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LYMPHOMES et LLC du sujet âgé
Pr Eric DECONINCK INSERM UMR1098
Université de Franche-Comté / SFR FED 4234 Service d’hématologie – CHU BESANÇON
DEFINITION
• Hémopathie maligne: cancer du système hématopoïétique, originaire d’une cellule myéloïde ou lymphoïde
• SA à > 75 ans
Hémopathies plus fréquentes chez les SA
• Lymphomes non Hodgkiniens • LLC • Sdr myéloprolifératifs + MDS + LA • Myélome multiple • Maladie de Hodgkin
+
INCIDENCE
- Morton, L. M. et al. Blood 2006;107:265-276. Trends in incidence of hematopoietic neoplasms by
broad subtype category, 9 SEER registries, 1978-1979 to 2000-2001
Incidence des hémopathies malignes 1978 à 2001
Sujets Âgés: Inégalité devant la chimiothérapie
(Soubeyran 1999 Blood)
Faisabilité de la chimiothérapie
Patient en Bon EG"jeune vieux"
patient vulnérablechimiothérapie ‡ doses réduites
patient fragilechimiothérapie individualisée
Âge biologique> 65 ans
Dépistage systématique: NON
• Maladies rares
• Bilan plutôt « extensif »
• Pas d’indication au traitement dans la plupart des hémopathies non symptomatiques (ex: LLC, myélome, lymphome de bas grade)
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Quand suspecter une hémopathie maligne?
• Fatigue qui persiste > 4 semaines
• Fébricule
• Adénopathie (s)
• Signes spécifiques (saignement/pâleur/infections)
• Douleurs ne recédant pas sous 3-4 semaines de traitement
IMPORTANT
à dépistage à faire en cas de suspicion car pour la
plupart des hémopathies il y a un traitement
En cas de suspicion d’hémopathie
Pour tous: « 1er niveau » – bilan sanguin: NFS - réticulocytes,
fonction rénale et hépatique, LDH, CRP, électrophorèse des protides;
– Imagerie: Rx tx – échographie abdominale
– Biopsie si adénopathie superficielle
– Éviter corticothérapie sans diagnostic si possible
À la recherche du diagnostic
• Les résultats obtenus du 1er niveau permettent de poser un diagnostic de probabilité: est-il utile d’arriver au diagnostic définitif? – OUI (la plupart des cas): suivre pour
diagnostic définitif/bilan d’extension
– NON (ex biopsie très invasive): indication à discuter?
Bilan d’extension • Définir l’utilité du bilan d’extension
– Invasivité – Traitement
– Survie à À discuter: RCP? Possibilité d’inclusion dans un protocole?
à à discuter avec le patient
Bilan d’extension (2) • Évaluation fonctionnelle:
– Rénale; – Hépatique; – Cardiaque;
• Évaluation gériatrique: contexte socio-culturel, dépendances, troubles nutritionnels, dépressifs, cognitifs
• Importance des comorbidités
Survie • Patients qui peuvent bénéficier d’un
traitement en terme d’espérance de vie
• Maladies curables et non curables (LLC, myélome)
• Traitement acceptable pour le patient ? (QoL)
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De plus en plus de protocoles d’étude(s) pour les patients âgés (>65 ans)
SA LLC GOELAMS (LLC) GELA (Lymphomes)
IFM (Myélome) COSMYD (Syndromes Myéloprolifératifs)
Traitements ciblés • Toxicité réduite par rapport à la chimio-
thérapie standard
• Généralement bien tolérés
• Précautions spécifiques – Ex. MabCampath (LLC): risque infectieux
– Ex. Glivec (LMC): OMI, toxicité GI, cytopénies
4
77 %
8 %
Classification À usage clinique
Pathologies différenciées par leurs aspects:
• cliniques • d’histoire naturelle • pronostiques • Thérapeutiques
Classification biologique
Pathologies différenciées par leurs aspects:
• morphologiques • immuno- phenotypiques • genetiques • cliniques
Classifications des Lymphomes
Une approche pratique des lymphomes
Catégorie Survie des patients
sans traitement
Guérison?
