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ournal de pédiatrie et de puériculture (2012) 25, 116—119

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

LASH INFO

éveloppement d’un nouveau traitement de’hémangiome infantile : un exemple de partenariatublic-privé réussi�

nnovation

n nouveau traitement

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n 2007, une équipe de médecins du CHU de Bordeaux abservé l’efficacité d’un médicament bêtabloquant, danse traitement des hémangiomes infantiles. Ce bêtabloquantst une molécule connue et déjà utilisée dans le passéhez le nourrisson dans plusieurs indications cardiologiques.ette molécule apparaît donc comme une alternative inté-essante aux traitements de références, la corticothérapiet l’interféron.

’historique de la découverte

n 2007, un nouveau-né de trois mois arrive dans le servicee dermatologie pédiatrique du CHU de Bordeaux pour unémangiome important bloquant les voies respiratoires auiveau du nez. Quelques jours après le début du traitementar corticoïdes, l’enfant est frappé d’une myocardiopathieiée à un surdosage du médicament. Le cardiologue metlors en route un traitement classique par un bêtabloquant,lasse de médicaments utilisée en cardiologie, pour traiterette pathologie cardiaque. Contre toute attente, Christineéauté-Labrèze, dermatologue à Bordeaux, dans le serviceu Pr Alain Taïeb, observe en quelques jours une atténua-ion de l’hémangiome, qui finit par disparaître en quelquesemaines (Fig. 1).

Peu de temps après, un deuxième bébé arrive dans leervice de dermatologie pédiatrique avec un hémangiomeassif du visage résistant aux médicaments habituels. Le

r Taïeb et son équipe décident d’essayer ce traitement par

� Dossier de presse de l’université de Bordeaux du 13 janvier 2012.

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987-7983/$ — see front matteroi:10.1016/j.jpp.2012.01.003

igure 1. Atténuation de l’hémangiome sur un nouveau-né derois mois, qui finit par disparaître en quelques semaines.

êtabloquants. L’effet préalablement observé se reproduit.’équipe décide alors de breveter cette découverte puis deublier les résultats sous forme d’une lettre dans le Newngland Journal of Medicine (NEJM).

uelques publications de référence

uelques publications de référence qui ont été publié sont :2011 : Léauté-Labrèze, C; Prey, S; Ezzedine, K. Infantilehaemangioma: part II. Risks, complications and treat-ment. Journal of the European Academy of Dermatologyand Venereology: JEADV 2011;25(11): 1254—60.2011 : Léauté-Labrèze, C; Prey, S; Ezzedine, K. Infantilehaemangioma: part I. Pathophysiology, epidemiology,clinical features, life cycle and associated structu-ral abnormalities. Journal of the European Academyof Dermatology and Venereology: JEADV 2011;25(11):1245—53.

2010 : Christine Léauté-Labrèze; Véronique Sans-Martin.Infantile hemangioma. Presse Médicale (Paris, France:1983) 2010;39(4):449—510.

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Développement d’un nouveau traitement de l’hémangiome

• 2009 : Véronique Sans; Eric Dumas de la Roque;Jérôme Berge; Nicolas Grenier; Franck Boralevi; JulietteMazereeuw-Hautier; Dan Lipsker; Elisabeth Dupuis; Kha-led Ezzedine; Pierre Vergnes; et al. Propranolol forsevere infantile hemangiomas: follow-up report. Pedia-trics 2009;124(3):e423—31.

• 2008 : Christine Léauté-Labrèze; Eric Dumas de la Roque;Thomas Hubiche; Franck Boralevi; Jean-Benoît Thambo;Alain Taïeb. Propranolol. The New England Journal ofMedicine 2008;358(24):2649—51.

