Développement et maturation des cellules lymphocytaires I- Les cellules B

Développement et maturation des cellules lymphocytaires

I- Les cellules B

Développement des cellules B dans la moelle osseuse

BRégule la construction d’un récepteur antigène

Vérifie que chaque cellule n’a qu’une seule spécificitéB

Vérifie que les cellules B ne sont pas auto-réactives

B

Exporte des cellules à la périphérieB

Site de production d’anticorpsB

Cellules B Immatures & matures

Sinus Central

Progéniteurs Pré-B

Cellules du Stroma

X

X

X

Endoosteum

Macrophage

Schéma du développement des cellules B

Sécrétion de facteurs de croissance CYTOKINES

2. Sécrétion de cytokines par les cellules du stroma

B

Les cellules du stroma nourrissent les cellules B en développement

Différents contacts cellulaires et différents types de cytokines sont nécessaires à chaque étape de la

différentiation

Cellules du stroma

1. Contact cellulaire spécifique entre les cellules du stroma et les cellules B

Contact cellulaire

Cellules du stroma

Cellules B en développement

B

B

Stromal cell

Périphérie

Les étapes de la maturation des cellules B

Cellules souches

pro-B précoces

pro-B tardifs

grandes pré-B

petites pré-B Immature B Cellules B matures

Chaque étape du développement est définit par des réarrangements des gènes codant pour les chaînes lourdes et

légères des Ig, l’expression d’Ig de surface, l’expression de molécules d’adhésion et des récepteurs de cytokines

pro-B précoce

KitRécepteur Tyrosinekinase

Facteurde cellules souchesFacteur de croissance lié à la cellule

VLA-4(Integrine)

Cellule souche

Les différentes cytokines et les différents contacts cellulaires à chaque étape de la différentiation

Cellules du stroma

molécules d’adhésion cellulaire

VCAM-1(Ig superfamille)

pro-B précoce

récepteurInterleukin-7

Cellule du stroma

pro-B tardif

Pré-B

Interleukin-7Facteur de croissance

Les différentes cytokines et les différents contacts cellulaires à chaque étape de la différentiation

Les étapes de la différentiation sont définies par le réarrangement des gènes des Ig

CELLULES B

CONFIGURATION Des gènes IgH

cellule souche

pro-B précoce

pro-B tardif

grande pre-B

Gène original

DH - JH VH - DHJH VHDHJHExpressio

n du récepteur

Pré-B

Les gènes de chaînes légères n’ont pas encore été réarrangés

B cell receptor

Expression transitoire lorsque VHDHJH CH est réarrangé

VpreB/l5 – est nécessaire pour l’expression à la surface

Ig & Ig Impliquées dans la Transduction du signal

CH

Chaîne lourdeVHDHJH

chaîne légèreVLJLCL

VpréB

l5

Les ligands se fixant sur les récepteurs des cellules pre-B peuvent être: galectine 1, sulfate d’héparine, autre pre-BCR

Pre-

Fixation du récepteur des cellules pre-B

1. Assure une seule spécificité anticorps par cellule

Grande Pre-B

Cellule du stroma

ligand du récepteur des cellules pré-B

2. Contrôle l’entrée dans le cycle cellulaire

EXCLUSION ALLELIQUE L’expression d’un gène sur un chromosome empêche l’expression de

l’allèle sur l’autre chromosome

1. Empêche d’autre réarrangements des gènes de la chaîne lourde

2. Permet le développement des cellules pre-B possédant des jonctions VHDHJH dans un cadre de lecture correct

L’exclusion allélique empêche des réponses indésirables

Empêche d’autres réarrangements des gènes des chaînes lourdes assurant une seule et unique spécificité anticorps par cellule

Empêche l’induction d’une réponse non désirée par des pathogènes

Y Y

YYYB

S. aureus

Un récepteur Ag par cellule

Y

Y Y

Y

Y Y Y

Anticorps anti S. aureus

YY

Y YBauto antigèneExprimé par une cellule

de l’organisme (neurone)

S. aureus YY

Y

Y YY Y

YY YY Y Y

Si deux récepteurs Ag par cellule

Anticorps anti neurone Anticorps anti S. aureus

L’exclusion allélique permet la sélection clonale

Toutes les cellules doivent exprimer la même spécificité anticorps sinon la spécificité de la réponse immunitaire est compromise

