Miyake et al. (2000): fonctions cognitives élementaires:1. Renversement d’état mental (flexibilité)2. Manipulation des représentations mentales (mémoire de travail)3. Inhibition des réponses réflexives (inhibition)

Dans un sens restrictif:

Opérations requises pour la réalisation d’une tâche cognitive complexe:• Sélection des informations pertinentes• Elaboration de règles• Flexibilité mentale• Planification• Résistance aux interférences• Partage des ressources attentionnelles• Récupération active d’informations mémorisées….

« Executive functions refer to the capacity toplan and carry out complex goal - directed

behaviors »(Stuss, 94)

« Capacités de pensée abstraite, de planifier,d ’initier, d ’effectuer des séquences d ’actions,

de contrôler et d ’arrêter un comportement complexe »

(DSM IV)

ETAPES NECESSAIRESAUX COMPORTEMENTS VOLONTAIRES

DIRIGES VERS UN BUT(Levy et Dubois, 2006)

VOLITION(motivation)

PLANIFICATION

EXECUTION

CONTROLE

Volition . motivation . initiation

Planification. mémoire de travail. conceptualisation

Execution . activation du programme . flexibilité . inhibition des interférences

Contrôle . conscience . sensibilité à la récompense

Fonctionsexécutives

. apathie

. désinhibition

. distractibilité

. Pensée concrète

. manque du mot-déf. rappel

. persévérations

. intrusions

. anosognosie

. trouble de l’adaptation

Syndromedysexécutif

• Motivation

• Planification

• Exécution

• Contrôle

PATHOLOGIE DES CDB

MECANISMECOGNITIF

MECANISMEAFFECTIVO-EMOTIONNEL

ACTIVATION COMPORTEMENTALE

DORSOLATERAL (DLPFC)(BA 46, lat 9/10)

VENTROLATERAL (VLPFC)(BA 44/45, 47)

ORBITO-MEDIAN (OMPFC)(BA 11, 13)

“MUR MEDIAN” (DM PFC, VMPFC & ACC)(BA 24, 25, 32, med.9/10)

ELABORATION DES CDB = CORTEX PREFRONTAL

INTENTION

ACTION

EVALUATION

Selection du butInitiation-exécution

RESULTAT

Planification

Comparateur

CDB

• Stratégies de récupération• Mémoire de travail

• Elaboration de règles• FlexibilitéDLPFC

• Perte de l’élan (insensibilité à la récompense)

• Difficulté pour évaluer les conséquences des actions futures

• Emoussement affectif

OMPFC

CPF MEDIAN & GCA

• Résolution des conflits de réponse (Pardo et al, 1990; Bush et al, 2000)

LESIONS FOCALES (Homme/singe):• Mutisme akinétique• Aphasie transcorticale motrice• Diminution de l’auto-activation (Thaler et al., 1995)

IMAGERIE FONCTIONNELLE

CADRE GENERALANATOMIE

Les troubles comportementaux et cognitifs n’apparaissent que lorsque que certaines structures

ou portions de ces structures sont touchées

Les ganglions de la base sont un ensemble non homogène

CEREBRALCORTEX

‘INPUT’STRIATUM

‘OUTPUT’GPi/SNpr

THALAMUS

SNpcGPe STN

GENESE DES TROUBLES COGNITIFS ET COMPORTEMENTAUX DE LA PSP

CPF DORSOLATERAL

(+ CPP)Walker 9/46

CPFORBITOVENTRAL

LATERAL( +CIT; CAA)Walker10/12

CORTEXCINGULAIREANTERIEUR

(Hipp)

NC(dorsolateral)

NC(ventromédian)

StriatumLimbique

(accumbens)

GPi(latéral-dorsomédian)

SNpr (rostral-latéral)

GPi(médian-dorsomédian)

SNpr(rostral-médian)

GPi(rostral-latéral)Pallidum ventral

SNpr(rostral-dorsal)

VApcDMpc

VAmcDMmc DM-pm

CORTEXCEREBRAL

STRIATUM

GPi/SNpr

THALAMUS

(d ’après Alexander et al., 1986, Ann. Rev Neurosci, 9: 357-381)

PFC

B

PFC

preSMA

CiS

SMA

PM

MC

SC

CS

*

CiSA

IMAGING CONNECTIVITY IN THE HUMAN(3-D MRI diffusion tensor axonal tracking)

(Lehericy et al., 2004)

‘ENTREE’STRIATUM

Noyaux caudésStriatum ventral

Putamen

‘SORTIE’GPi/SNpr

GPe STN

LESIONS STRIATALESNOYAUX CAUDÉS (NC) ET STRIATUM VENTRAL (SV)

