.1. Coûts totaux

5.2.1.1. A un an. stratégie conventionnelle +anticorps monoclonal :

18 012 US$,. stratégie conventionnelle + placebo :

13 247 US$différence vraisemblablement non significative.

5.2.1.2. A dix ans. stratégie conventionnelle +anticorps monoclonal :

98 545 US$,. stratégie conventionnelle + placebo :

94 964 US$différence vraisemblablement non significative.

5.2.2. Résultats cliniques

5.2.2.1. Incidence de rejet aigu à un an (31) :. stratégie conventionnelle +anticorps monoclonal : 22 %,. stratégie conventionnelle + placebo : 35 %, p = 0,03.

5.2.2.2. Taux de survie (27)

- à 1 an. stratégie conventionnelle +anticorps monoclonal : 91 %,. stratégie conventionnelle + placebo : 87 %

- à dix ans (par extrapolation). stratégie conventionnelle +anticorps monoclonal : 55 %,. stratégie conventionnelle + placebo : 47 %, p = NR.

5.2.2.3. Équation GSCE

- à 1 an. stratégie conventionnelle +anticorps monoclonal : 56,. stratégie conventionnelle + placebo : 50.

- à dix ans (par extrapolation). stratégie conventionnelle +anticorps monoclonal : 51,. stratégie conventionnelle + placebo : 65.

5.2.3. Analyse de sensibilité

Aucune analyse de sensibilité n'est effectuée.

Les auteurs ne concluent pas pour le choix entre les deuxstratégies envisagées, mais étendent leur réflexion àtoutes les stratégies étudiées (voir discussion).

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6. Discussion

Neuf des douze études recensées sont sponsorisées(par la présence d'auteurs rattachés aux laboratoires)par les laboratoires promoteurs commercialisant l'undes anticorps étudiés. À chaque fois, la stratégie"gagnante" de l'étude est celle du laboratoire promoteur.

6.1 Problèmes de méthodologie

Plusieurs points différencient les études présentées.

6.1.1. Critères d’inclusion

* Présence d’autres traitements

Il est difficile de comparer des thérapeutiques quis'inscrivent dans une stratégie globale incluantd'autres traitements, qui ne sont pas forcément équi-valents par ailleurs.

* Absence des thérapeutiques récentes et efficaces

L’'absence d'utilisation des thérapeutiques (adju-vantes ou comparateur) les plus récentes et efficaces,ne permet pas de se placer dans des conditions prag-matiques de prise en charge.

Il aurait fallu, par exemples :- comparer à chaque fois les anticorps monoclonauxaux anticorps polyclonaux ou à d’autres anticorpsmonoclonaux ACP ou ACM et non pas à un placebo,

- utiliser à chaque fois la ciclisporine (en traitementadjuvant) sous forme de microémulsion NEORAL® (8,14, 17, 18, 19, 20, 32, 33) au lieu de la formulationstandard (ou non précisé) (6, 29, 31, 34).

* Place du mycophénolate mofétilLe mycophénolate mofétil (CELLCEPT®) est rarementutilisé dans les études présentées. Quel est son intérêt ?

* Première greffe et seconde greffeLes critères d'inclusion des études peuvent intégreruniquement les premières greffes (6, 8, 14, 17, 18,20, 29), mais également les secondes greffes (19, 27,31, 32, 33, 34) sans que la raison du recours à uneseconde greffe ne soit précisée (rejet chronique ou aigu).

* Type de donneurLe type de donneur est, dans la majorité des cas, undonneur décédé (6, 8, 27, 29, 31, 32, 33, 34) ; il estparfois non précisé (17, 20) ; une étude intègre lesdonneurs vivants (19).

* ConclusionLes points abordés ci-dessus sont sus-ceptibles d'influencer le résultat d'efficacité de l'étudemenée.

6.1.2. Critères d’évaluation

* Taux de survie du greffon et de survie du malade

Le taux de survie du greffon (et/ou l'incidence derejets aïgus sur la période étudiée, voire le délai dereprise de la fonction rénale) semble plus pertinentque le taux de survie du patient (20, 32, 33). Ce der-nier est certes le seul critère de jugement final et per-mettant de réaliser des études ACU (20) mais il estrare de pouvoir attribuer directement un décès à uneinsuffisance rénale chronique (sauf effets indésirablesde traitements immunosuppresseurs).

* Point de vue adopté

Les auteurs des différentes études ont choisià partégal celui de l'assurance maladie (18, 19, 20, 27, 31,32) et celui de l'hôpital (6, 8, 14, 17, 29, 33, 34). Ilest en effet difficile de privilégier l'un ou l'autre despoints de vue. En effet si l'acquisition des médica-ments coûteux (anticorps monoclonaux et polyclo-naux) est réalisée par l'hôpital, a contrario la prise encharge au long cours des échecs de greffe (dialyse)est assumée par l'assurance maladie. Dans l'étude des anticorps monoclonaux, l'adoptiondu point de vue hospitalier semble pourtant plus réaliste. Une étude de sensibilité entre les deux points de vuea été réalisé (29). Certains auteurs ont même pré-senté deux versions de leur étude, en changeant lepoint de vue adopté (32, 33).

* Ressources incluses

Selon les auteurs, les ressources incluses varientconsidérablement d'une étude à l’autre : :- absence d’hospitalisation initiale (19, 27, 31),- inclusion de l'hospitalisation initiale (6, 8, 14, 17, 18, 29),- décomposition des coûts entre soins intensifs et hos-pitalisation classique (20, 32, 33, 34).

Un seul auteur (17) précise que les frais de structuressont exclus du point de vue hospitalier.

* Coût d'acquisition du greffon

Si une étude prend en compte le coût d'acquisition dugreffon (29), ce point est rarement précisé, seulestrois études indiquent qu'il est exclu (18, 20, 27).

6.1.3. Recueil des données

Si le recueil des coûts réalisés a posteriori n'est pas lasituation idéale (il est préférable de recueillir parallèle-ment dans les essais cliniques les coûts et les consé-quences), il représente encore aujourd'hui le cas le plusfréquent des études pharmaco-économiques. Ainsi sept(6, 8, 18, 20, 32, 33, 34) des douze études présentéesont effectué un recueil des coûts en prospectif.

