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Département de Médecine Aiguë Service de Pharmacologie et Toxicologie Cliniques Date création V 1.0: 20.10.2020 Date version actuelle: 01.06.2021 Version 1.4 Rédacteurs : C. Samer, O. Zgheib, A Calmy, Diem-Lan Vu, Pauline Vetter Validé par : groupe Guidelines COVID Anticorps monoclonaux contre la protéine spike du SARS-CoV2 dans la prise en charge des patient.es atteint.es de COVID-19 A retenir : Cocktails d'anticorps monoclonaux ciblant la protéine spike du SARS-CoV-2 sur des épitopes différents REGN-COV2 (Regeneron) : association de REGN10933 (casirivimab) et REGN10987 (imdevimab) o Chez l’animal (singe macaque et hamster), il réduit la réplication virale et les lésions pulmonaires chez l’animal (doi: 10.1126/science.abe2402) o Des résultats intérimaires d’un essai contrôlé vs placebo sur 275 personnes infectées indiquent que chez les patients séronégatifs avec une maladie légère-modérée, REGN-COV2 permet de réduire la charge virale dans les prélèvements naso-pharyngés (DOI: 10.1056/NEJMoa2035002) o Le 30.10.2020, Regeneron annonce la suspension du recrutement de patients hospitalisés nécessitant une oxygénothérapie à haut débit ou une ventilation mécanique, en attendant la collecte et l'analyse de données chez les patients déjà recrutés et sur la base d'un signal de sécurité potentiel et d'un profil risque/bénéfice défavorable. Le recrutement de patients hospitalisés ne nécessitant pas ou un faible débit d'oxygène, et en ambulatoire, sont poursuivis car le rapport risque/bénéfice est jugé acceptable. Cinq essais randomisés contrôlés sont en cours chez l'être humain. Les résultats d’une étude adaptative randomisée contrôlée contre placebo, menée par l’industrie et publiée en pré-print ayant inclus 4 057 patients mettent en évidence une réduction de 70% d’évènements, par rapport au placebo, en utilisant un critère combiné (hospitalisation ou décès 29 jours après la randomisation) chez des patients avec un ou plusieurs facteurs de risque, traités en ambulatoire dans les 7 jours après le début des symptômes, avec ou sans séroconversion préalable, ainsi qu’une diminution de la charge virale. Le traitement était bien toléré avec moins de 0.3% de réaction post infusion de grade 2 quelle que soit la dose utilisée. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.19.21257469v1.full.pdf Les résultats sont disponibles sous la forme de pré-print et pourraient être modifiés dans leur forme publiée après revue par les pairs. o Sur la base de données de neutralisation in vitro, la combinaison de ces deux anticorps monoclonaux garde une efficacité sur les variants connus porteurs de mutation favorisant l’échappement au système immunitaire (ex : E484K, L452R) et portés par les variants préoccupants connus (notamment B.1.351 « beta », P.1 « gamma », B.1.617 « delta »), ainsi que sur le variant B.1.1.7 « alpha ». LY-CoV555 (bamlanivimab) et LY-CoV016 (étésevimab) (Eli Lilly) 1. Des doses prophylactiques de LY-CoV555 ont réduit la réplication virale dans les voies respiratoires supérieures et inférieures chez le macaque (doi: 10.1126/scitranslmed.abf1906). o Les résultats intérimaires d’un essai contrôlé vs placebo de phase 2 (BLAZE-1) publiés par Eli Lilly le 28.10.2020 dans le NEJM pour la monothérapie par LY-CoV555, indiquent qu’à la dose de 2800mg, LY-CoV555 améliore la clairance virale à J3 et 11, et réduit le nombre d’hospitalisations liées au COVID-19 ou visite aux urgences (1.7% vs 6 %) (DOI: 10.1056/NEJMoa2035002)

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Département de Médecine Aiguë

Service de Pharmacologie et Toxicologie Cliniques

Date création V 1.0:

20.10.2020

Date version actuelle:

01.06.2021

Version

1.4 Rédacteurs : C. Samer, O. Zgheib, A Calmy, Diem-Lan Vu, Pauline Vetter Validé par : groupe Guidelines COVID

Anticorps monoclonaux contre la protéine spike du SARS-CoV2 dans la prise en charge des patient.es atteint.es de COVID-19

A retenir :

Cocktails d'anticorps monoclonaux ciblant la protéine spike du SARS-CoV-2 sur des épitopes différents

REGN-COV2 (Regeneron) : association de REGN10933 (casirivimab) et REGN10987 (imdevimab) o Chez l’animal (singe macaque et hamster), il réduit la réplication virale et les lésions

pulmonaires chez l’animal (doi: 10.1126/science.abe2402) o Des résultats intérimaires d’un essai contrôlé vs placebo sur 275 personnes infectées indiquent

que chez les patients séronégatifs avec une maladie légère-modérée, REGN-COV2 permet de réduire la charge virale dans les prélèvements naso-pharyngés (DOI: 10.1056/NEJMoa2035002)

o Le 30.10.2020, Regeneron annonce la suspension du recrutement de patients hospitalisés nécessitant une oxygénothérapie à haut débit ou une ventilation mécanique, en attendant la collecte et l'analyse de données chez les patients déjà recrutés et sur la base d'un signal de sécurité potentiel et d'un profil risque/bénéfice défavorable. Le recrutement de patients hospitalisés ne nécessitant pas ou un faible débit d'oxygène, et en ambulatoire, sont poursuivis car le rapport risque/bénéfice est jugé acceptable.

