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1 LYMPHOMES et LLC du sujet âgé Pr Eric DECONINCK INSERM UMR1098 Université de Franche-Comté / SFR FED 4234 Service dhématologie – CHU BESANÇON DEFINITION Hémopathie maligne: cancer du système hématopoïétique, originaire dune cellule myéloïde ou lymphoïde SA > 75 ans Hémopathies plus fréquentes chez les SA Lymphomes non Hodgkiniens • LLC Sdr myéloprolifératifs + MDS + LA Myélome multiple Maladie de Hodgkin + I N C I D E N C E - Morton, L. M. et al. Blood 2006;107:265-276. Trends in incidence of hematopoietic neoplasms by broad subtype category, 9 SEER registries, 1978-1979 to 2000-2001 Incidence des hémopathies malignes 1978 2001 Sujets Âgés: Inégalité devant la chimiothérapie (Soubeyran 1999 Blood) Faisabilité de la chimiothérapie Patient en Bon EG "jeune vieux" patient vulnérable chimiothérapie ‡ doses réduites patient fragile chimiothérapie individualisée Âge biologique > 65 ans Dépistage systématique: NON Maladies rares Bilan plutôt « extensif » Pas dindication au traitement dans la plupart des hémopathies non symptomatiques (ex: LLC, myélome, lymphome de bas grade)

DEFINITION LYMPHOMES et LLC du sujet âgé - CHRU · 1 LYMPHOMES et LLC du sujet âgé Pr Eric DECONINCK INSERM UMR1098 Université de Franche-Comté / SFR FED 4234 Service d’hématologie

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LYMPHOMES et LLC du sujet âgé

Pr Eric DECONINCK INSERM UMR1098

Université de Franche-Comté / SFR FED 4234 Service d’hématologie – CHU BESANÇON

DEFINITION

•  Hémopathie maligne: cancer du système hématopoïétique, originaire d’une cellule myéloïde ou lymphoïde

•  SA à > 75 ans

Hémopathies plus fréquentes chez les SA

•  Lymphomes non Hodgkiniens •  LLC •  Sdr myéloprolifératifs + MDS + LA •  Myélome multiple •  Maladie de Hodgkin

+

INCIDENCE

- Morton, L. M. et al. Blood 2006;107:265-276. Trends in incidence of hematopoietic neoplasms by

broad subtype category, 9 SEER registries, 1978-1979 to 2000-2001

Incidence des hémopathies malignes 1978 à 2001

Sujets Âgés: Inégalité devant la chimiothérapie

(Soubeyran 1999 Blood)

Faisabilité de la chimiothérapie

Patient en Bon EG"jeune vieux"

patient vulnérablechimiothérapie ‡ doses réduites

patient fragilechimiothérapie individualisée

Âge biologique> 65 ans

Dépistage systématique: NON

•  Maladies rares

•  Bilan plutôt « extensif »

•  Pas d’indication au traitement dans la plupart des hémopathies non symptomatiques (ex: LLC, myélome, lymphome de bas grade)

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Quand suspecter une hémopathie maligne?

•  Fatigue qui persiste > 4 semaines

•  Fébricule

•  Adénopathie (s)

•  Signes spécifiques (saignement/pâleur/infections)

•  Douleurs ne recédant pas sous 3-4 semaines de traitement

IMPORTANT

à  dépistage à faire en cas de suspicion car pour la

plupart des hémopathies il y a un traitement

En cas de suspicion d’hémopathie

Pour tous: « 1er niveau » – bilan sanguin: NFS - réticulocytes,

fonction rénale et hépatique, LDH, CRP, électrophorèse des protides;

–  Imagerie: Rx tx – échographie abdominale

– Biopsie si adénopathie superficielle

– Éviter corticothérapie sans diagnostic si possible

À la recherche du diagnostic

•  Les résultats obtenus du 1er niveau permettent de poser un diagnostic de probabilité: est-il utile d’arriver au diagnostic définitif? – OUI (la plupart des cas): suivre pour

diagnostic définitif/bilan d’extension

– NON (ex biopsie très invasive): indication à discuter?