Comme d’autres réarrangements de gènes de la chaîne H ne peuvent avoir lieu l’émergence d’autre spécificités anticorps dans les cellules sœurs est empêchée après la sélection clonale

S. typhiS. typhi

L’exclusion allélique permet d’avoir un répertoire complet

Ig anti-neurone

B

Exclusion des cellules B anti-neurone i.e. auto-tolérance

YYBB

Un récepteur Ag par cellule

B

Délétion Anergie

OU

B

Ig anti-neuroneET

Ig anti-S. aureusYYY

Si deux récepteurs Ag par cellule

S. aureus

Les cellules B anti S. aureus seront exclues laissant un répertoire incompletYYY

BB

Fixation du récepteur des cellules pre-B

1. Assure une seule spécificité anticorps par cellule

Grande Pre-B

Cellule du stroma

ligand du récepteur des cellules pré-B

2. Contrôle l’entrée dans le cycle cellulaire

1. Empêche d’autre réarrangements des gènes de la chaîne lourde

2. Permet le développement des cellules pre-B possédant des jonctions VHDHJH dans un cadre de lecture correct

cadre de lecture 1

MKXLWFFLLLVAAPRWVLSQVHLQESGPGLGKPPELKTPLGDTTHTCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPEPKSCDTPPPCXXCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDXXVQFKWYVDGVEVHNAKTKLREEQYNSTFRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYNTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNIFSCSVMHEALHNRYTQKSLSLSPGK*

séquence nucléotide de IgG3 H humaine

ATGAAACANCTGTGGTTCTTCCTTCTCCTGGTGGCAGCTCCCAGATGGGTCCTGTCCCAGGTGCACCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGGGAAGCCTCCAGAGCTCAAAACCCCACTTGGTGACACAACTCACACATGCCCACGGTGCCCAGAGCCCAAATCTTGTGACACACCTCCCCCGTGCCCACGGTGCCCAGAGCCCAAATCTTGTGACACACCTCCCCCATGCCCACGGTGCCCAGAGCCCAAATCTTGTGACACACCTCCCCCGTGCCCNNNGTGCCCAGCACCTGAACTCTTGGGAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGATACCCTTATGATTTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCNNNNGTCCAGTTCAAGTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCTGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTTCCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGACAGCCCGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAACACCACGCCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACATCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCGCTACACGCAGAAGAGCCTCTCC

CTGTCTCCGGGTAAATGA

Les grandes cellules pré-B nécessitent des jonctions VHDHJH dans le cadre de lecture correct pour devenir matures

cadre de lecture 2(pas de protéine)

*

cadre de lecture 3

ETXVVLPSPGGSSQMGPVPGAPAGVGPRTGEASRAQNPTW*

grandepre-B

Développement continue

récepteur Pre-B peut être activé

Arrêt du développement

Arrêt du développement

GPre-B

GPre-B

LargePre-B

LargePre-B G

Pre-BLargePre-B Large

Pre-BLargePre-B G

Pre-BG

Pre-B

Prolifération

La fixation du récepteur pré-B contrôle l’entrée dans le cycle cellulaire

grandepre-B

Nombreuses grandes pré-B

ayant des récepteurs pré-B

identiques

Large pre-B

chaîne VDJCH intracellulaireRéarrangement VL-JL

Arrêt de la prolifération récepteur Pre-B non pourvus

petite pre-B Y B

Immature

Expression de la chaîne légère : IgM à la

surface

IgM

V D J C

D JV CD J

V CD JV

Lignée germinale

Jonction DH-JH

Jonction VH-DHJH

V J C

V CJV

Lignée germinale

Jonction VL-JL

Les réarrangement des chaînes lourdes et légères génèrent des pertes

grandepré-B

petitepré-B

Deux jonctions aléatoires soit 1/9 de chance d’être dans le cadre de lecture

Une jonction aléatoire, 1/3 de chance d’être dans le cadre de lecture

Au total 1/27 de chance d’être dans le cadre de lecture

Les cellules B qui ne sont pas dans le cadre de lecture arrêtent leur maturation

Les cellules B ont plusieurs possibilités pour réarranger correctement les gènes Ig