Cinq essais randomisés contrôlés sont en cours chez l'être humain. Les résultats d’une étude adaptative randomisée contrôlée contre placebo, menée par l’industrie et publiée en pré-print ayant inclus 4 057 patients mettent en évidence une réduction de 70% d’évènements, par rapport au placebo, en utilisant un critère combiné (hospitalisation ou décès 29 jours après la randomisation) chez des patients avec un ou plusieurs facteurs de risque, traités en ambulatoire dans les 7 jours après le début des symptômes, avec ou sans séroconversion préalable, ainsi qu’une diminution de la charge virale. Le traitement était bien toléré avec moins de 0.3% de réaction post infusion de grade 2 quelle que soit la dose utilisée. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.19.21257469v1.full.pdf Les résultats sont disponibles sous la forme de pré-print et pourraient être modifiés dans leur forme publiée après revue par les pairs.

o Sur la base de données de neutralisation in vitro, la combinaison de ces deux anticorps monoclonaux garde une efficacité sur les variants connus porteurs de mutation favorisant l’échappement au système immunitaire (ex : E484K, L452R) et portés par les variants préoccupants connus (notamment B.1.351 « beta », P.1 « gamma », B.1.617 « delta »), ainsi que sur le variant B.1.1.7 « alpha ».

LY-CoV555 (bamlanivimab) et LY-CoV016 (étésevimab) (Eli Lilly) 1. Des doses prophylactiques de LY-CoV555 ont réduit la réplication virale dans les voies

respiratoires supérieures et inférieures chez le macaque (doi: 10.1126/scitranslmed.abf1906). o Les résultats intérimaires d’un essai contrôlé vs placebo de phase 2 (BLAZE-1) publiés par Eli

Lilly le 28.10.2020 dans le NEJM pour la monothérapie par LY-CoV555, indiquent qu’à la dose de 2800mg, LY-CoV555 améliore la clairance virale à J3 et 11, et réduit le nombre d’hospitalisations liées au COVID-19 ou visite aux urgences (1.7% vs 6 %) (DOI: 10.1056/NEJMoa2035002)

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Groupe Guidelines COVID: Thomas AGORITSAS, Filippo BOROLI, Alexandra CALMY, Birgit GARTNER, Angèle GAYET-AGERON, Idris GUESSOUS, Philippe HUBER, Benedikt HUTTNER, Anne ITEN, Frédérique JACQUERIOZ BAUSCH, Laurent KAISER, Christophe MARTI, Steve PRIMMAZ, Caroline SAMER, Manuel SCHIBLER, Hervé SPECHBACH, Pauline VETTER, Diem-Lan VU CANTERO, Marie-Céline ZANELLA TERRIER

o En revanche, l'utilisation du LY-CoV555 chez les patients hospitalisés avec COVID-19 s’est avéré futile en termes de status pulmonaire clinique à 5 jours et est suspendu devant l’absence de bénéfice suite à une analyse intermédiaire. (DOI: 10.1056/NEJMoa2033130)

o Les autres études en cours sont poursuivies (ACTIV-2 : patients récemment diagnostiqués avec COVID-19 léger/modéré; BLAZE-1 : phase 2 patients avec COVID-19 en milieu ambulatoire, BLAZE-2 : phase 3 prévention de COVID-19 chez les résidents et le personnel des établissements de soins de longue durée).

o Plusieurs essais randomisés contrôlés sont en cours chez l'être humain (phase 1-3) o Sur la base de données de neutralisation in vitro, ni la monothérapie ni la bi-thérapie de ces

anticorps ne seraient efficaces contre les variants porteurs de la mutation 484K ou 484Q (incluant les variants P.1 « gamma », B.1.351 « beta » et/ou B.1.617.1 « gamma ») et présenteraient une efficacité diminuées contre les variants porteurs d’autres mutations, notamment L452R (variant B.1.427/429 « californien », B.1.617 « gamma »)

Le 9.11.2020, autorisation d’utilisation d’urgence de la FDA au LY-CoV555 (Eli Lilly) dans le traitement des formes légères à modérées de COVID-19. Cette autorisation est révoquée le 16 avril pour la monothérapie de bamlanivimab en raison de l’apparition de nouveaux variants, mais le traitement en bithérapie Ly-CoV016 etesevimab + Ly-CoV555 bamlanivimab reste possible. Il n’est pas autorisé chez les patients hospitalisés pour COVID-19 ou nécessitant une oxygénothérapie.

Le 21.11.2020, REGN-COV2 (Regeneron) obtient la même autorisation d’urgence de la FDA dans la même indication et avec les mêmes restrictions.

L’utilisation des anticorps monoclonaux chez des patients à risque hospitalisés et présentant une infection nosocomiale est possible aux HUG si ils présentent les critères de traitement définis par l’OFSP.

Cette revue ne prend en compte que les essais thérapeutiques chez les patients atteints de COVID-19 ; les anticorps monoclonaux sont également positionnés par Regeneron et Eli Lilly en prophylaxie de pré-exposition chez les personnes à risques

En conclusion, les données actuellement disponibles sont en faveur d’un possible bénéfice en terme d’hospitalisations (NNT 32) chez des patients traités très précocement, dès le début des symptômes. Ces données ont mené les autorités suisses à financer et à autoriser l’utilisation de ces traitements chez des patients à haut risque de progression vers une maladie sévère et bien sélectionnés dans l’attente de la validation définitive par Swissmedic.