6.1.4. Horizon temporel

* Durée de suivi/modélisation

Seules deux équipes adoptent une durée objective desuivi/modélisation compte tenu de la pathologie étu-diée, à savoir 5 ans. C’est durant les trois premiers mois suivant la greffeque le rejet aigu se produit le plus fréquemment etnon au delà grace aux nombreux progrès thérapeu-tiques réalisés. Toutefois, les antécédents de rejetaigu maitrisé multiplient le risque de rejet chroniquepar 5 à 5 ans (2). De plus, la plupart du temps il est difficile de mettreen évidence une différence d'efficacité, en terme desurvie du greffon, entre les stratégies pour un hori-zon temporel inférieur à un an (12). C'est pourquoides horizons temporels inférieurs à 5 ans semblentpeu pertinents (6, 8, 17, 18, 20, 32, 33, 34), à l'ex-ception des études menées du point de vue hospita-lier (6, 8, 17, 33, 34).

A l'inverse des horizons temporels trop grand, parexemple 10 ans (19, 27, 31) conduisent à des résul-tats fondées sur des modélisations trop spéculativespour être acceptables.

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Deux équipes seulement (14, 29) ont adopté un hori-zon temporel acceptable de 5 ans, et ce, bien que leurpoint de vue soit hospitalier.

* Durée d'inclusionLa durée d'inclusion trop longue observéedans cer-taines études peut être critiquée. Ainsi dans uneétude oû la durée d’inclusion était de 4 ans, il a clai-rement été identifié un changement de stratégie thé-rapeutique au cours de l'inclusion (préférence mar-quée pour muromonab en début d'étude versus anti-corps polyclonal en fin d'étude, p = 0,01) (6).

6.1.5. Présentation des résultats

* RCEIChaque fois où celà était pertinent , c'est à dire enl’absence de stratégie proche de la dominance oudominante (6, 14, 18, 20, 34) un RCEI a été présen-té (8, 29, 32, 33).

* GSCELe GSCE présenté par l'équipe de Schnitzler n'est pasun RCEI au sens propre du terme. Il permet plutôt decomparer différentes stratégies entre elles.

* Étude de sensibilité - Seules deux équipes (14, 29) ont réalisé une étude desensibilité complète (coûts et conséquences).

— Une équipe (8) présente une analyse succincte enboost straping.

— Une équipe (18) ne présente qu'une analyse desensibilité partielle (uniquement sur les coûts).

— Deux équipes (6, 34) présentent une analyse desensibilité qui n'en est pas une (recherche de facteursconfondants entre les populations des deux stratégiesincluses dans une étude rétrospective).

— Les autres équipes (17, 19, 20, 27, 31, 32, 33) neréalisent aucune (ou ne la présentent pas) analyse desensibilité.

6.1.6. Conclusion

Au final, la méthodologie présentée par l’équipe dePolsky (20) semble être le meilleur compromis adop-té. En effet, elle est réalisée dans des conditions prag-matiques (versus anticorps polyclonal) et elle présen-te une analyse de sensibilité en fonction du risque dela greffe (receveur afro-américain, Panel ReactiveAntibody > 30 %, ischémie du greffon > 24 h), bienque l'horizon temporel soit limité à un an.

6.2. Exploitation des résultats

6.2.1. Basiliximab Le basiliximab est sans conteste l'anticorps monoclo-nal le plus étudié.

6.2.1.1. Études versus placebo

Quatre des six études versus placebo (14, 18, 27, 32)tendent à montrer une dominance de la stratégiebasiliximab. Mais bien que les coûts soient toujours enfaveur de cette stratégie, aucune différence significa-tive n'a pu être établie. Parallèlement, aucune diffé-rence d'efficacité (taux de survie du greffon / inciden-ce de rejet aigu), voire de supériorité de basiliximabest mise en évidence.

Dans la situation la moins favorable - basiliximab pluscher, mais plus efficace (8, 33), le RCEI le plus élevéreste acceptable : 9 823 US$/rejet aïgu évité/12 mois (8).

6.2.1.2. Études versus anticorps polyclonal

Dans les études versus anticorps polyclonal (17, 20),aucune différence d'efficacité significative (survie dupatient ajustée à la qualité de vie) n'est mise en évi-dence (20) ; ceci est même admis d'emblée dansl'étude de minimisation des coûts de Lilliu (17). Deplus, aucune différence significative de coûts associéen’a été révélée, il est bien noté une tendance à l'éco-nomie pour la stratégie basiliximab, mais cela est uni-quement due à la différence de coût d'acquisition desmédicaments entre les stratégies, et par conséquentdifficilement extrapolable à d'autres pays (20). Ces données permettent de suggérer une certainedominance pour la stratégie basiliximab. Mais cettedominance n'est significativement mise en évidenceque chez les patients à haut risque (receveur afro-américain, Pannel Reactive Antibodies > 30 %, isché-mie du greffon > 24 h) (20).

6.2.1.3. Études versus anticorps monoclonal

Dans une étude versus anticorps monoclonal (34), ilest observé une tendance vers la dominance de lastratégie basiliximab (coûts significativementinfé-rieurs) bien qu’il n’y ait pas de différence d'efficacitésignificative observé (taux de rejet aïgu). Cependant,si les auteurs s'étaient fondés sur le délai de reprisede la fonction rénale (critère d'efficacité principal,significativement en faveur de la stratégie muromo-nab), l'interprétation des résultats aurait été plus délicate.

6.2.1.4. ConclusionLe basiliximab est l’anticorps monoclonal qui présenteles meilleurs résultats quel que soit le point de vue adopté.

6.2.2. Autres anticorps monclonaux

Les autres anticorps monoclonaux ont fait l'objetd'études pharmaco-économiques moins nombreuses,et leurs résultats sont moins favorables (voire défa-vorables) que ceux obtenus avec le basiliximab.

6.2.2.1. Daclizumab

Bien que l’équipe de Schnitzler n'ait pas présenté deRCEI pour la comparaison daclizumab versus place-bo, la stratégie semble plus efficace (taux de surviedu greffon), mais également plus coûteuse que lastratégie placebo.

6.2.2.2. Muromonab

* Études versus placeboLors d’une étude (29), un RCEI acceptable de 10 614US$/année de vie de greffon gagnée à 5 ans versusplacebo a été mis en évidence.

* Études versus anticorps polyclonalLors d’une étude versus anticorps polyclonal (6), il n’apas été mis en évidence de différence significative decoût, mais contraire une tendance à la supériorité dela stratégie anticorps polyclonal (taux de survie degreffon à un an). Les auteurs concluent que le choixde la stratégie APC est préférable, notamment pourdiminuer la durée d'hospitalisation initiale.

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6.2.3. Conclusion

6.2.3.1. Choix d’un anticorps monoclonal

Parmi les trois anticorps monoclonaux étudiés, lebasililximab présente indéniablement les meilleursrésultats, en s'approchant le plus de la stratégie domi-nante, quel que soit le point de vue (hospitalier ouassurance maladie), quel que soit l'horizon temporel,et quel que soit le comparateur.