Transfert technologique

Une belle réussite de transfert de technologie

Les étapes de valorisationSuite à la découverte fortuite, l’équipe médicale du servicede dermatologie pédiatrique du CHU de Bordeaux décidede s’adresser à Aquitaine Valo, le service de valorisationde l’université de Bordeaux, afin d’envisager le dépôt d’unbrevet. Une étude de brevetabilité est alors réalisée, et enquelques mois, un brevet est déposé. Une stratégie de trans-fert est mise en place grâce à la création d’une équipe projetefficace (chercheurs, chargé de valorisation, juriste et mar-keteur). Très vite, Pierre Fabre Dermatologie manifeste unfort intérêt pour ce projet. Après l’évaluation de la faisabi-lité pharmaceutique suivie d’une phase de négociation, unelicence exclusive et mondiale est signée en 2008 avec PierreFabre Dermatologie pour développer, produire et mettre surle marché une forme pédiatrique du bêtabloquant destinéeà traiter les hémangiomes infantiles. Des demandes de bre-vets US et européen sont déposées, étendues aujourd’huià 34 pays. Le brevet est délivré en Europe. Sa mention dedélivrance a été publiée le 15 juin au bulletin européen desbrevets.

L’efficacité du traitement semble se confirmer sur plu-sieurs centaines d’enfants dans le monde, mais des étudescliniques rigoureuses demeurent indispensables pour étayerl’efficacité et la tolérance de ce nouveau schéma thérapeu-tique. Dans le cadre d’un programme de développementsigné avec Pierre Fabre Dermatologie, une étude cliniqueinternationale avec une solution buvable de bêtabloquant,spécifiquement adaptée au nourrisson, portant sur plus de450 enfants, démarre début 2009. Cette étude devrait per-mettre l’obtention de l’Autorisation de mise sur le marchéen 2013/2014 selon les pays.

Parallèlement au développement de cette forme oralede bêtabloquant, une collaboration entre Pierre Fabre Der-matologie, l’université Bordeaux Segalen et le CHU deBordeaux est également en cours pour assurer le dévelop-pement de la forme topique (gel) destinée aux cas moinsgraves d’hémangiomes. Des réunions trimestrielles avecPierre Fabre Dermatologie, l’université de Bordeaux et leschercheurs permettent d’assurer le suivi de cette collabora-tion, tant sur le plan scientifique que sur celui de la stratégiede propriété intellectuelle.

L’accompagnement et la stratégie de valorisation misen place par Aquitaine Valo ont donné lieu à un transferttechnologique particulièrement remarqué, récompensé parles « Trophées C.U.R.I.E 2011 ». Il est ainsi reconnu comme

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’un des plus beaux résultats de valorisation de la rechercheublique francaise de ces 20 dernières années.

propos d’Aquitaine Valoquitaine Valo, soutenu par l’État, le Conseil régional’Aquitaine, les fonds européen FEDER, est un acteur duéveloppement de l’innovation. Il accompagne les cher-heurs dans leur activité de transfert de technologie :égociation de contrats, dépôt et entretien du portefeuillee brevet et de logiciel, financement de la preuve deoncept, prospection et négociation de licences.

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n projet stratégique pour Pierre Fabreermatologie

nterviews croisées de Pascal Lefrancois et deean-Jacques Voisardascal Lefrancois, directeur du pôle dermatologieédicale du groupe Pierre Fabre

Cette réponse thérapeutique proposée suite à’observation clinique de Christine Labrèze est uneécouverte majeure en dermatopédiatrie. En effet lesnnovations thérapeutiques sont rarissimes en dermatologieédicale depuis une dizaine d’années et cela représenteonc une opportunité formidable pour PFD de pouvoir enévelopper une. Par ailleurs, l’accord de partenariat avec’université Bordeaux Segalen étant mondial, ce projetourrait nous permettre de nous développer dans deserritoires où nous n’étions pas présents pour le moment,n particulier aux États-Unis qui représentent 40 % du CAondial de la dermatologie. Je soulignerais que cette