GENERALITES

Les anticorps monoclonaux se fixent à un antigène spécifique et cette liaison polyvalente peut imiter ou bloquer des mécanismes résultant en une intervention thérapeutique très spécifique et prometteuse dans de nombreuses affections allant du cancer aux maladies auto-immunes. La protéine spike, dont la séquence diffère fortement d'un type de coronavirus à l'autre, constitue une cible pour la thérapie par les anticorps monoclonaux dans les maladies virales (1, 2). Des mutations sur le génome viral peuvent entraîner une résistance aux anticorps contre cette protéine spike qui neutralisent puissamment le SARS-CoV-2 (3).

Une émergence de résistance in vitro lors de l’utilisation d’anticorps individuels ou de combinaison d’anticorps reconnaissant des régions diverses mais chevauchantes de la protéine spike a été mise en avant par des chercheur.ses de Regeneron, mais pas lors de l’utilisation d’un cocktail d’anticorps agissant contre des régions non chevauchantes (noncompeting antibody cocktail). Il s’agit des anticorps monoclonaux REGN10933 et REGN10987, composant le cocktail REGN-COV2 (Regeneron), ciblant la

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protéine spike du SARS-CoV-2 sur deux épitopes différents. LY-CoV555 et LY-CoV016 sont deux autres anticorps monoclonaux ciblant la protéine spike développés par Eli Lilly en collaboration avec AbCellera.

UTILISATION DES ANTICORPS MONOCLONAUX CONTRE DES MALADIES INFECTIEUSES

Les anticorps monoclonaux sont encore peu utilisés dans le traitement des maladies infectieuses en dehors des essais cliniques. Le palivizumab Synagis® est commercialisé en Suisse en prévention des infections graves des voies respiratoires basses dues au virus respiratoire syncitial chez l’enfant.

En traitement, les anticorps monoclonaux (seul ou en association) ne sont validés par une autorité de santé que pour la maladie à virus Ebola secondaire à l’espèce Zaïre ebolavirus sous le nom d’Inmazeb® (cocktail de 3 anticorps monoclonaux développé par Regeneron) et Ebanga® (anticorps monoclonal unique).

Une étude randomisée contrôlée (4) a évalué l’effet des anticorps REGN en République Démocratique du Congo chez 681 patient.es avec une RT-PCR positive pour le virus Ebola, ayant reçu un cocktail de 3 anticorps monoclonaux chimériques ZMapp IV vs remdesivir vs mAb114 (anticorps monoclonal unique) vs REGN-EB3 (triple cocktail d’anticorps monoclonaux). L’endpoint primaire était le décès à 28 jours. Une analyse intermédiaire a montré que MAb114 et REGN-EB3 étaient associés à une mortalité plus faible que ZMapp et remdesivir. À 28 jours, 61 décès ont été mis en avant chez 174 patient.es (35%) ayant reçu MAb114 contre 84 sur 169 (50%) sous ZMapp (P = 0,007), et 52 sur 155 (34%) sous REGN-EB3 contre 79 sur 154 (51%) sous ZMapp (P = 0,002). Plus le traitement était administré précocement après le début des symptômes, plus la survie était importante.

On peut retenir que la physiopathologie de la maladie à virus Ebola, fièvre hémorragique virale avec virémie très élevée dès le début des premiers symptômes, est différente de celle du Covid-19, pathologie principalement respiratoire.

EXPÉRIENCE AVEC SARS-COV-2

- DONNEES IN VITRO

Une étude récente publiée dans Cell (6) ayant testé différents variants circulants (notamment le variant

initial identifié à Wuhan et les variants alpha, beta et delta) en présence des anticorps monoclonaux

discutés ci-dessous, montre une efficacité de l’imdevimab (REGN10987) comparable sur toutes les

souches, mais une efficacité diminuée du casirivimab (REGN10933) et nulle du bamlanivimab sur les

variants beta et gamma. Le variant alpha est en revanche aussi sensible à tous les anticorps

monoclonaux testés que la souche initiale.

In vitro, contre le variant delta B.1.617 comprenant les mutations 484Q et 452R, le bamlanivimab perd

son efficacité, le casirivimab a une efficacité diminuée, le cocktail etesevimab/bamlanivimab a une

efficacité diminuée, mais le cocktail casirivimab/imdevimab bloque efficacement l’entrée du virus dans

la cellule (6).

Il faut donc s’attendre à une efficacité diminuée du cocktail bamlanivimab/etesevimab contre certains

variants, mais le cocktail casirivimab/imdevimab, seul disponible en Suisse, semble garder son pouvoir

de bloquer l’entrée dans la cellule des différents variants connus.

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- DONNÉES ANIMALES

Une étude parue le 9 octobre 2020 dans Science (5) a évalué l’efficacité de REGN-COV2 chez l’animal (macaques et hamsters) administré de manière prophylactique et thérapeutique. Les macaques rhésus ayant reçu de manière prophylactique REGN-COV2 (50 mg/kg) vs placebo, ont eu une réduction de la charge virale dans les voies aériennes supérieures et inférieures. REGN-COV2 (25 mg/kg vs 150 mg/kg) administré de manière thérapeutique à des singes infectés a accéléré la clairance virale dans les prélèvements nasopharyngés et oraux, y compris les prélèvements d'ARN génomique et sous-génomique, par rapport au placebo avec une même efficacité pour les 2 doses. Les analyses pathologiques des poumons des animaux infectés ont montré que tous les singes ayant reçu le placebo ont développé des lésions pulmonaires compatibles avec une infection à SARS-CoV-2 alors que seule la moitié des singes ayant reçu REGN-COV2 ont développé des lésions pulmonaires. De la même manière, chez le hamster doré, REGN-COV2 a réduit la réplication virale et les signes de pneumonie tant dans un cadre prophylactique que thérapeutique.