6.2.3.2. Choix d’une stratégie globale

Le choix d'une stratégie globale entre anticorps mono-clonal et polyclonal est délicat. L'utilisation de l'équation GSCE lors de l'étudeSchnitzler (qui a comparé globalement un grandnombre de stratégies, 8, dont 6 comprenant des anti-corps monoclonaux) permet de classer les stratégiesentre elles.

* À un an, les deux stratégies les plus avantageuses sont : - ciclosporine (formulation non précisée) + azathiopri-ne + prednisone,

- et basiliximab + ciclosporine (formulation microémul-sion) + prednisone (GSCE à 65 pour les deux stratégies).

* À dix ans, les deux stratégies les plus avanta-geuses sont :

- immunoglobulines de lapin anti-thymocytes humaine+ ciclosporine (formulation non précisée) + azathioprineou mycophénolate mofétil + prednisone : GSCE = 66, - daclizumab + ciclosporine (formulation non préci-sée) + azathioptine + prednisone : GSCE = 56.

Les anticorps monoclonaux sont donc toujours suscep-tibles de présenter un avantage certain au long cours.

6.3. Remarques générales et perspec-tives d’avenir

Toutes les études retenues se sont intéressées auxseuls coûts directs de la prise en charge de la gref-fe/insuffisance rénale. Pourtant, la prise en compte des coûts indirects etplus particulièrement de la qualité de vie (uniquementprise en compte dans l’étude de Polsky (20) despatients est un point essentiel dans cette pathologieoù l'impact du handicap généré par le recours à la dia-lyse tri-hebdomadaire est indiscutable.

Une étude a montré (16) a montré une préférenceévidente des patients pour une greffe rénale par rap-port à la dialyse au long cours. Ainsi, même le RCEIle plus élevé mis en évidence dans ces études (10 614US$/année de vie de greffon gagnée à 5 ans (29) estinférieur au coût annuel estimé d'une dialyse (32 000US$/an/patient), et par conséquent acceptable.

7. Conclusion

Si toutes les études rapportées présentent deslimites, trois conclusions se dégagent cependant :

- le recours aux anticorps monoclonaux n'est pas for-cément une stratégie plus avantageuse que le recoursaux anticorps polyclonaux,

- parmi les différents anticorps monoclonaux, seul le basi-liximab semble tendre clairement vers une dominance,

- le recours aux anticorps monoclonaux, et plus parti-culièrement au basiliximab, semble plus intéressant(stratégie dominante) chez les patients à risques(receveur afro-américain, Panel Reactive Antibody >30 %, ischémie du greffon > 24 heures).

Références bibliographiques1 - Anonyme. Organisation for economic co-operation anddevelopment. OECD Health data 1998 (on cd-rom). Organi-sation for Ecnonmic Co-operation and Development, OECDHealth Policy Unit, Paris.2 - Anonyme. Tricontinental mycophenolate mofetil renaltransplantation study group, Mathew th. A blinded, long-term, randomized multicenter study of mycophenolate mofe-til in cadaveric renal transplantation : results at three years.Transplantation 1998 ; 65 : 1450.3 - Ansell D, Feest T for UK Renal Registry. The third annual reportof the uk renal registry 2000. Bristol : UK renal association, 2000.4 - Bennet WM. Basic mechanism and physiopathology ofcyclosporine nephrotoxicity. Transplantation Proceedings1985 ; 17 (suppl. 1) : 297-302.5 - Bennett WM, Olyaei AJ. Pharmacoeconomics of immuno-suppressive agent in renal transplantation recipients.Transplantation Proceedings 1999 ; 31 (suppl 3A) : 6S.6 - Brennan DC, Schnitzler MA, Baty JD, Ceriotti CS, Lowell JA, She-noy S et al. A pharmacoeconomic comparison af antithymocyte glo-bulin and muromonab cd3 induction therapy in renal transplantrecipients. Pharmacoeconomics 1997 ; 11 (3) : 237-45.7 - Canafax DM, Carleton BC, Matas AJ, Payne WD, Dunn DL,Sutherland DE et al. Effects of three immunosuppressivedrug protocols on cadaver renl transplantation costs after 4years of therapy. Transplantation Proceedings 1993 ; 1PT 2 :1692-3.8 - Chilcott JB, Holmes MW, Walters S, Akehurst L, NashanB. The economics of basiliximab (simulect) in preventingacute rejection in renal transplantation. Transplan Int 2002 ;15 : 486-93.9 - Christiensen AJ, Holman JM, Turner CW, Slaughter JR.Quality of life in end stag renal disease : influence of renaltransplantation. Clin Transplant 1989 ; 3 : 46-53.10 - Drummond MF, O'Bren BJ, Stoddart GL, Torrance GW.Méthodes d'évaluation économique des programmes desanté. 2ème édition. Paris : ed Economica, 1998 : 331.11 - Hong JH, Sumrani N, Delaney V. Causes of late renal allograftfailure in the cyclospoprin era. Nephrono 1992 ; 62 : 272-9.12 - Hutton J. The economic of immunosuppression in renaltransplpantation : a review of recent litterature.Transplantation Proceedings 1999 ; 31 : 1328-32.13 - Keown P. Analysis of cost-effectiveness and cost-utilityfor immunosuppressive protocols in renal transplantation.Transplantation Proceedings 1999 ; 31 : 1140-1.

14 - Keown PA, Balshaw R, Krueger H, Baladi JF. Economicanalysis of basiliximab in renal transplantation.Transplantation 2001 ; 71 : 1573-9.15 - Korsun A, Vincenti E, Ruck D, Whitclaw N, Ladoulis C,Withelaw G. The rôle of daclizumab in balancing ressourcesfor inpatient and outpatient transplant services. Prog Trans-plant 2000 ; 10 (1) : 21-4.16 - Laupacis A, Keown P, Pus N. A study of the quality of life andcost-utility of renal transplantation. Kidney Int 1996; 50 : 235.17 - Lilliu H, Brun C, Le Pen C, Buchler M, Al Najjar A,Reigneau O et al. Cost-minimization study comparing simu-lect versus thymoglobulin in renal transplant induction.Transplantation Proceedings 2001 ; 33 : 3197-8.18 - Lorber MI, Fastenau J, Wilson D, Dicesare J, Hall ML. Aprospective economic evaluation of basiliximab (simulect ®)therapy following renal transplantation. Clinical Transplanta-tion 2000 ; 14 : 479-85.