Bilan d’extension •  Définir l’utilité du bilan d’extension

–  Invasivité – Traitement

– Survie à  À discuter: RCP? Possibilité d’inclusion dans un protocole?

à  à discuter avec le patient

Bilan d’extension (2) •  Évaluation fonctionnelle:

– Rénale; – Hépatique; – Cardiaque;

•  Évaluation gériatrique: contexte socio-culturel, dépendances, troubles nutritionnels, dépressifs, cognitifs

•  Importance des comorbidités

Survie •  Patients qui peuvent bénéficier d’un

traitement en terme d’espérance de vie

•  Maladies curables et non curables (LLC, myélome)

•  Traitement acceptable pour le patient ? (QoL)

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De plus en plus de protocoles d’étude(s) pour les patients âgés (>65 ans)

SA LLC GOELAMS (LLC) GELA (Lymphomes)

IFM (Myélome) COSMYD (Syndromes Myéloprolifératifs)

Traitements ciblés •  Toxicité réduite par rapport à la chimio-

thérapie standard

•  Généralement bien tolérés

•  Précautions spécifiques – Ex. MabCampath (LLC): risque infectieux

– Ex. Glivec (LMC): OMI, toxicité GI, cytopénies

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4

77 %

8 %

Classification À usage clinique

Pathologies différenciées par leurs aspects:

• cliniques • d’histoire naturelle • pronostiques • Thérapeutiques

Classification biologique

Pathologies différenciées par leurs aspects:

• morphologiques • immuno- phenotypiques • genetiques • cliniques

Classifications des Lymphomes

Une approche pratique des lymphomes

Catégorie Survie des patients

sans traitement

Guérison?

“To treat or not to treat”

LMNH Indolent

Années

Généralement incurable

Différer jusqu’à l’apparition de symptômes

Agressif

Mois

Curable dans la majorité des cas

Traitement rapide impératif Très

agressif

Semaines

Curable dans la majorité des cas

Traitement rapide impératif

Maladie de Hodgkin

Tous types

Variable – Mois à années

Curable dans la grande majorité des cas

Traitement impératif

Fréquences relatives des différents lymphomes

Hodgkin LNH

Diffus grandes cellules B

Folliculaire

Autres LNH

LymphomesNon-Hodgkiniens

~85% des LNH sont de type B

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Lymphomes •  Adénopathies :

après 65 ans il est très rare de trouver des adénopathies « réactionnelles » à devant adénopathie > 2 cm : biopsie

•  Symptômes systémiques : fièvre, perte de poids > 10% en < 6 mois en dehors d’un régime, sueurs nocturnes

•  Signes d’envahissement : – Médiastin (toux, gêne respiratoire, syndrome cavale) – Abdomen (HSM, OMI, masse palpable) – Médullaire: anémie, thrombopénie

Biopsie par voie postérieure

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Biopsie avec compression Biopsie à l'aiguille

•  STADE I: Atteinte d'une seule aire ganglionnaire

•  STADE II: Atteinte de deux aires ganglionnaires d'un seul côté du diaphragme

•  STADE III: Atteinte d'aires ganglionnaires de part et d'autre du diaphragme

•  STADE IV: Atteinte viscérale non contiguë à une aire ganglionnaire

•  E: Atteinte viscérale contiguë ou proche d'une aire ganglionnaire

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Lymphomes de bas grade : peu évolutifs

•  Lymphome folliculaire – 70% stade IV au diagnostic –  évolution généralement lente – Traitement: RT si localisé – Chimiothérapie (Mabthera + CHOP) si

évolutif •  Lymphome de la zone marginale

(lymphomes MALT cas particulier) •  Lymphome lymphoplasmocytaire

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Lymphomes agressifs •  Lymphomes T : CHOP x 6 pour patients

< 80ans mais pronostic mauvais

•  Lymphomes B : –  (R-)CHOP pour les pts <80 ans en BEG – Chimio adaptées (Gemcitabine + Mabthera,

Chloraminophène…), faisables en HDJ chez les sujets > 80ans / fragiles

– Si possible: inclure en essai clinique!