Chez le macaque rhésus, des doses prophylactiques de 2,5 mg/kg ont réduit la réplication virale dans les voies respiratoires supérieures et inférieures dans des échantillons prélevés 6 jours après l’inoculation virale (7).

- DONNÉES CLINIQUES

-REGN-COV2 (Regeneron)

Essais en cours :

7 essais cliniques sont actuellement enregistrés sur clinicaltrials.gov, dont 6 sponsorisés par Regeneron (NCT04425629, NCT04519437, NCT04452318, NCT04426695, NCT04617535, NCT04852978) et un par l’Université d’Oxford (étude Recovery NCT04381936).

- L’essai contrôlé randomisé multicentrique en double aveugle de phase III NCT04425629 vise à inclure 2’104 patients et à : 1) Évaluer la sécurité et la tolérance du REGN-COV2 par rapport au placebo ; 2) Évaluer l'efficacité virologique du REGN-COV2 par rapport au placebo dans la réduction de l'excrétion virale du SARS-CoV-2; 3) Évaluer l'efficacité clinique de REGN-COV2 par rapport à un placebo (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04425629). Inclusion de patient.es symptomatiques, avec infection confirmée par RT-PCR, non hospitalisé.es, avec randomisation 1:1:1 (perfusion unique de 8 g vs 2,4 g de REGN-COV2 vs un placebo) dans les 72h suivant la RT-PCR et dans les 7 jours suivant le début des symptômes.

Les résultats intermédiaires ont été publiés le 17 décembre 2020 dans le NEJM (8), comprenant 275 patients randomisés, 93 dans le bras placebo, 92 ayant reçu 2.4g de REGN-COV2 et 90 ayant reçu 8 g de REGN-COV2. Les patients avaient un âge médian de 44 ans (IQR 35-52), 42% souffraient d’obésité, 64% avaient ≥ 1 facteur de risque pour une hospitalisation, et la charge virale moyenne étaient de 5.19 log10 copies/ml (range 0-7.9) au moment de la perfusion. 123 patients (45%) avaient déjà séroconverti (=séropositifs) et 17% avaient une RT-PCR négative au moment de la perfusion. Le délai médian entre le début des symptômes et la randomisation était de 3 jours (range 0-8).

En termes d’efficacité virologique, comparé au groupe placebo, le groupe 2.4g avaient une différence de charge virale moyenne à 7 jours de -0.25 log10 copies/ml (95%CI -0.6 à 0.1) et le groupe 8g -0.56 log10 copies/ml (95%CI -0.91 à -0.21). En analysant séparément les patients séronégatifs des patients séropositifs, la différence n’était plus significative chez les patients séropositifs (2.4g : 0 log10 copies/ml (95%CI -0.48 à 0.49) ; 8g -0.39 (95%CI -0.89 à 0.11) mais toujours significative dans le groupe 8g des patients séronégatifs (-0.6 log10 copies/ml (95%CI -1.12 à -0.08) ; 2.4g : -0.52 log10 copies/ml (95%CI -1.04 à 0)). Par ailleurs, plus la charge virale de base était élevée, plus la différence était importante à 7

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jours comparé au placebo (à la dose de 8g : pour une charge virale >104 log10 copies/ml : -0.59 log10 copies/ml (95%CI -1.01 à -0.18), pour une charge virale >107 log10 copies/ml : -1.32 log10 copies/ml (95%CI -1.98 à -0.66)). Au total pour la dose de 8 g, il y avait un bénéfice en termes de diminution de la charge virale quelle que soit la charge virale de base, mais uniquement chez les patients n’ayant pas séroconverti, et pour la dose de 2.4g, il pourrait y avoir un bénéfice à partir d’une charge virale de base de >105 log10 copies/ml.

En terme d’efficacité clinique, 6/93 (6%) patients dans le groupe placebo versus 6/183 (3%) dans le groupe REGN-COV2 (quelle que soit la dose) ont sollicité une visite médicale liée à leur infection. Parmi les patients séronégatifs, la proportion était de 5/33 (15%) vs 5/80 (6%) (-9%; 95% CI -29 to 11), respectivement. Il n’y avait pas d’association entre le délai de disparition des symptômes et le groupe de traitement.

Ces résultats d’une étude de phase 2, montrant principalement un possible bénéfice virologique dans le sous-groupe de patients n’ayant pas encore produit d’anticorps, et clinique (avec un critère de jugement discutable de « visites médicales ») ne permet pas de conclure à l’efficacité de cette stratégie.

-Les résultats de l’essai de phase III de Weinreich correspondant et mené par la firme pharmaceutique sont disponibles en pré-print depuis le 21 mai 2021(9). Cet essai adaptatif multicentrique randomisé en double aveugle et contrôlé contre placébo a inclus 4 057 patients adultes non-oxygénodépendant de plus de 18 ans, présentant au moins un facteur de risque de progression vers une infection sévère et traités en ambulatoires. 58% présentaient une obésité morbide. Dans les 7 jours après le début des symptômes, les patients ont été randomisés pour recevoir 1200 mg, 2400 ou 8000 mg de casirivimab + imdevimab ou une infusion de placebo. Le critère de jugement primaire était composite et comportait les hospitalisations et les décès toutes causes confondues.