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19 - Mulloy LL, Wright F, Hall ML, Moore m. Basiliximab (SIMULECT®)reduces acute cellular rejection in renal allografts from cadavericand living donors. Transplantation 1998 ; 65 (12) : S190.20 - Polsky D, Weinfurt KP, Kaplan B, Kim J, Festenau J,Schulman KA. An economic and quality-of-life assessment ofbasiliximab versus antithymocyte globulin immunoprophy-laxis in renal transplantation. Nephrology Dialysis Transplan-tation 2001 ; 16 : 1028-33.22 - Port FK, Wolfe RA, Mauger EA, Berling DP, Jiang K.Comparison of survival probabilities for dialysis patients ver-sus cadaveric renal transplant recipients. JAMA 1993 ; 270 :1339-43.23 - Roderick PJ, Ferris G, FEest TG. The provision of renalreplacement therapy for adults in england and wales; recenttrends and future directions. QJM 1998 ; 91 : 581-724 - Schneider T, Fagnani F, Lanoe JL, Hourmant M, Soulil-lou JP. Economic analysis of an immunosuppressive strategyin renal transplantation. Health Policy 1988 ; 9 (1) : 75-89.25 - Schnitzler MA, Woodward RS, Lowell JA, Mair l, SchroederTJ, Singer GG et al. Economics of the antithymocyte globulins thy-moglobulin ® and atagam ® in treatment of acute renal trans-plant rejection. Pharmacoeconomics 2000 ; 17 (3) : 287-93.26 - Schnitzler MA, Woodward RS, Lowell JA, Singer GG,Amir L, Horn HR et al. Costs savings associated with thymo-globulin for treatment of acute renal transplant rejection inpatient subsets. Transplantation Proceedings 1999 ; 31(suppl 3B), 7S-8S. 27 - Schnitzler MA, Woodward RS, Lowell JA, Singer GG,Brennan DC. Ten-year cost effectiveness of alternative immu-nosuppression regimens in cadaveric renal trnasplantation.Transplantation Proceedings 1999 ; 31 (suppl B) : 19S-21S.

28 - Schommer JC, Andreas MP, Pathak DS. Two approachesto comparing hospitals charges between cadaveric renaltransplant patients who received orthoclone okt sterile solu-tion or atgam sterile solution fon induction therapy. CliniTherap 1995 ; 17 (4) : 749-69.29 - Shield CF III, Jacobs RJ, Wyant S, Das A. A cost effec-tiveness analysis of okt3 induction therapy in cadaveric kid-ney transplantation. Am J kidney Dis 1996 ; 27 : 855-64.30 - Stange PV, Sumner AT. Predicting treatment costs andlife expectancy for end stage renal disease. N England J Med1978 ; 298 : 372-8.31 - Vincenti F, Kirkman R, Light S, Bumgardner G, Pesco-vitz M, Halloran p et al. Interleukin-2-receptor blockade withdaclizumab to prevent acute rejection in renal transplanta-tion. N Engl J Med 1998 ; 338 (3) : 161-5.

32 - Walters SJ, Whitfield M, Akehurst RL, Chilcott JB. Phar-macoeconomic evaluation of simulect prophylaxis in renaltransplant recipients. Transplantation Proceedings 2001 ; 33 :3187-91.33 - Walters SJ, Whitfield M, Akehurst RL, Chilcott JB. Eco-nomic implication of the use of basiliximab in addition to tri-pleimmunosuppressive therapy in renal allograft recipients :a uk perspective. [clinical trial. journal article. multicenterstudy. randomized controlled trial]. Pharmacoeconomics2003 ; 23 (2) : 129-38.34 - Wiland AM, Fink JC, Philosophe B, Farney AC, Schweit-zer EJ, Colonna JO et al. A pharmacoeconomic analyses ofbasiliximab in cadaveric renal transplant patients withdelayed graft function. Transplantation 2000 ; 69 (8, PUPPL) :S116.

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Abstract

Monoclonal antibodies in prevention of renal graft acute rejectionTransplantation is today the treatment of renal failure.Renal failure is mostly due to glomerulonephritis. Its incidence in France is of 120 per million inhabitants.The average age of dialysed patients is about 60. The graft removal is realised with a posterolumbar incision or laparoscopy.Renal graft rejection is essentially due to cellular reactions related to T-lymphocytes and more rarely anti-bodies linked to B-lymphocytes.Immune reaction involves antigen-presenting cells and a lot of antigens such as those from blood types andfrom major histocompatibility complex (MHC) of the major histocompatibility system.Cellular acute rejection is the consequence of polymorphism between MHC antigens of donor and recipient.The chronic rejection involves an indirect mechanism of allogenic recognition which is responsible for delayedreactions.The risk factors of rejection could be immunologic or not.Several immunosuppressive agents are used in prevention or treatment of renal graft rejection : corticoids,anticalcineurin drugs (cyclosporine, tacrolimus), sirolimus, mycophenolate mofetil, antilymphotic serums,muromonab (OKT3) and now monoclonal antibodies anti-IL2 receptors (basiliximab, daclizumab).The aim of immunosuppressive treatments is to prevent acute rejection and to increase the presumption ofsurvival duration of the patient and of the graft. Side effects such as infectious and lymphoproliferativediseases must be minimized.Immunosuppressive drugs today are not specific of graft antigens and decrease the defense reactions of reci-pient organism. They increase infectious and carcinogen risks.Protocols consist in several phases, an induction period (with moderate or high immunosuppressive doses),a prevention phase of graft rejection (with low immunosuppressive doses), and if necessary a phase of rejec-tion treatment (with high doses of corticoids or polyclonal or monoclonal antibodies).Monoclonal antibodies - basiliximab (SIMULECT®) and daclizumab (ZENAPAX®) - are chimeric humanized mono-clonal antibodies. They prevent interleukin 2 from fixing to its receptor (IL2R). They seem to have a favou-rable benefit/risk ratio but they haven’t proved yet their better efficiency than antilymphotic serums.Basiliximab seems to have to be choosed in high-risk patients.

Key words : acute rejection, antilymphotic serum, basiliximab, chronic rejection, corticoid, cyclosporine,daclizumab, graft, induction, monoclonal antibody, muromonab, mycophenolate mofetil, pharmacoeconomy,renal failure, review, sirolimus, tacrolimus.