“To treat or not to treat”
LMNH Indolent
Années
Généralement incurable
Différer jusqu’à l’apparition de symptômes
Agressif
Mois
Curable dans la majorité des cas
Traitement rapide impératif Très
agressif
Semaines
Curable dans la majorité des cas
Traitement rapide impératif
Maladie de Hodgkin
Tous types
Variable – Mois à années
Curable dans la grande majorité des cas
Traitement impératif
Fréquences relatives des différents lymphomes
Hodgkin LNH
Diffus grandes cellules B
Folliculaire
Autres LNH
LymphomesNon-Hodgkiniens
~85% des LNH sont de type B
5
Lymphomes • Adénopathies :
après 65 ans il est très rare de trouver des adénopathies « réactionnelles » à devant adénopathie > 2 cm : biopsie
• Symptômes systémiques : fièvre, perte de poids > 10% en < 6 mois en dehors d’un régime, sueurs nocturnes
• Signes d’envahissement : – Médiastin (toux, gêne respiratoire, syndrome cavale) – Abdomen (HSM, OMI, masse palpable) – Médullaire: anémie, thrombopénie
Biopsie par voie postérieure
6
Biopsie avec compression Biopsie à l'aiguille
• STADE I: Atteinte d'une seule aire ganglionnaire
• STADE II: Atteinte de deux aires ganglionnaires d'un seul côté du diaphragme
• STADE III: Atteinte d'aires ganglionnaires de part et d'autre du diaphragme
• STADE IV: Atteinte viscérale non contiguë à une aire ganglionnaire
• E: Atteinte viscérale contiguë ou proche d'une aire ganglionnaire
7
Lymphomes de bas grade : peu évolutifs
• Lymphome folliculaire – 70% stade IV au diagnostic – évolution généralement lente – Traitement: RT si localisé – Chimiothérapie (Mabthera + CHOP) si
évolutif • Lymphome de la zone marginale
(lymphomes MALT cas particulier) • Lymphome lymphoplasmocytaire
8
Lymphomes agressifs • Lymphomes T : CHOP x 6 pour patients
< 80ans mais pronostic mauvais
• Lymphomes B : – (R-)CHOP pour les pts <80 ans en BEG – Chimio adaptées (Gemcitabine + Mabthera,
Chloraminophène…), faisables en HDJ chez les sujets > 80ans / fragiles
– Si possible: inclure en essai clinique!
Index Pronostic Lymphome • Les facteurs pronostiques principaux sont :
Type histologique du LNH
Phénotype T ü Age > 60 ans
ü Stade III, IV
ü Dissémination à plus de 2 viscères
ü Performance Status (index d’activité OMS) > 2
ü Taux élevé de LDH
Probabilité de survie de 228 lymphomes T Non-Anaplasiques et 60 T-Anaplasiques comparées avec 1,595 lymphomes B à grandes cellules.
100
80
60
40
20
0 0 20 40 60 80 100
ALCL-T BCL
Non-ALCL-T p = 0.0001
MOIS depuis le début du traitement
Pour
cent
age
Sur
vie
Modèle prédictif de survie pour les Lymphomes Non-Hodgkiniens agressifs
NEJM 329: 987, 1993
• Facteurs Pronostics – Performance Status (>2) – STADE (III-IV) – LDH (>N)
• Index Ajusté Age > 60
– bas 0 – Bas Intermédiaire 1 – Haut Intermédiaire 2 – Haut 3
Survie
L
LI
H
HI
100
50
0
Années 2 4 6 8 10
83%
32%
9
Coiffier B et al. N Engl J Med 2002;346:235-242
Overall Survival among 399 Patients Assigned to Chemotherapy with Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone (CHOP) or with CHOP plus Rituximab
before treatment at 2 cycles at 4 cycles FDG-PET2 (-) ASCO, 2003
18 F-Fluorodesoxyglucose Positron Emission Tomography in Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphoma :
an Early Prognostic Tool for Predicting Patient Outcome.
before treatment at 2 cycles at 4 cycles FDG-PET2 (+) ASCO, 2003
18 F-Fluorodesoxyglucose Positron Emission Tomography in Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphoma :
an Early Prognostic Tool for Predicting Patient Outcome.
Images de fusion TEP - TDM
Overall survival according to response at 2 cycles on the basis of PET
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3Years
% survival
p = 0.0025
FDG- PET neg n = 25 FDG- PET pos n = 14
ASCO, 2003
18 F-Fluorodesoxyglucose Positron Emission Tomography in Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphoma :
an Early Prognostic Tool for Predicting Patient Outcome. LLC
� Définition :
Prolifération maligne de lymphocytes matures, de localisation médullo-sanguine et/ou ganglionnaire. à accumulation de petits lymphocytes au niveau de sang – moelle – ganglions – rate
� Mécanisme principal : défaut d’apoptose (altération de bcl-2)
� Epidémiologie :
- La + fréquente des hémopathies malignes
- Incidence : 5/100 000
- Augmente avec l’âge : jamais chez l’enfant, rare avant 40 ans, pic de fréquence 60-70 ans, « leucémie du vieillard »
- Variable selon l’origine géographique : exceptionnelle en Asie.
10
Circonstances de découvertes
� Fortuite, sur une anomalie biologique (le + souvent) : � Hyperlymphocytose � Bilan d’une anémie, d’une thrombopénie � Plus rarement bilan d’une Ig monoclonale
� Adénopathies superficielles
� Infections récurrentes : � pneumopathies, zona, sinusites, …
� Splénomégalie
� rarement AEG
Diagnostic positif manifestations cliniques
� État général habituellement conservé.