Index Pronostic Lymphome •  Les facteurs pronostiques principaux sont :

Type histologique du LNH

Phénotype T ü Age > 60 ans

ü Stade III, IV

ü Dissémination à plus de 2 viscères

ü Performance Status (index d’activité OMS) > 2

ü Taux élevé de LDH

Probabilité de survie de 228 lymphomes T Non-Anaplasiques et 60 T-Anaplasiques comparées avec 1,595 lymphomes B à grandes cellules.

100

80

60

40

20

0 0 20 40 60 80 100

ALCL-T BCL

Non-ALCL-T p = 0.0001

MOIS depuis le début du traitement

Pour

cent

age

Sur

vie

Modèle prédictif de survie pour les Lymphomes Non-Hodgkiniens agressifs

NEJM 329: 987, 1993

•  Facteurs Pronostics –  Performance Status (>2) –  STADE (III-IV) –  LDH (>N)

•  Index Ajusté Age > 60

–  bas 0 –  Bas Intermédiaire 1 –  Haut Intermédiaire 2 –  Haut 3

Survie

L

LI

H

HI

100

50

0

Années 2 4 6 8 10

83%

32%

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Coiffier B et al. N Engl J Med 2002;346:235-242

Overall Survival among 399 Patients Assigned to Chemotherapy with Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone (CHOP) or with CHOP plus Rituximab

before treatment at 2 cycles at 4 cycles FDG-PET2 (-) ASCO, 2003

18 F-Fluorodesoxyglucose Positron Emission Tomography in Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphoma :

an Early Prognostic Tool for Predicting Patient Outcome.

before treatment at 2 cycles at 4 cycles FDG-PET2 (+) ASCO, 2003

18 F-Fluorodesoxyglucose Positron Emission Tomography in Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphoma :

an Early Prognostic Tool for Predicting Patient Outcome.

Images de fusion TEP - TDM

Overall survival according to response at 2 cycles on the basis of PET

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3Years

% survival

p = 0.0025

FDG- PET neg n = 25 FDG- PET pos n = 14

ASCO, 2003

18 F-Fluorodesoxyglucose Positron Emission Tomography in Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphoma :

an Early Prognostic Tool for Predicting Patient Outcome. LLC

�  Définition :

Prolifération maligne de lymphocytes matures, de localisation médullo-sanguine et/ou ganglionnaire. à accumulation de petits lymphocytes au niveau de sang – moelle – ganglions – rate

�  Mécanisme principal : défaut d’apoptose (altération de bcl-2)

�  Epidémiologie :

- La + fréquente des hémopathies malignes

- Incidence : 5/100 000

- Augmente avec l’âge : jamais chez l’enfant, rare avant 40 ans, pic de fréquence 60-70 ans, « leucémie du vieillard »

- Variable selon l’origine géographique : exceptionnelle en Asie.

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Circonstances de découvertes

�  Fortuite, sur une anomalie biologique (le + souvent) : �  Hyperlymphocytose �  Bilan d’une anémie, d’une thrombopénie �  Plus rarement bilan d’une Ig monoclonale

�  Adénopathies superficielles

�  Infections récurrentes : �  pneumopathies, zona, sinusites, …

�  Splénomégalie

�  rarement AEG

Diagnostic positif manifestations cliniques

�  État général habituellement conservé.

�  Adénopathies : �  Concernent presque tous les patients à un moment de

l’évolution �  Superficielles souvent : plutôt cervico-axillaires, indolores,

souples, symétriques. �  Profondes plus rarement : médiastinales, rétropéritonéales

ou mésentériques

�  Splénomégalie : inconstante, fréquente aux stades avancés

�  Parfois : hépatomégalie, localisations lymphocytaires amygdaliennes, salivaires, digestives, pulmonaires, cutanées …

Diagnostic positif Arguments biologiques

�  Hémogramme : �  Hyperlymphocytose absolue (> 5 G/L) : de minime sans

hyperleucocytose, à majeure > 100 G/L, souvent de 20 à 50 G/L. �  Frottis : petits lymphocytes matures, monomorphes, présence

d’ombres de Gumprecht �  Pas de neutropénie, sauf formes évoluées �  Anémie et/ou thrombopénie possibles (par divers mécanismes)