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Stratégiescomparées

Modélisation écono-mique sur une

période de 10 ans

Paramètres intégrésau modèle

- survie greffon,- survie patient, - taux de rejet aïgu- retour en dialyse

Les probabilités sontissues d'essais thé-rapeutiques :- Vincenti pour dacli-zumab versus place-bo- Mulloy pour basi-liximab versus pla-cebo

Auteur(Réf)

Schnit-zler(27)

+Mulloy(19)

+Vincenti

(31)

Point de vue

Assurance maladieMedicare

(USA)

Type d’étude

Analysecoût-

efficacité

4 essais cliniques = 8 stratégies thérapeutiques

dont

- Daclizumab (n = 126)versus Placebo (n = 134)

Associés à ciclosporine (for-mulation non précisée) +azathioprine + prednisone

- Basiliximab (n = 174)versus Placebo (n = 174)

Associés à ciclosporine (micro-émulsion) + prednisone

Dans le TIPR, à partir dedonneurs décédés (Vincenti

ou vivant et décédés(Mulloy, première ou

deuxième greffe

Origine des données

Coûts pris en compte

Coûts directs médicauxassociés à chaque

branche du modèle :médicaments,

prise en charge rejetaïgu,

dialyse

Le recueil et la valorisa-tion des coûts sont

modélisés à partir dedonnées officielles

et/ou de publications

Pas d'actualisation pourles coûts

Modélisation économique

sur une période de5 ans

Paramètres intégrésau modèle

- survie greffon- taux de rejetsaigus- épisodes infectieux- recours dialyse

Les probabilités sontissues d'essais thé-

rapeutiques puisextrapolées au long

cours

Shield(29)

Hospitalier"Coût

hospita-lier"

(USA)

Analysecoût-

efficacité

Muromonab(n=105)versus

Placebo (n=102)

Associés à azathioprine +prednisone + ciclosporine(formulation non précisée,

traitement initié à la reprisede la fonction rénale uni-quement pour stratégie

muromonab)

Dans le TIPR, à partir dedonneurs décédés, premiè-

re greffe

Coûts directs médicauxassociés à chaque

branche du modèle :hospitalisation initiale etautres (attribuées à lagreffe = rejet aigus,

infections), médicaments(ville et hôpital), dialyse

Le recueil et la valorisa-tion des coûts sont

modélisés à partir dedonnées officielles et/ou

de publications

Actualisés

Tableau : Études pharmaco-économiques

TIPR :traitement d'induction préventif du rejet

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Survie greffon à 1et 10 ans

Pas d'actualisa-

tion des critèresd'efficacité

Daclizumab versus placebo- Coût total par patient . à 1 an : daclizumab = 18 012 US$ ; placebo = 13 247 US$. à 10 ans : daclizumab = 98 545 US$ ; placebo = 94 964 US$

- Taux de survie du greffon . à 1 an : daclizumab = 91 % ; placebo = 87 %. à 10 ans : daclizumab = 55 % ; placebo = 47 %

- GSCE à un an . à 1 an : daclizumab = 51 ; placebo = 65. à 10 ans : daclizumab = 56 ; placebo = 50

Basiliximab versus placebo- Coût total par patient . à 1 an : basiliximab = 14 077 US$; placebo = 14 227 US$. à 10 ans :basiliximab = 95 567 US$ ; placebo = 96 590 US$

- Taux de survie du greffon . à 1 an : basiliximab = 92 % ; placebo = 87 %. à 10 ans : basiliximab = 50 % ; placebo = 42 %

- GSCE à un an . à 1 an : basiliximab = 65 ; placebo = 61. à 10 ans : basiliximab = 52 ; placebo = 43

Critèresd’efficacité Résultats Analyse de

sensibilitéConclusion

CNHIM

Pas d'analyse de sensibilité

Prospectif

Horizon temporeltrop long (et sans

actualisation nides coûts, ni desconséquences)

Qualité de vie nonprise en compte

Pas de RCEI pré-senté

Pas d'analyse desensibilité

Durée desurvie dugreffon

Actualisé

- Coût total par patient à 5 ans (US$)Murumonab = 112 448 US$ placebo = 108 521 US$différence non sigificative

- Coût total de l'hospitalisation intialedifférence non sigificativemais tendance à augmenter le coût de traite-ment des infections sous Murumonab.

- Taux de survie du greffon. à 1 an : muromonab = 93 % ; placebo = 85 %

(p < 0,05). à 5 ans : muromonab = 73 % ; placebo = 64 %

(p = 0,158)

- RCEIMurumonab versus placebo à la fin de vie dugreffon de 8 335 US$/année de vie greffongagnée (10 614 US$ à 5 ans

Elle fait varier les para-mètres du modèle :

- taux d'actualisation de2 à 8 %/an- taux de perte de gref-fon après les 5 annéesd'observation- taux de recours auxexamens coûteux- coût des thérapeutiquesimmunosuppresseurs- coût prise en chargerejet aigu- changement de pointde vue (hôpital -> assu-rance maladie)

Au final, les résultatssont robustes, et le RCEIle plus défavorable à 5ans est de 18 169 US$/

année de vie greffongagnée.

L'adoption du point devue du payeur (medica-re) diminue le RCEI (1377 US$/année de vie

greffon gagnée) puisqu'ilignore le coût d'acquisi-

tion des immunosuppres-seurs hospitaliers

Rétrospectif (doncnon randomisé)

Horizon temporellimité

Qualité de vie nonprise en compte

Pas d'analyse desensibilité réelle

Durée des inclu-sions sur plus de4 ans, donc évo-lution des straté-gies thérapeu-

tiques parallèlesinévitables

(Préférence muro-monab en 1991

et APC en 1994, p= 0,01)

APC : anticorps polyclonalGSCE : équation “Graft Survival Cost Effectiveness” crée par l'équipe de Schnitzler RCEI : ratios coût-efficacité incrémentaux

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Anticorps monoclonaux

Dossier du CNHIM 2004, XXV, 1

Éva

luat

ion

thér

apeu

tique

104

Stratégiescomparées

Etude pharmaco-économique

rétrospective avechorizon de suivi de

un an

Paramètres intégrésdans l'étude

- survie greffon- survie patient- rejets aigus- délai de reprise dela fonction rénale- épisodes infectieux(CMV)- durée hospitalisa-tion initiale et sui-vantes

Auteur(Réf)

Brennan(6)

Point de vue

Hospitalier"Coûtshospita-liers"(USA)

Type d’étude

Analysecoût-

efficacité

APC :Immunoglobulines équineanti-thymocytes humains

(n = 92)versus

Muromonab (n = 91)

Associés à azathioprine +prednisone + ciclosporine(formulation non précisée)

Dans le TIPR, à partir de

donneurs décédés, première greffe

Origine des données

Coûts pris en compte

Coûts directs médicauxhospitaliers uniquement

Le recueil et la valorisa-tion des coûts sont pros-

pectifs

Pas d'actualisation descoûts (inutile)

Tableau : Études pharmaco-économiques (suite 1)