ouveauté thérapeutique Pierre Fabre Dermatologie seragalement un formidable vecteur d’image qui rejailliraur l’ensemble de notre groupe. Les négociations aveca structure de valorisation de l’université de Bordeaux,quitaine Valo se sont déroulées dans un délai relativementourt et dans un véritable climat de confiance puisquee premier contact a eu lieu en octobre 2007 pour uneignature qui s’est réalisée en juillet 2008 soit un délai deeuf mois. J’ajouterais que les liens qui unissent le serviceu Pr Taieb et notre entreprise depuis de nombreusesnnées ont favorisé les discussions. Depuis la signature duontrat, les deux équipes Aquitaine Valo et PFD se ren-ontrent régulièrement afin d’échanger sur l’avancementes travaux de développement pharmaceutique, cliniqueais également sur l’état de l’art concernant la propriété

ntellectuelle. En synthèse, une équipe Aquitaine Valoisponible pour conduire ensemble ce projet privé/public àon terme ». (Source : dossier SATT Aquitaine janvier 2011).

ean-Jacques Voisard, directeur des Laboratoiresierre Fabre Dermatologie

Le partenariat entre l’université de Bordeaux et les labo-atoires Pierre Fabre Dermatologie était essentiel à bien

es égards. Tout d’abord pour des raisons réglementairesar il est fondamental d’utiliser ce médicament dans leadre légal d’une AMM (Autorisation de mise sur le marché)pécifique à cette nouvelle indication, seule garante d’une

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fficacité et d’une sécurité démontrées scientifiquement deanière incontestable. L’AMM ne peut s’obtenir que sur la

oi d’essais cliniques rigoureux et coûteux, qui ne peuventtre menés sans l’implication et les moyens d’un laboratoireharmaceutique, en l’occurrence PFD.

Ensuite pour des raisons de formulations : la formulation’une solution orale de bêtabloquant doit obéir à des recom-andations établies par les agences de santé, permettant’éviter la présence de nombreux excipients déconseilléshez les bébés, ce qui est le cas de la solution orale deêtabloquant développée par PFD.

Par ailleurs, dans la quasi-totalité des pays du mondentier, le traitement est actuellement administré via desréparations magistrales de bêtabloquant, préparées au casar cas par les pharmacies hospitalières. Ces préparationsagistrales n’offrent pas les garanties de qualité et de

tabilité des médicaments développés par l’industrie phar-aceutique.Enfin, tout le mérite de cette découverte revient à

’Université de Bordeaux et en particulier à Christineéauté-Labrèze. L’université de Bordeaux, détenteur durevet de cette invention, a signé avec PFD un accorde développement exclusif et mondial de ce médica-ent qui lui permettra d’être associé à la réussite durojet. »

appel sur les partenaires

ne collaboration active entre le mondecadémique et socioéconomique

e service de dermatologie de la faculté de médecinee l’université Bordeaux Segalen a été créé à Bor-eaux par William Dubreuilh, premier professeur titulaire1857—1935), qui a légué une œuvre considérable.

Actuellement, le service est particulièrement orientéans le domaine de la dermatologie de l’enfant, les maladiesu système pigmentaire cutané, en premier lieu le vitiligo,es dermatoses inflammatoires chroniques de l’enfant et de’adulte comme la dermatite atopique et le psoriasis, lesermatoses liées à l’environnement (dermatoses de contactt professionnelles, dermatoses liées au soleil) et aux médi-aments (toxidermies), les hémangiomes et malformationsasculaires superficielles, et la prise en charge médicale ethirurgicale des cancers cutanés.

Depuis 2005, il bénéficie d’une labellisation nationalee Centre de référence des Maladies Rares de La Peau duHU de Bordeaux (CRMRP) qui a été renouvelée en 2011.oordonné par le Professeur Alain Taïeb, ce centre associe

es CHU de Bordeaux et de Toulouse. À Bordeaux, le servicee dermatologie et de dermatologie pédiatrique (direction :rofesseur Alain Taïeb) a une expertise reconnue sur lelan international pour le diagnostic et la prise en chargees maladies orphelines et rares de la peau, notammentes maladies génétiques, les maladies de la pigmentationt de la photoprotection et les angiomes et malformationsasculaires. Son activité clinique est associée à une activité

e recherche clinique et fondamentale rattachée à l’uniténserm/université Bordeaux Segalen U1035 Transferte gènes à visée thérapeutique dans les cellulesouches.