Pro B précocePro B tardif Pré B

VH-DJHpremier

chromosome

VH-DJHsecond

chromosome

B Immature

non

oui

non

B

premierchromosome

secondchromosome

premierchromosome

secondchromosome

non

non

non

non

oui

oui

non

oui

oui

oui

oui

YIgM

B

YIgM

B

DH-JH

premierchromosome

DH-JHsecond

chromosome

ouinon

B Y

Y

Y

YB

petite pré-BPas de récepteur Ag à la surfaceIncapable de détecter un Ag dans son environnementPeut être auto-réactive

Cellule B ImmatureIg exprimée à la surfaceCapable de détecter un Ag dans son environnementL’auto-réactivité doit être testée

L’acquisition d’une spécificité antigénique nécessite de vérifier que les auto antigènes ne sont pas reconnus

1. Élimination Physique du répertoire DELETION2. Paralysie des fonctions ANERGY3. Altération de la spécificité RECEPTOR EDITING

Auto-tolérance des cellules B : délétion clonale

cellule B immature reconnaît

des auto Ag MULTIVALENT

B

délétion clonale parapoptose

YYBB

ImmatureB

petitepre-B

petite pre-BAssemble les Ig

Y

B

YY

YB

cellule B anergique

IgD normal IgM faible

cellule B immatures

Reconnaît des auto-Ag soluble

Pas dagglutination

YYBB

ImmatureB

petitepre-B

Petite pré-Bassemble Ig

IgM

IgD

IgD

IgD

Auto-tolérance des cellules B : anergie

Édition des récepteursUn réarrangement codant pour un récepteur spécifique d’un auto antigène peut être remplacé

V CD JVV V

Y

BB!!Récepteur

Reconnaît unAuto antigène!!

B Apoptoseou anergie

YBB

Le nouveau récepteur Reconnaît un antigène

différent et sera testé à nouveau

CD JVV VV

Arrêt du développementet réactivation

de RAG-1 et RAG-2

YY

Y

YY

Y

Cellule B mature exportée à la

périphérie

Y

Y

IgD and IgM normal

IgMIgD

IgD

IgD

IgD

IgMIgM

IgM

cellule B immature

Ne reconnaît aucun auto Ag

YYBB

ImmatureB

petitepre-B

petite pré-Bassemble Ig

B

Auto-tolérance des cellules B : exportation

Production simultanée d’IgM et d’IgD: épissage des ARN

Cm1 Cm2 Cm3 Cm4 Cd1 Cd2 Cd3

pA1V D J

Cm1 Cm2 Cm3 Cm4 Cd1 Cd2 Cd3V D J

AAA

ARN ,coupé et polyadenylation à pA2

V D J Cm IgM mRNA

V D J Cd IgD mRNA

Cg1Cg3CdCmV D J

Cm1 Cm2 Cm3 Cm4 Cd1 Cd2 Cd3 ADNpA1 pA2

V D J

Deux ARNm peuvent être produits par l’utilisation de sites de polyadenylation alternatifs et épissage de l’ARN

ARN épissé et polyadenylation à pA1

AAA

CD21(C3d récepteur)

CD19

CD81(TAPA-1)

IgaIgb

CD45

co-récepteur cellule B

Les co-récepteurs des cellules B

Src (kinase) se lie à CD19phosphorylé

Reconnaissance de l’antigène

Bactérie opsonisée C3d

• Ig membranaire et CD21 sont liés de manière covalente par un antigène qui a activé le complément

C3d se lie à CD21, récepteur 2 du complément (CR2)