Etude pharmaco-économique

parallèle à un essaiclinique

prospectif avec horizon desuivi de un an

Paramètres intégrésdans l'étude :rejets aigus

Lorber(18)

Assurancemaladie"medica-

re"(USA)

Analysecoût-

efficacité

Basililximab (n = 173)versus

placebo (n = 173)

Associés à ciclospoprine(microémulsion)

+ corticoïdes

Dans le TIPR, type de don-neur non précisé (décédé

ou vivant), première greffe

Coûts directs médicaux :hospitalisations,

visites ambulatoires,médicaments

(ville et hôpital), examens

complpémentaires

Le recueil et la valorisation descoûts sont prospectifs

Pas d'actualisation descoûts (inutile)

Etude pharmaco-économique

parallèle à un essaiclinique

prospectif avec horizon de suivi

de 6 mois

Paramètres intégrésdans l'étude non

présentés (efficacitéestimée similaire)

Lilliu(17)

Hospitalier"Coûtshospita-liers"

(France)

Minimisation des

coûts

Basiliximab(n = 50)versusACP :

Immunoglobulines de lapinanti-thymocytes humains

(n = 50)

Associées à ciclosporine(microémulsion)

+ mycophénolate mofétil + corticoïdes

Dans le TIPR, type de don-neur non précisé (décédé

ou vivant), première greffe

Coûts directs médicauxassociés à chaque

branche du modèle :hospitalisations initialeset suivantes, médicaments

(hôpital), procéduresd'exploration (hôpital)

Frais de structure exclus

Le recueil se fait par latechnique du "Piggy

Backing" et la valorisa-tion est faite à partir dedonnées officielles et/ou

publications

Pas d'actualisation descoûts

TIPR : traitement d'induction préventif du rejet

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Anticorps monoclonaux

Dossier du CNHIM 2004, XXV, 1

Éva

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tique

105

Taux desurvie dugreffon à

un an

Pas d'ac-tualisationdu critèred'efficacité(inutile)

- Coût total par patient à 1 anAPC = 39 937 ± 17 014 US$Murumonab : 42 850 ± 20 923 US$

- Taux de survie du greffon à 1 anAPC = 93 %Murumonab : 85 % (p = 0,03)

- Taux de survie du patient à 1 anAPC = 94 %Murumonab : 98 % différence non significative

- Taux reprise de fonction rénale retardée APC = 25 %Murumonab : 30 % différence non significative

- Durée d'hospitalisation initialeAPC = 9,4 joursMurumonab : 13,3 jours

La stratégie APC est plus dispensieuse, maisdiminue la durée d'hospitalisation initiale (aveccréatininémie identique le jour de la sortie).

Critèresd’efficacité Résultats Analyse de

sensibilitéConclusion

CNHIM

Elle recherche d'éventuels facteurs de non indépendance

entre les deux groupes

Aucun élément confondant

n'est mis en évidence (uni et multivarié)

Rétrospectif (doncnon randomisé)

Horizon temporellimité

Qualité de vie nonprise en compte

Pas de RCEI pré-senté

Pas d'analyse desensibilité réelle

Durée des inclu-sions sur plus de4 ans, donc évo-lution des straté-gies thérapeu-

tiques parallèlesinévitables

(Préférence muro-monab en 1991

et APC en 1994, p= 0,01)

Incidencede rejet

aigu à 1 an

Pas d'ac-tualisationdes critèresd'efficacité(inutile)

- Coût total par patient à 1 an Basiliximab = 28 927 US$ ; placebo : 32 300 US$

- Incidence de rejet aigu traités à un an Basiliximab = 38 % ; placebo : 55 % (p < 0,01).

- Taux de recours aux APC en cas de rejet aigu Basiliximab = 21 % ; placebo : 3 % (p < 0,05).

- Taux de survie greffon/patient à 1 an . du greffon : Basiliximab = 94,6 % ; placebo : 93 %différence non significative. du patient : Basiliximab = 97,1 % ; placebo :96 %, différence non significative

- Taux de réhospitalisation global à un an Basiliximab = 64 % ; placebo : 68 %différence non significative

Elle fait varier les para-mètres économiques

suivants :- coût journée hospitali-sation- coût visite ambulatoire

Au final, les résultatssont robustes et

favorisent toujours lastratégie basiliximab(avec des économies

potentielles (NS) allantde 2 618 US$ à 3643 US$)

Prospectif

Horizon temporellimité

Qualité de vie nonprise en compte

Pas de RCEI présenté

Analyse de sensi-bilité partielle

(coûts uniquement)

Pas de critère

d'efficacité(stratégiesestiméeséquiva-

lentes entous points)

- Coût total par patient à 1 an Basiliximab = 21 236 eurosAPC : 22 394 eurosdifférence non significative

- Diminution du coût liée à la diminution de ladurée d'hospitalisation initialeBasiliximab = 10 906 eurosAPC : 11 966 euros (p < 0,05)

- Coût de réhospitalisation notamment pourinfection par CMV Basiliximab = 1 256 eurosAPC : 1 790 euros (p < 0,05)

Pas d'analyse de sensibilité

effectuée

Prospectif

Horizon temporellimité

Pas d'analyse de sensibilité

APC : anticorps polyclonal CMV : cytomégalovirus RCEI : ratios coût-efficacité incrémentaux

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Anticorps monoclonaux

Dossier du CNHIM 2004, XXV, 1

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Stratégiescomparées

Modélisation économique

sur une période de1 an

Paramètres intégrésau modèle

- survie greffon- survie patient- incidence de rejetsaigus- retour dialyse

Les probabilités sont issues d'un

essai thérapeutique puis extrapolées

au long cours

Auteur(Réf)

Walters(2001)(32)

Point de vue

Assurance mala-

die"Payeurmultina-tional"(Coûts

multina-tionauxajustésen US$

selon lesvecteursde Pur-chasingPower

Parity del'OCDE[OECD]

Type d’étude

Analysecoût-

efficacité

Basiliximab (n = 168)versus

Placebo (n = 172)

Associés à ciclosporine(microémulsion)

+ corticoïdes + azathiomprine

Dans le TIPR, donneurdécédé, première ou seconde greffe

Origine des données

Coûts pris en compte

Coûts directs médicauxassociés à chaque

branche du modèle :hospitalisations initiales(journées soins intensifset normales) et suivantes,

médicaments (ville et hôpital), visitesambulatoires, examenscomplémentaires, dialyse

Le recueil et la valorisa-tion des coûts sont pros-

pectifs sur les 6 pre-miers mois, puis extra-polés à un an (coût dedialyse uniquement)

Pas d'actualisation descoûts (inutile)