Lésions droite, gauche ou bilatérale:

Syndrome de type “préfrontal”

Quand la lésion est d’apparition brusque:Confusion mentale

Bathia et Marsden (1994): Meta-analysis (240 patients: 43 small-isolated CN lesions)

•Apathie (‘aboulie’, ‘akinésie psychique): 28%

•Désinhibition: 11%

DLPFC(+ CPP)

Walker 9/46

CN(dorsolateral)

OMPFC OLPFC

( +CIT; ACC)Walker10/12

VentralStriatum

(Accumbens)

Imagerie fonctionnelle (IRMf-PET):• activation dans les tâches de planification

• Apathie (‘aboulie’) +++• Inertie cognitive +++• Syndrome dysexécutif +++

•Maintien & manipulation en MT•Séquençage temporel•Planification•Attention selective•Set-shifting•Génération de stratégies...

Lesions chez l’homme:

(Battig et al., 1960; Butters and Rosvold, 1968; Dean and Davis, 1958; Divac et al., 1967; Iversen, 1979; Rosvold et al., 1958; Bhatia and Marsden, 1994; Caplan et al., 1990; Kumral et al., 1999; Mendez et al., 1989; Richfield et al., 1987; Trillet et al., 1990;

Caan et al., 1984; Hikosaka et al., 1989; Kimura et al., 2003; Rolls et al., 1983; Baker et al., 1996; Owen et al., 1996)

DLPFC(+ CPP)

Walker 9/46

CN(dorsolateral)

GPi(lateral-dorsal-medial)

SNpr (rostral-lateral)

VApcMDpc

LESIONS STRIATALESNoyau caudé

Lesions chez le singe:• similaire aux lésions du DLPFC (MT)

Electrophysiologie:• ‘neurones de délai’ (MT,agencement temporel...)

LESIONS STRIATALESStriatum ventral

OMPFC Amygdala

( +CIT; ACC)

VentralStriatum

(Accumbens)

GPi(medial-dorsal-medial)

SNpr(rostral-medial)

VAmcMDmc

• Cognition sociale +++• Désordre affectif-émotionnel +++• Sensibilité à la récompense +++•Stern and Passingham, 1996:« Aggressive behaviors when the reward

is no longer delivered »

Lesions (homme & singe):“dysfonctionnement limbique”

(Butters and Rosvold, 1968; Stern and Passingham, 1994; 1995; 1996; Divac et al., 1967; Iversen, 1979; Bhatia and Marsden, 1994; Caplan et al., 1990; Calder et al., 2004; Mendez et al., 1989; Richfield et al., 1987;

Apicella et al., 1991; Hollerman et al., 1998; Schultz et al., 1992)

Calder et al., 2004:Réactivité émotionelle(colère, peur)

Syndrome “orbito-ventral”

Syndrome de type “amygdalien”

• Désinhibition (Mendez et al., 1989)

‘INPUT’STRIATUM

Caudate nucleusVentral striatum

Putamen

‘OUPPUT’GPi/SNpr

GPe STN

LESIONS FOCALES DES GANGLIONS DE LA BASEAboulie, Athymhormie ou perte d’auto-activation psychique

déficit d’activation spontanée des processus mentaux s’exprimant dans 3 différents domaines :

- comportement- cognition- affectivité

totalement réversible par stimulation vide mental activités stéréotypées pseudo-compulsives

Etude en PET-Scan (Laplane et al., 89) : Hypométabolisme frontal

Réduction majeure des comportements auto-générésContrastant avec

la préservation des comportements hétéro- stimulés

PAAP

Les ganglions de la base sont indispensables à l’auto-génération

des comportements volontaires

COMMENT EXPLIQUERL ’INERTIE ET LES COMPORTEMENTS ITERATIFS?

Le cortex préfrontal ne reçoit pas de signal des GGB

Trouble de l ’auto-génération Libération de comportements devenant itératifs

Le signal adressé par les ganglions de la base aucortex préfrontal permet:

•d ’auto-généré un comportement•de refreiner un comportement devenu inadéquat

Les troubles cognitifs d ’origine dégénérativeavec atteinte sous-corticale

•Paralysie supranucléaire progressive•Maladie de Parkinson

•Maladie de Huntington•Démence à corps de Lewy diffus•Dégénérescence cortico-basale

LA PSP

1. Syndrome moteur (syndrome extra-pyramidal)2. Syndrome oculo-moteur (PSN)3. Syndrome comportemental et cognitif

Démence sous corticale (Albert et al., 1974)

Affection neurodégénérative (taupathie)