�  Immunophénotypage des lymphocytes sanguins : �  Permet d’affirmer la monoclonalité de la prolifération �  Lymphocytes B (CD19+, CD20+, Ig de surface) : 95% �  Exprimant le CD5 (marqueur T) : �  Monotypie de l’Ig de surface (IgM ou IgD, chaine légère unique)

Immunophénotypage lymphocytaire à CD5+ CD19+ CD20+ CD23 + FMC7- chaînes légères faibles

Lymphocytose monomorphe Ombre de

Gumprecht

Diagnostic positif Arguments biologiques

�  Myélogramme inutile

Moelle riche infiltrée par des lymphocytes matures (>25%), mais non strictement nécessaire au diagnostic.

�  Biopsie ostéomédullaire inutile

�  Désordres immunitaires : �  Hypogammaglobulinémie (20 à 50% des cas) �  Immunoglobuline monoclonale circulante (10%) �  Auto-immunisation :

Ä  Test de Coombs direct positif (10 à 20%) Ä  Auto-anticorps anti-plaquettes positifs

LLC – Bilan initial • Bilan d’extension:

– fonction rénale et hépatique, acide urique, beta2 microglobuline, test de Coombs, EPP, LDH, Rx tx, échographie abdominale, myélogramme selon circonstances

– Comorbidités (CIRS)

– Evaluation gériatrique (MMT, MNA, MNAI…)

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Classifications Cliniques -LLC

RAI

Binet J.L., Auquier A., Dighiero G., A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis, Cancer 48 (1) (1981) 198-206.

BINET

Rai K.R., Sawitsky A, Cronkite E.P., Clinical staging of chronic lymphocytic leukaemia, Blood 46 (2) (1975) 219-234.

Nouveaux facteurs pronostiques

•  Temps de doublement lymphocytaire (<12 mois voire 6 mois dans les formes plus agressives)

•  Cytogénétique (17p-)

•  État mutationnel IgH

3 ans

4 ans

Dohner et al 2000 NEJM

LLC – indication au ttt •  Stade A ou 0:

PAS D’INDICATION AU TRAITEMENT (faible masse tumorale, formes peu évolutives)

•  Observation tous les 3-6 mois.

•  A réévaluer rapidement si: – Augmentation ganglionnaire progressif – Signes généraux –  Infections à répétitions

LLC – Stade B &C

•  Si stade B ou C: –  Bon EG, compliant, pas de comorbidités : protocole d’étude clinique (ex. LLC SA); polychimiothérapie (FCR)

–  Âge > 80ans, état général dégradé, patient fragile: Chloraminophène (faible dose/forte dose), Endoxan, Corticoïdes

Attention à… •  Déficit immunitaire: infections par

–  bactéries capsulés: vaccins, ttt ATB précoce

–  réactivation herpétique (HSV – - VZV – CMV) à ttt par Ig IV ou en s.c. faisable à domicile; prophylaxie Zelitrex si ttt par Fludarabine; monitorage CMV

–  Pneumocystose: prophylaxie par Bactrim F (3 cp/semaine

•  Anémie à traitement par EPO •  Neutropénie

•  traitement par G-CSF

•  ATB à spectre élargi en cas de fièvre (ex. Augmentin 1 g x 3/jour + Ciprofloxacine 500 mg x 2/jour)

Attention à…(2)

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Questions •  Citez avec un exemple les 2 profils

évolutifs des lymphomes non hodgkiniens.

• Quel est le traitement de référence en 2010 des LNH ?

•  Décrivez la classification d’Ann Arbor des Lymphomes.

• Quels sont les 3 facteurs pronostiques majeurs des LNH agressifs ?

Questions •  Sur quels critères décide-t-on de

traiter un lymphome indolent ou une LLC ?

• Quel élément est quasi pathognomonique du diagnostic de LLC ?

•  Comment affirmer formellement le diagnostic de LLC ?

• Quelle est la classification en stades évolutifs de la LLC ?