Etude pharmaco-économique

parallèle à un essaiclinique

prospectif avec horizon de suivi

de 6 mois

Paramètres intégrésdans l'étude- survie greffon- survie patient- paramètres biolo-giques- événements indé-sirables

Walters(2003)(33)

Hospitalier"Hôpitalmultina-tional"(Coûts

multina-tionauxajustésen £

selon lesvecteurs

dePurcha-

singPower

Parity del'OCDE[OECD]

Analysecoût-

efficacité

Basiliximab (n = 168)versus

Placebo (n = 172)

Associés à ciclosporine(microémulsion)

+ corticoïdes + azathiomprine

Dans le TIPR, donneurdécédé, première ou seconde greffe

Coûts médicaux directs :hospitalisations initiales(journées soins intensifs

et normales) et sui-vantes, procédures (bio-logie, imagerie), médica-ments (hôpital), visitesambulatoires, dialyse

Le recueil et la valorisa-tion des coûts sont pros-pectifs (éventuellementcomplétés par donnéesofficielles ou publiées)

Pas d'actualisation descoûts (inutile)

Modélisation économique

sur une période de 5 ans

Paramètres intégrésau modèle

- survie greffon- survie patient- incidence de rejetsaigus- retour dialyse

Les probabilités sontissues d'un essai

thérapeutique

Chilcott(8)

Hospitalier"Hôpitalmultina-tional"(Coûts

multina-tionauxajustésen £

selon lesvecteurs

dePurcha-

singPower

Parity del'OCDE[OECD]

Analysecoût-

efficacité

Basiliximab (n = 190)versus

placebo (n = 186)

Associés à ciclosporine(microémulsion)

+ corticoïdes + azathioprine

Dans le TIPR, donneurdécédé, première greffe

Coûts directs médicauxassociés à chaque

branche du modèle :hospitalisations initialeset suivantes, procédures

(imagerie, biologie),médicaments (hôpital),

dialyse

Le recueil et la valorisa-tion des coûts sont pros-pectifs (éventuellementcomplétés par donnéesofficielles ou publiées)

Pas d'actualisation descoûts (inutile)

Tableau : Études pharmaco-économiques (suite 2)

TIPR : traitement d'induction préventif du rejet

Page 108: D o s s i e r20du%20CNHIM%20-%20PDF/dossiers/... · 2006-07-11 · Les anticorps monoclonaux - basiliximab (SIMULECT®) et daclizumab (ZENAPAX®) – sont des anticorps monoclonaux

Anticorps monoclonaux

Dossier du CNHIM 2004, XXV, 1

Éva

luat

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107

Incidencede rejet

aigu ±

perte dugreffon

±mort

patient

Pas d'ac-tualisationdes critèresd'efficacité(inutile)

- Coût total par patient . à 6 moisBasiliximab = 34 821 US$ ; placebo : 34 172 US$différence non significative. à 1 an par extrapolationBasiliximab = 33 113 US$ ; placebo : 37 070 US$différence non significative

- Incidence de premier rejet aigu à 6 mois Basiliximab = 20,8 % ; placebo : 34,9 %(p = 0,005).

- Critère d'efficacité “rejet aigu ±perte du gref-fon ± mort du patientBasiliximab = 25,6 % ; placebo : 39,5 %(p = 0,0008).

- RCEI4 669 US$ par événement évité à 6 mois

Critèresd’efficacité Résultats Analyse de

sensibilitéConclusion

CNHIM

Elle ne fait pas varierde paramètres du

modèle, mais cherche

à montrer que les données

économiques poolées entre 12 pays

sont homogènes(ANOVA)

Prospectif

Horizon temporellimité

Qualité de vie nonprise en compte

Vrai RCEI présenté

Pas d'analyse desensibilité

Incidencede rejet

aigu ±

perte dugreffon

±mort

patient

Pas d'ac-tualisationdes critèresd'efficacité(inutile)

- Coût total par patient à 6 mois Basiliximab = 16 095 £ ; placebo : 15 864 £ différence non significative

- Incidence de premier rejet aigu à 6 mois Basiliximab = 20,8 % ; placebo : 34,9 %(p = 0,005).

- Incidence de décès à 6 mois Basiliximab = 1,2 % ; placebo : 1,7 %différence non significative

- Incidence de perte du greffon à 6 moisBasiliximab = 6,5 % ; placebo : 10,5 % différence non significative

- Critère d'efficacité “rejet aigu ±perte du gref-fon ± mort du patientBasiliximab = 25,6 % ; placebo : 39,5 %(p = 0,0008).

- RCEI : 1 650 £ par événement évité à 6 mois

Analyse a prioripour montrer que lesdonnées économiquespoolées entre 12 pays

sont homogènes(ANOVA)

Pas d'analyse de sensi-bilité réelle

Prospectif

Horizon temporellimité

Qualité de vie nonprise en compte

Vrai RCEI présenté

Pas d'analyse desensibilité

Incidencedu rejetaigus

Pas d'ac-tualisationdes critèresd'efficacité

- Coût total par patient à 1 an Basiliximab = 47936 US$ ; placebo : 46276 US$ différence non significative

- Incidence de rejet aîgu à un an Basiliximab = 37,9 % ; placebo : 54,8 %(p = 0,004).

- RCEI : 9 823 US$ par rejet aigu évité à 12mois

Analyse a priori pourmontrer que les don-

nées économiques poo-lées entre 12 pays sonthomogènes (ANOVA)

Analyse Boost strapsuccinte, montrant que24 % de chance que lebasiliximab soit domi-

nant à un an

Prospectif

Horizon temporellimimté

Qualité de vie nonprise en compte

Vrai RCEI présenté

Analyse de sensi-bilité originale,

mais peu détaillée

ANOVA : analyse de variance RCEI : ratios coût-efficacité incrémentaux

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Anticorps monoclonaux

Dossier du CNHIM 2004, XXV, 1

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108

Stratégiescomparées

Modélisation économique

sur une période de5 ans

Paramètres intégrésau modèle

- survie greffon- survie patient- incidence de rejetsaigus- retour dialyse

Les probabilités sontissues d'un essai

thérapeutique puisextrapolées au long

cours

Auteur(Réf)

Keown(13,14)

Point de vue

Hos-pitalier"Coûthos-

pitalier"(Canada)

Type d’étude

Analysecoût-

efficacité

Basiliximab (n = 190)versus

placebo (n = 186)

Associés à ciclospoprine(microémulsion)