Les résultats de l’essai publiés en pré-print le 21 mai démontrent une réduction des hospitalisations de 71.3% (1.3% vs 4.6% placebo) après l’administration de 2400 mg de casirivimab et imdevimab (dose disponible en Suisse). Nous avons calculé un un NNT de 32 si l’on ne considère que les hospitalisations.

Le nombre d’évènements survenus dans l’ensemble des groupes est faible au vu d’une population avec un âge médian de 50 ans, une prédominance de femmes, et finalement peu de facteurs de risque de progression, d’où l’intérêt de montrer les différences de risque plutôt que la réduction du risque relatif.

Le nombre de décès dans cette étude incluant des patients ambulatoires est très bas dans tous les bras de l’essai (1200, 2400 et 8000 mg, vs placebo) et l’essai ne permet pas de conclure à un effet significatif sur la mortalité dans cette population.

Par ailleurs, la clairance virale était plus rapide chez les patients présentant une sérologie baseline négative.

Le traitement était bien supporté en termes d’effets indésirables, avec une très rare réaction d’hypersensibilité.

- L’essai NCT04519437 est une étude de phase 1 randomisée contrôlée vs placebo visant à évaluer la pharmacocinétique et l’immunogénicité de doses répétées de REGN-COV2 SC toutes les 4 semaines chez 940 volontaires sains. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04519437

- L’essai NCT04452318 est un essai randomisé contrôlé en double aveugle vs placebo visant à recruter 2000 contacts domestiques asymptomatiques avec une personne infectée par SARS-CoV-2 (cas index) et traités par REGN-COV2 SC vs placebo. L’étude vise à évaluer la sécurité et l’efficacité de REGN-COV2 dans la prévention de l'infection par SARS-CoV-2 chez les contacts domestiques des personnes infectées par SARS-CoV-2. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04452318

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- L’essai NCT04426695 vise à inclure 2970 patient.es recevant une dose unique de REGN-COV2 IV vs placebo et séparés en 4 cohortes : Cohorte 1A : avec des symptômes de COVID-19 mais ne nécessitant pas d'oxygène, Cohorte 1 : saturation en O2 >93% sous oxygène à faible débit, Cohorte 2 : Oxygénothérapie à haute intensité sans ventilation mécanique, Cohorte 3 : sous ventilation mécanique. Endpoints primaires: safety, viral shedding, amélioration clinique. Cet essai chez des patient.es hospitalisé.es permettra de mieux évaluer les effets de ce traitement dans des cas plus sévères

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04426695

- Au Royaume-Uni, REGN-COV2 a également été ajouté au protocole de l'essai contrôlé randomisé adaptatif RECOVERY. Les participant.es âgé.es d'au moins 12 ans recevront une dose unique de REGN-COV2 à raison de 8 g IV. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04381936

- L’essai NCT04617535 vise à fournir un accès à l'usage compassionnel du REGN-COV2 pour les patients adultes atteints d'une maladie à SARS-CoV-2 légère à modérée récemment diagnostiquée et présentant un risque élevé de faible outcome.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04617535

- L’essai NCT04852978 vise à évaluer l'immunogénicité, l'innocuité et la tolérabilité du vaccin Moderna mRNA-1273 administré avec casirivimab+imdevimab chez des adultes volontaires sains.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04852978

Pharmacocinétique et atteinte hépatique :

La pharmacocinétique de l'association de casirivimab et imdevimab n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, et donc la nécessité d’éventuelles adaptations posologiques nécessaires n’est pas établie. Toutefois les « maladies hépatiques » au sens large et notamment chroniques, représentent l’un des facteurs de risque de développer une forme sévère de COVID-19. A à ce titre elles ont été l’un des critères d’inclusion dans les études de phase I-III du REGEN-COV®, puis d’autorisation de son utilisation urgente. Dans une étude publiée en pré-print, 29.6% des patients (n=37) ayant reçu le REGEN-COV® (1200mg/1200mg) souffraient d’une maladie hépatique chronique, la dose n’ayant pas été adaptée et le traitement ayant été aussi bien toléré que dans les autres groupes. Concernant son élimination, à partir d’une étude chez 45 patients ambulatoires pour lesquels des mesures des concentrations plasmatiques ont été réalisées à J0 et à J28 post-injection (1200mg de casirivimab /1200mg d’imdevimab), et sur la base d’une pharmacocinétique linéaire, on peut estimer la demi-vie d’élimination approximative du casirivimab comme de l’imdevimab autour de 11 à 12 jours

Faits marquants :

- Le 30 octobre 2020, Regeneron a annoncé la suspension du recrutement de patients hospitalisés nécessitant un apport d'oxygène à haut débit ou une ventilation mécanique, en attendant la collecte et l'analyse de données supplémentaires sous RGN-COV2 sur les patients déjà recrutés et sur la base d'un signal de sécurité potentiel et d'un profil risque/bénéfice défavorable. Le recrutement de patients hospitalisés ne nécessitant pas d'oxygène ou un faible débit d'oxygène est poursuivi car le rapport risque/bénéfice reste acceptable dans ces cohortes, ainsi que le recrutement en ambulatoire.