TROUBLES COGNITIFS ET COMPORTEMENTAUX DE LA PSP

1. Essentiels au diagnostic clinique

2. Précoces• Présents dans 52% des cas au cours de la première année (Brusa et al., 1980)

3. Intenses• Conduisant à un syndrome démentiel

4. Profil particulier• Différent des démences « néocorticales et des autres affections

neurodégénératives des ganglions de la base

TROUBLES COMPORTEMENTAUX DE LA PSP

1. « Apathie » / « inertie » / « aboulie » / « apragmatisme »• Trouble de l ’initiative-réduction du champs comportemental et de la communication surtout en situation auto-générée et en partie renversé par l ’hétéro-stimulation

4. Troubles émotionnels et affectifs• Indifférence affective, retrait social

5. Désinhibition (plus rare)

2. Adhérence environnementale• Echo-lalie, -praxie, attirance attentionnelle puis difficultés de désengagement de l ’attention face aux stimuli externes (Ghika et al., 1995)

3. Incapacité à refreiner un comportement engagé• Pallilalie, signe de l ’applaudissement (Dubois et al., 2002), Persevérations idéïques (Cambier et al., 1985),

COMMENT EVALUER LES FONCTIONS EXECUTIVES?

• Classement de cartes de Wisconsin (WSCT) Concept, maintien, flexibilité

• Fluence verbale Stratégies d ’évocation

•Séries graphiques et motrices Planification, programmation

• "Trail Making Test » (TMT) Attention et flexibilité

• Échelle de Mattis Efficience globale

• Empan chiffré direct et inverse Mémoire de travail• Epreuve des cubes de Corsi

• Test de Stroop Attention sélective, inhibition des interférences

DEMENCE AU COURS DE LA PSP:UN EXEMPLE DE PROFIL « TYPE »

MMS (30) 28MATTIS DRS (144) 112 Attention (37) 37 Initiation (37) 24 Construction (6) 6 Conceptualisation (39) 23 Mémoire (25) 22

ATTENTION (15) 13

LANGAGE (18) 18

ACTIVITES SPATIALES (5) 5

APPRENTISSAGE•Rappel libre (48) 12 •Rappel total (48) 48 •Sensibilités aux indices (100%) 100

TROUBLES COGNITIFS DE LA PSP

1. Atteinte des fonctions exécutives: Difficultés pour:

•L’activation et le contrôle de stratégies auto-générées•La flexibilité mentale•La conceptualisation et l ’élaboration et le maintien de règles

2. Ralentissement des processus de traitement de l ’information (Dubois et al., 1988; Robbins et al., 1994)

3. Préservation des capacités instrumentales et de la consolidation en mémoire épisodique

PROFIL COGNITIF ET COMPORTEMENTAL DE TYPE « DYSFONCTIONNEMENT PREFRONTAL »

LE DYSFONCTIONNEMENT PREFRONTAL DE LA PSP

Prefrontal-like syndrome

1. Surtout latéral supérieur et médian (Leenders et al., 1988; Blin et al., 1988; Hosaka et al., 2002) 2. Existe dès les stades précoces de la maladie (Blin et al., 1988)3. Corrèle avec le score frontal clinique (Pillon et al., 1986)

Hypométabolisme frontal(D ’antona et al., 1985; Leenders et al., 1988; Foster et al., 1988)

GENESE DES TROUBLES COGNITIFS ET COMPORTEMENTAUX DE LA PSP

ANALOGIES AVEC LES TROUBLES CLINIQUES SECONDAIRES AUX LESIONS FOCALES:

1. DE LA TETE DU NOYAU CAUDE CHEZ l ’HOMME ET LE SINGE

2. DES NECROSES BI-PALLIDALES• Inertie majeure• Contraste entre auto- et hétéro-génération• Syndrome dysexécutif• Emoussement affectif• Comportements stéréotypés répétitifs

(y compris compulsions)

GENESE DES TROUBLES COGNITIFS ET COMPORTEMENTAUX DE LA PSP

Lésions des ganglions de la base

CORTEX CEREBRALCORTEX CEREBRAL

NSTNST

ThalThal..SNpcSNpc

• DA striatale effondrée (Kish et al., 1985, Ruberg et al., 1985)

GPiGPi

GPeGPe

• Activité GABAergique du GPe et Gpi effondrée (Levy et al., 1995)

• Perte des neurones cholinergiques du striatum (Hirsch et al., 1989)

STRIATUMSTRIATUM

• DNF dans les neurones de sortie du striatum (Oyanagi et al., 1988; Jellinger et Blancher, 1992)