P P

• CD21 est phosphorylé et la kinase associée au récepteur phosphoryle CD19

P P

Phosphorylation des Co-récepteurs

• CD19 phosphorylé active d’autres kinases Src

• La fixation du co-récepteur augmente le signal de 1000 -10,000 fois

Différentiation des cellules B à la périphérie

cellule B reconnaîtUn antigène

Du non-soi dans la périphérie

sécrétion d’Ig par les cellules du plasma

YY Y YY YYY Y

B

YY

Y

Y

YYY

BYY

YY

YYYB

Cellule B mature périphérique

Cellules B du plasma

Sw

itch

isot

ype

B

Bcellule B Mature

cellule B Plasma

élevé oui non oui oui oui

faible non oui non non non

Sur

face

Ig

Sur

face

MH

C II

sé

crét

ion

Ig

haut

déb

it

croi

ssan

ce

hype

rmut

atio

n

som

atiq

ue

Circulation des cellules B à travers les organes lymphoïdes

cellules B sanguines

lympheCanal efférent

Zone cellule T

Zone cellule

B

Les antigènesentrent dans les

ganglions par le canal

afférentY

Y

Y

Y

Y

YY

Y

Y

Y

Y

Y

Y

Y

YY

Y

YLes cellules B entrent dans

les ganglions viaveinules endothélialesLes cellules B

prolifèrentrapidement

CENTRE GERMINATIFstructure transitoire

d’intense prolifération

centre germinatifproduction de

cellules Bdifférentiées en

cellules du plasma

Les cellules B circulantes attrapent des antigènes étrangers dans les organes lymphoïdes

Association des antigènes avec les cellules folliculaires dendritiques (FDC)

Les antigènes entrent dans le centre germinatif Sous forme d’un complexe immun avec C3b et des anticorps attachés

récepteur 3 du complémentrécepteur Fcdes Ig

FDC surface

Les dendrites filiformes des FDC développent des perles recouvertes de fines couches de complexes immun

Le complexe immun se fixe aux récepteurs Fc et aux récepteurs du complément sur les FDC

Follicules Primaires se transforment en

follicules secondaireslorsque les centres

germinatifs se développent

zone sombre zone claire B

T

FDC sélectionne les cellules B

Micro-anatomie du centre germinatif

1. Cellules B (centroblastes) répriment les Ig de surface, proliférent et hypermutent

somatiquement leurs gènes IgMATURATION DE L’AFFINITE

2. cellules B (centrocytes) activent lesIg de surface, stoppent leur division et

reçoivent des signaux stimulant descellules T et FDC

3. Apoptose des cellules auto-réactives &

des cellules non sélectionnées

4. Les cellules sélectionnéesquittent la lymphe

soit comme cellules mémoires soit comme cellules plasmatiques

CD5

Deux lignées cellulaires pour les lymphocytes B

B

Précurseur cellule B

B

cellule B mature

cellules B B2

Cellule B du plasma

YY Y YY Y

Y

Y YPC

IgG

B

YYYYY

YYYYY

YYYY

YYYYY

Y

IgM – un seul isotype

B

précurseur cellule B distinct

?

?cellules B B1 cellules B ‘Primitives’

CD5

B

YYYY

Y

YYYY

Y

YYYY

Y

YYYY

Y

IgM

Les cellules B B-1Les IgM utilisent des régions V différentes & en nombre restreint

Reconnaissent des épitopes Ag répétés comme les phospholipides, la phosphotidyl choline & les polysaccharides

Ne font pas partie de la réponse adaptive :pas de mémoire induitepas d’augmentation lors de la 2ème infectionPrésent dès la naissance

Peu de régions de nucléotides N (aléatoires, non codés) dans les IgM

ANTICORPS NATUREL

Produisent des Ig sans l’intervention des cellules T

Comparaison des propriétées des cellules B-1 et B-2

Propriétés B-1 B-2

régions N peu beaucouprégion répertoire V Restreint DiverseLocalisation Péritoine/plèvre partoutRenouvellement auto in situ moelle osseuseproduction spontanée d’Ig élevée faibleIsotypes IgM IgM/G/A/D/ESpécificité polysaccharides oui Rarespécificité protéines Rare ouiBesoin de cellules T Non ouiHypermutation somatique Non élevédeveloppement mémoire Non oui

Oui RareRare OuiNon Oui

Spécificité polysaccharidesSpécificité protéinesBesoin de cellules T

La spécificité & la nécessite de l’aide de cellules T suggèrent que les deux types de cellules B détectent des antigènes différents