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Flash info

L’objectif général de l’U1035, dirigée par le Professeurubert de Verneuil, s’inscrit dans une démarche de lutteontre plusieurs maladies graves, d’origine génétique ouancéreuse. Elle développe de manière intégrée des étudesondamentales sur la biologie et la différenciation des cel-ules souches d’origine médullaire ou cutanées et des étudeslus appliquées sur les mécanismes moléculaires respon-ables de l’échec de certains traitements ainsi que desnterventions thérapeutiques utilisant le transfert de gènes’intérêt (thérapie génique) ou de siRNA dirigés contre uneible spécifiquet du traitement des maladies génétiquesraves de l’épiderme, en particulier les ichtyoses congéni-ales.

appel sur la pathologie

n nourrisson sur dix touché par unémangiome

u’est-ce qu’un hémangiome ?’est une tumeur vasculaire qui se développe chez leourrisson dans les premières semaines de sa vie. Ilxiste deux formes cliniques d’hémangiome : l’hémangiome

nodulaire » (75 % des cas) est un hémangiome qui prend’aspect d’un fruit rouge posé sur la peau d’où l’appellation

fraise », et l’hémangiome segmentaire (25 % des cas),ui ressemble à une tache de vin. Dans 60 % des cas,’hémangiome se trouve sur la tête et le cou. Lorsqu’il yn a plusieurs (au moins quatre), les hémangiomes peuvente développer sur un organe interne tel que le foie, lesoumons, le tube digestif ou même le cerveau.

quel âge apparaît un hémangiome ?n hémangiome se développe avant l’âge d’un an. À la nais-ance, la peau peut être normale ou marquée par des petitesaches pâles qui se développent en quelques semaines. Il nee manifeste jamais chez un adulte.

uelle est la cause d’un hémangiome ?ctuellement, on ne connaît pas la cause exacte des héman-iomes. Ils ne sont pas héréditaires, cependant on lesetrouve dans les antécédents familiaux de 10 % des nour-issons affectés. Certains facteurs ont été identifiés commeavorisant la survenue d’un hémangiome infantile : unerande prématurité, un petit poids à la naissance (moins’1,5 kg), des lésions du placenta survenues pendant la gros-esse (décollement ou biopsie pour diagnostic anténatal. . .),tre une fille (plus l’hémangiome est grave, plus le ratiolles/garcons est élevé), un âge élevé de la mère, une gros-esse multiple..

st-ce une pathologie grave ?a majorité des hémangiomes ne nécessite pas de traite-ent spécifique et l’hémangiome se résorbera de lui-même

a plupart du temps, avec ou sans séquelles. Mais pour

0 % des nourrissons touchés par un hémangiome, soit

% des naissances, des complications locales peuvent sur-enir sous forme d’ulcération, de localisation critiqueyeux, voies aériennes supérieures) et de déformation du

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hlhtutilisé en première intention est la corticothérapie parvoie général. Dans le cas d’hémangiomatose particuliè-

Développement d’un nouveau traitement de l’hémangiome

visage. Plus rarement, peut survenir une hémorragie interneou une insuffisance cardiaque (hémangiome interne). Cesformes compliquées définissent ainsi les formes gravesd’hémangiome qui nécessitent une attention particulière etune prise en charge médicale immédiate.

Quels sont les traitements actuels ?Les hémangiomes nécessitant un traitement concernentaujourd’hui uniquement les formes les plus graves : les

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émangiomes menacant le pronostic vital ou fonctionnel,es hémangiomes entraînant de graves complications, lesémangiomes laissant des séquelles esthétiques et fonc-ionnelles. Le traitement médicamenteux de référence

ement étendue, il existe également un traitement parhimiothérapie.