+ prednisone

Dans le TIPR, type de don-neur non précisé (décédé

ou vivant), première greffe

Origine des données

Coûts pris en compte

Coûts directs médicauxassociés à chaque

branche du modèle :hospitalisations initialeset suivantes, médica-

ments (hôpital), dialyse

Le recueil et la valorisa-tion des coûts sont

modélisés à partir dedonnées officielles et/oude publications. Le prixde basiliximab a été fixé

arbitrairement à 3 000 US$/2 injections

de 20 mg

Actualisé à 1,49 % / an

Modélisation économique

sur une période de 1 an

Paramètres intégrésau modèle

- survie patient- qualité de vie (EVAde l'EuroQol)- patients à hautrisque (receveurafro-américain, pan-nel reactive antibo-dies > 30%, isché-mie greffon supé-rieure à 24 heures)

Les probabilités sontissues d'un essai

thérapeutique

Polsky(20)

Assurancemaladie

"Medicare"

(USA)

Analysecoût-utilité

Basiliximab (n = 70)versusAPC :

Immunoglobuline de chevalanti-thymocytes humains

(n = 68)

Associés à ciclosporine(microémulsion, traitement

initié à la reprise de lafonction rénale uniquement

pour stratégie APC) + Mycophénolate Mofétil

+ corticoïdes

Dans le TIPR, type de don-neur non précisé (décédé

ou vivant), première greffe

Coûts directs médicaux :hospitalisations initiales(soins intensifs ou non,

coût acquisition greffon exclu) et sui-

vantes, visites ambula-toires, médicaments

(ville et hôpital)

Le recueil et la valorisa-tion des coûts sont

prospectifs

Pas d'actualisation descoûts

Etude pharmaco-économique

rétrospective avechorizon de suivi cor-

respondant à ladurée de l'hospitali-

sation initiale

Paramètres intégrésdans l'étude (peu

précisés)- délai de reprise dela fonction rénale- taux de rejet aigu- Effets secondaires(fièvres, infections)

Willand(34)

Hospitalier"Coûtshospita-liers"

(USA)

Analysecoût-

efficacité

Basiliximab (n = 49)versus

Murumonab (n = 34)

Associés à tacrolimus (traitement initié à la reprise de la fonction rénale uniquement)

Dans le TIPR, donneurdécédé première ou deuxiè-

me greffe (non précisé)

Coûts directs médicauxhospitaliers uniquement

Le recueil et la valorisation descoûts sont prospectifs

Pas d'actualisationdes coûts

Tableau : Études pharmaco-économiques (suite 3)

Page 110: D o s s i e r20du%20CNHIM%20-%20PDF/dossiers/... · 2006-07-11 · Les anticorps monoclonaux - basiliximab (SIMULECT®) et daclizumab (ZENAPAX®) – sont des anticorps monoclonaux

Anticorps monoclonaux

Dossier du CNHIM 2004, XXV, 1

Éva

luat

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thér

apeu

tique

109

Incidencedu rejet

aigu

Pas d'ac-tualisationdes critèresd'efficacité

- Coût total par patient. à 1 an Basiliximab = 50 839 US$ ; placebo : 55 393 US$ soit une économie réelle (coût du traitementdéduit) de 1 554 US$/an/patient. . à 5 ans, l'économie réelle (coût de traitementdéduit) est estimée à 8 908 US$/patient. Les économies réalisées sont surtout dues à ladiminution des coûts de traitement pour rejet ethospitalisations de suivi.

- Taux de rejet aigu. à 1 anBasiliximab = 37,9 % ; placebo : 54,8 %(p = 0,002). . à 5 ans, par extrapolation Basiliximab = 50,2 % ; placebo : 67 %

Critèresd’efficacité Résultats Analyse de

sensibilitéConclusion

CNHIM

Elle fait varier les para-mètres sensibles* du

modèle.

Au final, les résultatssont essentiellement

influencés par :- la durée des hospitali-sations de suivi :CI = 4 262 US$, - la durée de l'hospitali-sation initiale :CI = 2 212 US$, - la variation du risquede rejet aigu :CI = 1 249 US$, - la diminution du risquesurvie greffon : 1 223 US$

Prospectif

Horizon temporeladéquat

Qualité de vie nonprise en compte

Pas de RCEI présenté

Analyse de sensi-bilité complète

Utilisation de laDMS uniquementdu Canada (carbasé sur essai

multinational oùDMS double de

celle du Canada)

Survie dupatient

ajustée à laqualité

Pas d'ac-tualisationdes critèresd'efficacité

- Coût total par patient à 1 an Basiliximab = 45 857 US$ ; APC = 54 729 US$différence significative de 8 872 US$ [1 169 ; 16573]), essentiellement due au coût d’acquisitionplus faible du basiliximab

- Survie clinique à un anBasiliximab = 94 % ; APC = 98 %Survie clinique à un an ajustée à la qualité de vieBasiliximab = 81,5 % ; APC = 81,1 %différences non significatives

- Analyse pour les patients "haut risque". Coût total par patient à 1 an Basiliximab = 46 035 US$ ; APC = 59 258 US$diférence significative de 13 223 US$ [409 ; 26 577]. Survie clinique à un an ajustée à la qualité de viedifférences non significative

- Analyse pour les patients "faible risque". Coût total par patient à 1 an Basiliximab = 46 010 Basiliximab ; APC = 51 690. Survie clinique à un an ajustée à la qualité de viedifférences non significatives

Elle ne fait pas varierde paramètres du

modèle, mais cherche à montrer

que les données économiques récoltées

en prospectif sonthomogènes entre les

différents centres

Prospectif

Horizon temporellimité

Seule étude pre-nant en compte la

qualité de vie

Pas de RCEI pré-senté

Pas d'analyse desensibilité

Délai dereprise dela fonction

rénale

Pas d'ac-tualisationdes critèresd'efficacité

- Coût hospitalisation initiale Basiliximab = 2 100 US$ ; muromonab = 4 485 US$(p < 0,001)

- Délai de reprise de la fonction rénale Basiliximab = 9,7 ± 0,5 jours ;Murumonab = 11,3 ± 0,7 (p = 0,007)

- DMS totaleBasiliximab = 18,12 ±6,98 jours ; Murumonab =19,97 ± 4,1 (différence non significative)

- Recours aux Soins intensifs Basiliximab = aucun;Murumonab = la majorité (3,6 jours ± 0,3 jours)

- Taux de rejet aigu entre les deux stratégiesBasiliximab = 36,7% ; Murumonab = 23,5 % différence non significative

Pas d'analyse de sensibilité

effectuée

Rétrospectif (doncnon randomisé)

Horizon temporellimité à l'hospita-

lisation

Qualité de vie nonprise en compte

Pas de RCEI pré-senté

Pas d'analyse desensibilité

RCEI : ratios coûts - efficacité incrémentaux