Antigènes indépendant des cellules T (TI-2)

cellules B immatures se fixant à des auto Ag

multivalents sont conduits en apoptose

Le répertoire de cellules B-2 est purgé des cellules reconnaissant les Ag

multivalents durant leur développement dans la

moelle osseuse

YYYY

Y

YYYY

Y

YYYY

Y

YYYY

Y

IgM

YYY

YY

B-1 Mature

YY

B-2 Immature

Les cellules B-1 non dérivées de la moelle osseuse sont directement

stimulées par des antigènes contenant des épitopes multivalent

Les cellule T ne sont pas nécessaires

Induisent l’expression d’anticorps naturels spécifiques des Ag TI-2

Antigène TI-2

LPS

LPS bindingProtéines (LPSBP)

CD14

Cellule B

Les lipopolysaccharides bactériens, (LPS, antigènes TI-1), se fixent sur les LPS binding protéines de l’hôte dans le plasmaLe complexe LPS/LPSBP sont capturés par CD14 sur la surface des cellules B

TLR 4

Le récepteur 4 (TLR4) interagieavec le complexe CD14/LPS/LPSBP

Activation des cellules B

Antigènes indépendant des cellules T (TI-1)

Y Y Y Y Y YB B B B B B

Y Y Y Y Y YY Y Y Y Y YY Y Y Y Y YY Y Y Y Y YY Y Y Y Y YY Y Y Y Y Y

Six cellules B différentes ont besoin de 6 antigènes différent pour être activés

A forte dose les antigènes TI-1 (LPS) vont ACTIVER DE MANIERE POLYCLONALLE toutes les cellules B cells sans respecter leur spécificité

Les antigènes TI-1 sont des MITOGENES

LPS se complexe avec CD14, LPSBP & TLR4

Antigènes indépendant des cellules T (TI-1 - LPS)

Maturation des cellules B - résumé

La réponse immunitaire

Développement et maturation des cellules lymphocytaires

II- Les cellules T

La maturation thymique

La maturation thymique

Les thymocytes exprimant les TcR qui reconnaissent les antigènes du CMH sont retenus

Sélection positive

Sélection négative

Les thymocytes exprimant les TcR qui reconnaissent des auto-antigènes présentés par des récepteurs du CMH ou qui n’ont pas d’affinité pour les auto-récepteurs du CMH sont éliminés

Le complément

• synthétisées majoritairement dans le foie

• souvent des proenzymes (ou zymogènes)– dénomination selon l’ordre de

découverte pas nécessairement selon un ordre logique (malheureusement!)

– activation par protéolyse avec séparation d’un fragment inhibiteur et d’un fragment catalytique

Les protéines du complément

• Système complexe de plus de trente protéines plasmatiques et membranaires

• Fragment inhibiteur– le plus petit– appelé ...a– action à distance sur l’activation et le

chimiotactisme des phagocytes

• Fragment catalytique (sérine protéase)– le plus gros– appelé ...b– action enzymatique locale (à la surface de

l’agent pathogène)

Les protéines du complément

La molécule effectrice la plus importante du système

Le facteur soluble le plus important du système

C4b et C3b : les systèmes d’ancrage

• Collectines : molécules ancestrales à activité lectine

• Interagit avec plusieurs ligands mais en particulier avec des ligands présents sur les immunoglobulines et en particulier sur les complexes immuns

• Activation : reconnaissance d’un antigène par un anticorps spécifique– formation d’un complexe immun

• La portion Fc d’une immunoglobuline libre (sans antigène fixé sur le Fab) est incapable de lier C1q.

Voie classique : intervention de la collectine C1q

• C1 est formé de trois molécules distinctes– C1q : dépourvu d’activité enzymatique, se

lie au domaine Fc des IgM et des IgG– C1r : sérine protéase– C1s : sérine protéase

Voie classique : le complexe C1

Le complexe C1

• Le complexe C1r2C1s2 non lié à C1q est inactif

• C’est la fixation sur C1q qui révèle l’activité enzymatique de C1r

Non fixé sur C1q

Fixé sur C1q

Domaines d’interaction

avec C1q

Voie classique : le complexe C1

C1 = protéine avec un domaine de type collagène et un domaine lectineC1 est une COLLECTINE.