https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regn-cov2-independent-data-monitoring-committee-recommends

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Groupe Guidelines COVID: Thomas AGORITSAS, Filippo BOROLI, Alexandra CALMY, Birgit GARTNER, Angèle GAYET-AGERON, Idris GUESSOUS, Philippe HUBER, Benedikt HUTTNER, Anne ITEN, Frédérique JACQUERIOZ BAUSCH, Laurent KAISER, Christophe MARTI, Steve PRIMMAZ, Caroline SAMER, Manuel SCHIBLER, Hervé SPECHBACH, Pauline VETTER, Diem-Lan VU CANTERO, Marie-Céline ZANELLA TERRIER

- Le 21 novembre 2020, la FDA a accordé une autorisation d’utilisation d’urgence (« emergency use authorization ») au REGN-CoV2 (casirivimab et l'imdevimab) « à administrer ensemble pour le traitement de la COVID-19 légère à modérée chez les adultes et les enfants (au moins 12 ans ou au moins 40 kg) avec un test viral direct de dépistage du SARS-CoV-2 positif et qui sont à haut risque d'évolution vers une COVID-19 grave. Cela inclut les personnes âgées de 65 ans ou plus ou qui souffrent de certaines maladies chroniques. » « Le casirivimab et l'imdevimab ne sont pas autorisés pour les patients qui sont hospitalisés en raison de COVID-19 ou qui ont besoin d'une oxygénothérapie en raison de COVID-19. Un bénéfice du traitement par le casirivimab et l'imdevimab n'a pas été démontré chez les patients hospitalisés en raison de COVID-19. Les anticorps monoclonaux, tels que le casirivimab et l'imdevimab, peuvent être associés à des résultats cliniques plus défavorables lorsqu'ils sont administrés à des patients hospitalisés en raison de COVID-19 nécessitant de l'oxygène à haut débit ou une ventilation mécanique. »

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-monoclonal-antibodies-treatment-covid-19

-Le 26 février 2021, l’EMA a à son tour autorisé l’utilisation des anticorps monoclonaux casirivimab et imdevimab (REGN-COV2) pour traiter les patients atteints de COVID-19 ne nécessitant pas d'oxygène supplémentaire et qui présentent un risque élevé d'évolution vers un COVID-19 sévère.

https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-issues-advice-use-regn-cov2-antibody-combination-casirivimab-imdevimab

-Le 16 avril 2021, Swissmedic a donné son feu vert à la mise sur le marché de « RegN-Cov2 », la molécule ayant été ajouté par le conseil fédéral sur l’annexe 5 de l’Ordonnance 3 Covid-19 qui dresse la liste des substances actives qui peuvent être mises sur le marché avant que la procédure d’autorisation dont elles font l’objet soit achevée, pour autant qu’une demande d’autorisation ait été déposée auprès de Swissmedic. Le médicament peut par conséquent d’ores et déjà être commercialisé, alors que la procédure ordinaire d’autorisation engagée auprès de Swissmedic se poursuit dans le cadre d’une procédure d’examen en continu. https://www.swissmedic.ch/swissmedic/fr/home/news/coronavirus-covid-19/covid-19-arzneimittel-roche-pharma-ch.html

- LY-CoV555 (bamlanivimab) et LY-CoV016 (etesevimab) (Eli Lilly)

Etudes en cours

15 essais cliniques sous bamlanivimab (seul ou en association) sont enregistrés sur clinicaltrials.gov, dont 9 recrutant activement.

- L’essai NCT04537910 est une étude de phase 1 randomisée contrôlée vs placebo en double aveugle chez 25 volontaires sains évaluant la pharmacocinétique, la sécurité et la tolérance de LY-CoV555

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04537910

- L’essai NCT04411628 est une étude de phase 1 (first in human study) randomisée contrôlée vs placebo en double aveugle évaluant la pharmacocinétique et la pharmacodynamie (charge virale), la sécurité et la tolérance de LY-CoV555 chez 24 patient.es hospitalisé.es pour infection à COVID-19.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04411628

- L’essai NCT04427501 (BLAZE-1) est une étude de phase 2 randomisée contrôlée vs placebo visant à évaluer l’efficacité et la sécurité de LY3819253 (LY-CoV555) seul ou en association à LY3832479 (LY-

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CoV016) chez 800 patient.es avec COVID modéré à sévère et recevant la drogue dans les 3 jours suivant le résultat de la RT-PCR. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04427501