LES TROUBLES COGNITIFS DE LA MdP

1. TROUBLES COGNITIFS LIES AUX LESIONS CEREBRALES DE LA MALADIE DE PARKINSON (MDP)

2. TROUBLES COGNITIFS NON LIES AUX LESIONS DE LA MDP (« FACTEURS CONFONDANTS »)

PRECOCESPAS DE SYNDROME DEMENTIEL

TARDIFSDEMENCE « SOUS-CORTICALE »

PROFIL DE L ’ATTEINTE COGNITIVE DE LA MdP

ALTERATION DES FONCTIONS EXECUTIVES

PRESERVATION (RELATIVE) DE LA MEMOIREET DES FONCTIONS INSTRUMENTALES

PROFIL DE L ’ATTEINTE COGNITIVE DE LA MdP Mémoire épisodique

Pseudo-déficit:Les capacités de stockage sont bonnesMais les capacités de récupérations sont mauvaises

Procédure de Grober et Buschke:Liste de16 mots1 mot/ 1 catégorie

Contrôle de l ’encodage3 rappels (score sur 48)Rappel libreRappel indicé (par la catégorie)

Rappel libre: 6/48Rappel indicé: 47/48Index de récupération par l ’indice: > 90%

lPROFIL DE L ’ATTEINTE COGNITIVE DE LA MdP

L ’atteinte dysexécutive s ’étend:1. Au langage:

Baisse de la fluence verbaleCompréhension d ’ordres complexes

2. Aux fonctions visuo-spatialesMémoire de travailImagerie mentalePlanification (circuit automobile)

Sans atteinte instrumentale

PROFIL DE L ’ATTEINTE COGNITIVE DE LA MdP

2. Mémoire implicite des procédures motrices et cognitives

Séquences gestuelles implicites (four blocks serial reaction task)

Rotor pursuit

Lecture en miroir

altérée dans MdP

Altérée aux cours des affections touchant les ganglions de la baseet préservée dans les amnésie (épisodique) par altération du système

temporo-diencéphalique

PROFIL DE L ’ATTEINTE COGNITIVE DE LA MdP

ALTERATION DES FONCTIONS EXECUTIVES (Y COMPRIS POUR LE LANGAGE, VISUO-SPATIAL ET MEMOIRE)

DYSFONCTIONNEMENT DU LOBE FRONTAL

TROUBLES COGNITIFS DE LA MdP:IMPLICATIONS DES LESIONS DOPAMINERGIQUES

LES BOUCLES « FRONTO-SOUS-CORTICO-FRONTALES »

CORTEXCEREBRAL STRIATUM GPi/SNpr THALAMUS

SNpc

TROUBLES COGNITIFS DE LA MdP:IMPLICATIONS DES LESIONS DOPAMINERGIQUES

DYSFONCTIONNEMENT DES BOUCLES « FRONTO-SOUS-CORTICO-FRONTALES »

CORTEXCEREBRAL STRIATUM GPi/SNpr THALAMUS

SNpc

TEMPORAL-SPATIALFOCALISATION

FRONTAL CORTEX

OUTPUTGpi/SNpr

STRIATUM

CONCENTRATION

BASAL GANGLIA A-F ORGANISATION

SIGNAL/NOISE

Validation/maintenance or shift

In the frontal cortex

SelectionAmplification

MALADIE DE PARKINSON: Impact de la dépletion DA sur les ganglions de la base

« Perte de focalisation spatiale »(Filion & Tremblay, 1989)

SIGNAL/BRUIT DANS LE CPF

Normal

STRIATUMSTRIATUM

MPTP

STRIATUMSTRIATUM

GP GP

CPF CPF

R. Levy, B. Dubois (2006) Apathy and the prefrontal cortex-basal ganglia circuits. Cerebral Cortex; 16: 916-928 (en accès libre).

M. Sarazin, R. Levy, B. Pillon, B. Dubois (2003). Démence et syndrome parkinsonien. In Les objectifs d'Enseignement FMC en neurologie. DaTeBe éditions. pp 70-72.

B. Pillon, F. Boller, R. Levy, B. Dubois (2002). Cognitive deficits in Parkinson's disease. In Boller F and Grafman J. eds. Handbook of Neuropsychology, vol. 6. Amsterdam: Elsevier Science Publishers.

R. Levy (2002)Corrélats neuro-anatomiques des troubles cognitifs de la maladie de Parkinson (2002). Chapitre 23 In "Démences" (C. Duyckaerts et F. Pasquier, eds). Doin. pp. 213-219..

R. Levy (2000) Intérêt de l’évaluation neuropsychologique en pratique clinique. Rev Neurol (Paris), 156, 415-426.