• Pour que C1r2C1s2 puisse se lier à C1q, il faut que C1q subisse lui-même un changement de conformation

• La fixation de C1q, notamment sur des complexes immuns permet ce changement de conformation

Le complexe C1

• Complexes immuns à IgM– les IgM sont des pentamères– chaque molécule d’IgM possède au moins trois sites de

fixation au C1q• les IgM activent très efficacement le complément

– Les sites de fixation au C1q ne sont exposés que si l’IgM est liée à un antigène

• La liaison de C1q à deux Ig ou plus n’est possible que si ces dernières appartiennent à un même complexe immun ou si elles sont fixées sur une même surface

Le complexe C1

Liaison de C1q à des Ig

• Constitution de C1qr2s2

C1s est le substrat de C1r et est lui-

même une protéase

Liaison de C1q à des Ig

C2 et C4 sont deux substrats de C1s

C4b intervient

dans l’ancrage à

la membrane

b

C2a

2b

C4b2b

Constitution de la C3 convertase

b

C2a

2b

C4b2b

C4b intervient dans l’ancrage à

la membrane


Liaison thioester avide d’électrons

Hydrolyse de C3 par la C3 convertase (très efficace)

Liaison covalente avec les glycoprotéines de la surface cellulaire

Hydrolyse de C3 par la C3 convertase (très efficace)

2b


2b

Tout le C3b ne se lie pas à la membraneUne partie diffuse et se fixe sur des complexes immuns solubles et des

microorganismes : opsonisation

Génération d’une grande quantité de C3b qui couvre la surface bactérienne

Une molécule de C4b2b clive 1000 molécules de C3 en C3b!

2b

Activation du MAC (membrane attack complex) (C5-C9)



• Le MAC est important contre un nombre limité de bactéries (neisseria notamment)

• Par contre l’opsonisation par C3b est cruciale pour un grand nombre d’agents infectieux.

Importance relative du MAC et de la génération de l’opsonine C3b

La voie classique peut parfois être activée via C1q mais par autre chose que des

complexes immuns

• Certaines bactéries (certains steptocoques)• Cellules apoptotiques

Dans certains cas C1q peut se lier directement à certaines cellules

Dans d’autres cas, C1q est activé par une protéine qui n’est pas une immunoglobuline : la CRP

• Protéine de la phase aiguë de l’inflammation (acute phase protein)

• Synthétisée par le foie

• Marqueur de l’inflammation très couramment utilisé en biologie clinique

CRP : C Reactive Protein

CRP : C Reactive Protein

• Membre d’une famille de protéines très ancienne

• Se lie à la phosphocholine et aux résidus phosphocholine des polysaccharides bactériens

• Se lie aux cellules apoptotiques

• Une fois lié à son ligand, peut activer le C1q

• protéines ou glycoprotéines capable de se lier à certains résidus glucidiques

• origine non immunitaire• capable comme un anticorps d’agglutiner ou

de précipiter des cellules ou des glycoconjugués

• isolées initialement chez des végétaux mais molécules voisines (lectin-like) présentes chez les bactéries et les animaux

Lectines

Domaine de type lectine(site de la liaison au résidus

mannosyl et fucosyl)

Liaison à de nombreux microorganismesGram-, Gram+, mycobactéries,

champignons, parasites

Le récepteur au mannose et sa famille

• Fait intervenir la MBP (mannose binding protein), une collectine de la même famille que C1q

• MBL est donc l’équivalent de C1q

• Une fois liée, la MBP recrute une protéase (la mannose binding protein associated protease ou MASP) qui est l’équivalent de C1s et dont les substrats sont C4 et C2

Voie d’activation par la lectine liant le mannose (MBL)

Voie de MBL

• Non liée à la fixation d’une collectine sur un complexe immun ou sur un pathogène donc indépendante de l’immunité adaptative

• Considérée comme constituant de l’immunité naturelle

• Aboutit à l’activation du MAC (formation de C5b sans l’intervention d’anticorps)

Voie alterne

Facteur B : une fois fixé sur C3b, devient le substrat du facteur D (protéase équivalent de C1s)

C3Bb : C3 convertase de la voie alterne

Properdine : augmente la ½ viede la C3 convertase de la voie alterne(530 minutes)

Voie alterne

• Présence physiologique de petites quantités de C3b dans le plasma (hydrolyse spontanée à bas bruit de la liaison thioester instable)

• Fixation de C3b sur toutes les cellules (y compris les cellules de l’hôte)