Le 28 octobre, l’analyse intérimaire de l’étude de phase 2 BLAZE-1 (bras monothérapie) est publiée dans le NEJM (10). Elle a inclus des patients avec COVID-19 léger ou modéré (n=452) ambulatoires ayant reçu une seule perfusion IV de LY-CoV555 dans l'une des trois doses (700 mg, 2800 mg ou 7000 mg) ou un placebo. Les endpoints étaient virologiques et cliniques. Le délai médian de la perfusion était de 4 jours après le début des symptômes et l’âge médian était de 45 ans (range 18-86). Seuls 10-14% des patients étaient âgés de >65 ans. 66-69% des patients avaient des facteurs de risque pour une infection sévère. La diminution moyenne observée de la charge virale logarithmique pour l'ensemble de la population était de -3,81 (baseline mean, 6.36; day 11 mean, 2.56). Pour les patients qui ont reçu la dose de 2800 mg de LY-CoV555, la différence par rapport au placebo dans la diminution par rapport à la ligne de base était de -0,53 (intervalle de confiance [IC] de 95%, -0,98 à -0,08 ; P=0,02). De plus petites différences par rapport au placebo ont été observées chez les patients ayant reçu la dose de 700 mg (-0,20 ; IC à 95%, -0,66 à 0,25 ; P=0,38) ou la dose de 7000 mg (0,09 ; IC à 95%, -0,37 à 0,55 ; P=0,70). Les jours 2 à 6, les patients qui ont reçu le LY-CoV555 ont eu des symptômes légèrement moins graves que ceux qui ont reçu le placebo. Le pourcentage de patients ayant eu une hospitalisation liée à Covid-19 ou une visite aux urgences était de 1,6 % dans le groupe LY-CoV555 et de 6,3 % dans le groupe placebo. A noter que seuls 1 patient de toute la cohorte a été hospitalisé aux soins intensifs.

Le 21 janvier 2021, les résultats de l’étude multi-centrique comparant LY-CoV555 aux trois doses sus-mentionnées, LY-CoV555+LY-CoV016 ou placebo sont publiés dans le JAMA (11). Les patients des groupes LY-CoV555 seul et du groupe placebo sont les mêmes que ceux du NEJM discuté ci-dessus. Le groupe LY-CoV555+LY-CoV016 comprenait 114 patients. L’âge moyen des patients était de 44.7 ans (SD 15.7), 67% avaient ≥1 facteur de risque pour une hospitalisation et le temps médian depuis le début des symptômes à la randomisation était de 4 jours. A 11 jours de la randomisation, seul le groupe LY-CoV555+LY-CoV016 montrait une différence de charge virale avec le groupe placebo de -0.57 log10 copies/ml (95%CI -1.00 to -0.14) p=0.01. Il n’y avait pas de différence de charge virale avec aucune des doses de LY-CoV555 seule comparé au placebo. En termes d’outcomes cliniques, 1 (0.9%) versus 9 (5.8%) des patients traité par LY-CoV555+LY-CoV016 versus placebo ont été hospitalisés à 29 jours, ce qui faisait une différence de -4.9% (95%CI -8.9 à -0.8). Il n’y avait pas de différence significative entre les différents groupes LY-CoV555 seuls comparé au placebo.

A noter que l’émergence de souches résistantes au LY-CoV555 était plus importante dans les groupes traités par LY-CoV555 seul (700 mg: 7.1% ; 2800 mg: 9.8% ; 7000 mg: 11.3%) que le groupe LY-CoV555+LY-CoV016 (1%) (placebo : 4.8%).

Dans cette situation également, les résultats de cette étude de phase 2 ne permettent pas de soutenir l’utilisation du bamlanivimab en monothérapie, même rapidement après l’apparition des symptômes, avant la publication des résultats des études de phases 3.

- L’essai NCT04497987 (BLAZE-2) est une étude de phase 3 randomisée contrôlée en double aveugle vs placebo évaluant l'efficacité et la sécurité de LY-CoV555 dans la prévention de l'infection par le SARS-CoV-2 chez les résident.es et le personnel des établissements de soins infirmiers spécialisés et d'assistance à la vie autonome. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04497987

- L’essai NCT04497987 est une étude multi-groupe, multi-stade et en double aveugle évaluant plusieurs molécules incluant le LY-CoV555 chez les patients hospitalisés pour une infection SARS-CoV-2 à moins de 12 jours du début de leurs symptômes. Elle a été publiée dans le NEJM en mars 2021 (12) .Les patients ont été randomisés 1:1 dans le groupe placebo (n=151):LY-CoV555 (n=163). 95% des patients avaient reçu du remdesivir et 49% des corticostéroïdes ; 75% des patients étaient oxygéno-dépendants, dont 15% sous

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ventilation non invasive (pas de patients intubés). Il n’y avait pas de différences dans le taux de guérison (rate ratio 1.06 (95%CI 0.77-1.47) ni dans le taux de sortie d’hôpital (rate ratio 0.97 (95%CI 0.78-1.20) entre le groupe LY-CoV555 et le groupe placebo. A 5 jours, il n’y avait pas de différence de status clinique pulmonaire (OR 0.85, 95% CI 0.56-1.29, p=0.45) ni pulmonaire et extra-pulmonaire (OR 0.87, 95% CI 0.57-1.31, p=0.5) entre les deux groupes. Ces résultats correspondaient aux critères de futilité et le LY-CoV555 a été retiré des molécules testées dans cet essai pour des patients hospitalisés.

Eli Lilly indique par ailleurs que toutes les autres études sur le bamlanivimab restent en cours, y compris ACTIV-2, l'étude parrainée par les NIH chez des patients récemment diagnostiqués par un COVID-19 léger à modéré; BLAZE-1 (phase 2, COVID-19 en milieu ambulatoire (non hospitalisées), et BLAZE-2 (phase 3 de Lilly sur le bamlanivimab pour la prévention (prophylaxie) de COVID-19 chez les résidents et le personnel des établissements de soins de longue durée). Sur la base des données de BLAZE-1, Lilly a soumis à la FDA américaine, début octobre, une demande d'autorisation de mise sur le marché pour le bamlanivimab destiné au traitement de la maladie COVID-19 légère à modérée récemment diagnostiquée chez les patients à haut risque.