� Adénopathies : � Concernent presque tous les patients à un moment de
l’évolution � Superficielles souvent : plutôt cervico-axillaires, indolores,
souples, symétriques. � Profondes plus rarement : médiastinales, rétropéritonéales
ou mésentériques
� Splénomégalie : inconstante, fréquente aux stades avancés
� Parfois : hépatomégalie, localisations lymphocytaires amygdaliennes, salivaires, digestives, pulmonaires, cutanées …
Diagnostic positif Arguments biologiques
� Hémogramme : � Hyperlymphocytose absolue (> 5 G/L) : de minime sans
hyperleucocytose, à majeure > 100 G/L, souvent de 20 à 50 G/L. � Frottis : petits lymphocytes matures, monomorphes, présence
d’ombres de Gumprecht � Pas de neutropénie, sauf formes évoluées � Anémie et/ou thrombopénie possibles (par divers mécanismes)
� Immunophénotypage des lymphocytes sanguins : � Permet d’affirmer la monoclonalité de la prolifération � Lymphocytes B (CD19+, CD20+, Ig de surface) : 95% � Exprimant le CD5 (marqueur T) : � Monotypie de l’Ig de surface (IgM ou IgD, chaine légère unique)
Immunophénotypage lymphocytaire à CD5+ CD19+ CD20+ CD23 + FMC7- chaînes légères faibles
Lymphocytose monomorphe Ombre de
Gumprecht
Diagnostic positif Arguments biologiques
� Myélogramme inutile
Moelle riche infiltrée par des lymphocytes matures (>25%), mais non strictement nécessaire au diagnostic.
� Biopsie ostéomédullaire inutile
� Désordres immunitaires : � Hypogammaglobulinémie (20 à 50% des cas) � Immunoglobuline monoclonale circulante (10%) � Auto-immunisation :
Ä Test de Coombs direct positif (10 à 20%) Ä Auto-anticorps anti-plaquettes positifs
LLC – Bilan initial • Bilan d’extension:
– fonction rénale et hépatique, acide urique, beta2 microglobuline, test de Coombs, EPP, LDH, Rx tx, échographie abdominale, myélogramme selon circonstances
– Comorbidités (CIRS)
– Evaluation gériatrique (MMT, MNA, MNAI…)
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Classifications Cliniques -LLC
RAI
Binet J.L., Auquier A., Dighiero G., A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis, Cancer 48 (1) (1981) 198-206.
BINET
Rai K.R., Sawitsky A, Cronkite E.P., Clinical staging of chronic lymphocytic leukaemia, Blood 46 (2) (1975) 219-234.
Nouveaux facteurs pronostiques
• Temps de doublement lymphocytaire (<12 mois voire 6 mois dans les formes plus agressives)
• Cytogénétique (17p-)
• État mutationnel IgH
3 ans
4 ans
Dohner et al 2000 NEJM
LLC – indication au ttt • Stade A ou 0:
PAS D’INDICATION AU TRAITEMENT (faible masse tumorale, formes peu évolutives)
• Observation tous les 3-6 mois.
• A réévaluer rapidement si: – Augmentation ganglionnaire progressif – Signes généraux – Infections à répétitions
LLC – Stade B &C
• Si stade B ou C: – Bon EG, compliant, pas de comorbidités : protocole d’étude clinique (ex. LLC SA); polychimiothérapie (FCR)
– Âge > 80ans, état général dégradé, patient fragile: Chloraminophène (faible dose/forte dose), Endoxan, Corticoïdes
Attention à… • Déficit immunitaire: infections par
– bactéries capsulés: vaccins, ttt ATB précoce
– réactivation herpétique (HSV – - VZV – CMV) à ttt par Ig IV ou en s.c. faisable à domicile; prophylaxie Zelitrex si ttt par Fludarabine; monitorage CMV
– Pneumocystose: prophylaxie par Bactrim F (3 cp/semaine
• Anémie à traitement par EPO • Neutropénie
• traitement par G-CSF
• ATB à spectre élargi en cas de fièvre (ex. Augmentin 1 g x 3/jour + Ciprofloxacine 500 mg x 2/jour)
Attention à…(2)
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Questions • Citez avec un exemple les 2 profils
évolutifs des lymphomes non hodgkiniens.
• Quel est le traitement de référence en 2010 des LNH ?
• Décrivez la classification d’Ann Arbor des Lymphomes.
• Quels sont les 3 facteurs pronostiques majeurs des LNH agressifs ?
Questions • Sur quels critères décide-t-on de
traiter un lymphome indolent ou une LLC ?
• Quel élément est quasi pathognomonique du diagnostic de LLC ?
• Comment affirmer formellement le diagnostic de LLC ?
• Quelle est la classification en stades évolutifs de la LLC ?