Voie alterne

Régulation étroite de la voie alterne sur les cellules eukaryotes

• CR1 et DAF : empêchent l’interaction C3b B et déplacent C3b des complexes C3bBb déjà formés

• Facteur I : protéase plasmatique qui clive C3b en iC3b

• CR1, DAF et facteur H sont des cofacteurs du facteur I

• L’activité du facteur H dépend du contenu cellulaire en acide sialique

Régulation de la voie alterne

Voie classique Voie alterne

Voie classique vs. voie alterne

La voie alterne constitue une boucle d’amplification de la voie classique

• Classique : intervention de C1q– Via COMPLEXES IMMUNS : le plus souvent– Via CRP (polysaccharides bactériens,

cellules apoptotiques) – Directement (certaines bactéries, cellules

apoptotiques)

Les trois modes d’initiation de la cascade du complément

• Alterne : pas d’intervention de C1q– Nombreuses bactéries, champignons, virus,

cellules tumorales

• Mannose binding lectin– Microorganismes qui contiennent des

groupes mannoses terminaux

Les trois modes d’initiation de la cascade du complément

Lié à la membrane

peut se produire à la surface d’une cellule ou sur des complexes immuns!

MAC

• Attention : si le MAC est activé par des complexes immuns libres (non cellulaires), le C5b67 peut aller se fixer sur des cellules voisines (qui n’ont pas d’antigène à leur surface)– innocent bystander lysis

MAC

Lié à la membrane

C5b678 peut suffire à lyser une hématie mais pas une cellule nucléée

10 Å

MAC

100 Å


• Une activation intempestive du complément peut tuer un individu ou altérer gravement ses organes– molécules très labiles une fois activées– nombreux systèmes de contrôle

La régulation du complément

L’inhibiteur de C1 (=inhibiteur de C1 estérase)

Déficit génétique : activation intempestive de C4 ou de C2

L’inhibiteur de C1 (=inhibiteur de C1 estérase)

• Famille de protéines (toutes codées par le même chromosome) et qui régulent l’activité de la C3 convertase – voie classique : se lient à C4b

• une protéine soluble : C4BP• deux protéines membranaires : CR1 et MCP• une protéase qui inactive C4b en C4d et C4c

Les protéines RCA (regulator of complement activation)

– voie alterne : se lient à C3b• trois protéines membranaires : CR1, MCP, facteur

H• une protéase qui inactive C3b en C3c et C3dg

– inhibent sa formation – favorisent sa dissociation (decay)

• C4BP, CRI, facteur H• DAF (decay accelerating factor)

• Protéine S (vitronectine)– protéine soluble qui lie le complexe

C5b67 et l’empêche de s’insérer dans la membrane cellulaire

Inhibition du MAC

• Homologous restriction factors (spécificité d’espèce – se lient à C8)– HRF– CD59

Inhibition du MAC

Déficit d’ancrage GPI : hémoglobinurie paroxystique nocturne

Conséquences de l’activation du complément

bactéries Gram-

virus enveloppésherpesvirus, retrovirus,...


peu efficace contre les bactéries Gram+ et les cellules nucléées (notamment tumorales)


• Neutralisation de certains virus par la fixation de certains composants du complément indépendamment de l’activation du MAC


Principale opsonine : C3b


Principale opsonine : C3bRécepteur CR1


Le C3b et les hématies (riches en CR1) interviennent pour éliminer les

complexes immuns via les cellules

phagocytaires de la rate et du foie

Solubilisation des complexes immuns

• C3a, C4a et surtout C5a sont des anaphylatoxines, des facteurs solubles qui initient la réponse inflammatoire– provoquent la dégranulation des basophiles et des mastocytes tissulaires et la

libération d’amines vasoactives (en particulier d’histamine)• vasodilatation, augmentation de la perméabilité vasculaire, contraction des

muscles lisses bronchiques– induisent l’adhérence des neutrophiles et des monocytes au cellules

endothéliales, leur extravasation, et leur activation sur le site inflammatoire

Réponse inflammatoire

– activité régulée par une protéase la carboxypeptidase N

– les formes des-Arg ont perdu l’essentiel de leur activité

Réponse inflammatoire

Test immunologiques

Essai immunologique

Documents

Développement et maturation des cellules lymphocytaires I- Les cellules B