-NCT04634409 : étude de phase 2 randomisée contrôlée (BLAZE-4) en double aveugle et à 5 bras comparant différentes combinaisons d’Ac monoclonaux à savoir : LY3819253 + LY3832479 vs LY3819253 vs LY3819253 + VIR-7831 vs LY3853113 vs Y3853113 + LY3819253 + LY3832479 vs placebo chez 1416 patients avec COVID-19 léger à modéré. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04634409

-NCT04701658 : étude ouverte non randomisée (BLAZE 5) de phase 2 visant à recruter 3000 patients avec COVID-19 léger à modéré, sponsorisée par Eli Lilly. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04701658

-NCT04796402 : étude ouverte randomisée (British Columbia) qui vise à examiner l'efficacité de l'ajout

du bamlanivimab vs SOC sur l'incidence de l'hospitalisation des patients à haut risque infectés par le

SRAS-CoV2, ainsi que la mortalité, la qualité de vie liée à la santé et la satisfaction des patients vis-à-vis

des soins. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04796402

Faits marquants :

- Le 9 novembre 2020, la FDA a accordé une autorisation d’utilisation d’urgence au LY-CoV555 (bamlanivimab) sur la base des résultats de BLAZ1 dans le traitement des formes légères à modérées de COVID-19 qui présentent un risque élevé d'évolution vers une forme sévère et/ou d’hospitalisation ne nécessitant pas une oxygénothérapie. Cette autorisation a été révoquée le 16 avril 2021 pour l’utilisation du bamlanivimab en monothérapie en raison de son efficacité nettement diminuée à bloquer l’entrée dans la cellule in vitro pour certains variants préoccupants identifiés.

- Le 9 février 2021, l’autorisation a par contre été accordée pour le cocktail Ly-Cov555 et Ly-CoV016 (bamlanivimab et etesevimab) en bithérapie et reste valable.

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-revokes-emergency-use-authorization-monoclonal-antibody-bamlanivimab

-Le 5 mars 2021, l’EMA a conclu que le bamlanivimab et l'etesevimab peuvent être utilisés ensemble pour traiter le COVID-19 confirmé chez les patients qui ne nécessitent pas d'oxygène supplémentaire et qui présentent un risque élevé de voir leur maladie COVID-19 devenir sévère. L'Agence s'est également penchée sur l'utilisation du bamlanivimab seul et a conclu que, malgré les incertitudes entourant les avantages de la monothérapie, celle-ci peut être considérée comme une option thérapeutique.

https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-issues-advice-use-antibody-combination-bamlanivimab-etesevimab

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-Le 26 avril Eli Lilly a déposé une demande d’autorisation de mise sur le marché de l’association bamlanivimab et etesevimab auprès de Swissmedic.

Références :

1. Lu R.-M., Hwang Y.-C., Liu I.-J., Lee C.-C., Tsai H.-Z., Li H.-J. Development of therapeutic antibodies for the treatment of diseases. J. Biomed. Sci. 2020;27(1):1–30.

2. Walker L.M., Burton D.R. Passive immunotherapy of viral infections:’super-antibodies’ enter the fray. Nat. Rev. Immunol. 2018;18(5):297.

3. Baum A, Fulton BO, Wloga E, Copin R, Pascal KE, Russo V, Giordano S, Lanza K, Negron N, Ni M, Wei Y, Atwal GS, Murphy AJ, Stahl N, Yancopoulos GD, Kyratsous CA. Antibody cocktail to SARS-CoV-2 spike protein prevents rapid mutational escape seen with individual antibodies. Science. 2020 Aug 21;369(6506):1014-1018. doi: 10.1126/science.abd0831.

4. Mulangu S et al, A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics. December 2019, N Engl J Med 2019; 381: 2293-2303. DOI: 10.1056/NEJMoa1910993

5. Baum A et al, REGN-COV2 antibodies prevent and treat SARS-CoV-2 infection in rhesus macaques and hamsters. Science. 2020 Oct 9;eabe2402. doi: 10.1126/science.abe2402.

6. Hoffmann M et al, SARS-CoV-2 variants B.1.351 and P.1 escape from neutralizing antibodies. Cell 2021, 184(9): 2384-93.

7. Jones BE et al, The neutralizing antibody, LY-CoV555, protects against SARS-CoV-2 infection in nonhuman primates. Sci Transl Med. 2021;13(593):eabf1906. doi: 10.1126/scitranslmed.abf1906.

8. Weinreich DM et al. REGN-COV2, a Neutralizing Antibody Cocktail, in Outpatients with Covid-19. N Engl J Med 2021; 384:238-251. DOI: 10.1056/NEJMoa2035002

9. Weinreich DM et al. REGEN-COV Antibody Cocktail Clinical Outcomes Study in Covid-19 Outpatients. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.19.21257469v1.full.pdf

10. Chen P et al. SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody LY-CoV555 in Outpatients with Covid-19. N Engl J Med 2021; 384:229-237. DOI: 10.1056/NEJMoa2029849

11. Gottlieb RL et al. Effect of Bamlanivimab as Monotherapy or in combination with etesevimab on viral load in patients with mild to moderate COVID-19. JAMA. 2021;325(7):632-644. doi:10.1001/jama.2021.0202

12. ACTIV-3/TICO LY-CoV555 Study Group. A neutralizing monoclonal antibody for Hospitalized Patients with Covid-19. NEJM 2021;384:905-14. DOI: 10.1056/NEJMoa2033130.