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Défaillance hépatique secondaire : états de choc Défaillance hépatique primitive avec défaillance secondaire des autres organes

Défaillance hépatique primitive avec défaillance ... · Cirrhose B,C, D. Transplantation Hépatique : les contraintes •Suivi médical •Traitement immunosuppresseur, effets

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Défaillance hépatique secondaire : états de choc

Défaillance hépatique primitive avec défaillance secondaire des autres organes

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Maladie Hépatique Sévère

• Insuffisance Hépatique Aiguë

• Maladies spécifiques de la Grossesse

– Stéatose Aiguë Gravidique

– HELPP syndrome

• « Acute-on-Chronic Liver Failure », complication grave de la cirrhose

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Pourquoi les HépatoGastroEntérologuesdoivent connaître ?

• Insuffisances Hépatiques Aiguës– Maladies rares– Présentation biologique hépatique– Pronostic spontané largement amélioré par le

diagnostic précoce et quand la iatrogénie est évitée !

• Insuffisance Hépatique et Grossesse– Personne ne connaît…– Maladies potentiellement gravissimes (mère, enfant)– Excellent pronostic si diagnostic précoce et iatrogénie

évitée…

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Pourquoi les HépatoGastroEntérologuesdoivent connaître ?

• Cirrhoses décompensées– Maladies fréquentes en HGE

– Intérêt évident pour les hémorragies digestives…

– Cirrhose et défaillance d’organe : le cirrhotique est un patient « à part »

• Hémodynamique et cœur, Rein….

• Métabolisme différent (sédatifs+++)

• Mortalité élevée, réticence à l’admission en réanimation

• Les internistes/réanimateurs non spécialisés ne connaissent pas, nombreux facteurs iatrogènes

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Transplantation hépatique auxiliaire

Claire Francoz, Hépatologie, Hopital Beaujon, Clichy

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Insuffisance Hépatique AiguëPrésentation

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Insuffisance Hépatique AiguëPrésentation

Foie Circulation

Rein

Infections

Défaillance Multiviscérale, Décès

Cerveau

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Insuffisance Hépatique AiguëCritères de Transplantation

Clichy-Paul Brousse King’s College

Facteur V, stade d’encéphalopathie

INR, stade d’encéphalopathie, critères métaboliques

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Insuffisance Hépatique AiguëAgence de la Biomédecine (1995-

2014)

Maladies biliaires

Tumeurs malignesIHA

Autres

Cirrhose alcooliqueCirrhose B,C, D

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Transplantation Hépatique : les contraintes

• Suivi médical

• Traitement immunosuppresseur, effets secondaires

– Diabète

– HTA

– Insuffisance rénale

– Dyslipidémie

– Maladie cardiovasculaire

– Cancers (peau, ORL, poumon, gynéco,….)

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Insuffisance Hépatique AiguëRégénération Hépatique

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Régénération HépatiqueReconstitution parenchymateuse

Taub R., Nature Reviews Molecular Cell Biology (5):836-47

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Régénération HépatiqueOrigine cellulaire : hépatocytes

matures

Taub R., Nature Reviews Molecular Cell Biology (5):836-47

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Régénération HépatiqueOrigine cellulaire : cellules

souches

Itoh T., Hepatology 2014;59:1617-26

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Régénération HépatiqueFacteurs limitants

Nécrose Fibrose, Inflammation

Stéatose Age

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Transplantation auxiliaire : principe

• Greffon : correction de l’insuffisance hépatique

• Hépatectomie partielle (potentiel de régénération du foie natif)

• Si régénération du foie natif : arrêt des immunosuppresseurs

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Transplantation auxiliaire : technique

Greffon DroitFoie Natif

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Transplantation auxiliaire : conditions

Receveur Greffon

Potentiel de régénération• Maladie aiguë, • Pas de stéatose • Pas d’inflammation • Pas de fibrose• Patient jeune

« Bonne qualité »• Pas de stéatose• Pas de fibrose

Indication de TH et pas de CI Taille adéquate (foie entier, greffon droit)

Défaillance d’organes « modérée »

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Transplantation auxiliaire : conditions

Receveur Greffon

Potentiel de régénération• Maladie aiguë, • Pas de stéatose • Pas d’inflammation • Pas de fibrose• Patient jeune

« Bonne qualité »• Pas de stéatose• Pas de fibrose

Indication de TH et pas de CI Taille adéquate (foie entier, greffon droit)

Défaillance d’organes « modérée »

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Transplantation Hépatique auxiliaire : les bonnes indications

Nécrose +/- étenduePas d’inflammation/fibrose

Nécrose, Inflammation, fibrose

ParacétamolAmanite phalloïde

EcstasyVHB (primoinfection)

VZV, HSVDengue

VHB (réactivation)VHAVHE

AntituberculeuxAINSHAI

Causes XMOF +/- Encéphalopathie EH avec HTIC, Ictère, MOF plus

tardive

Evolution rapideqq heures à qq jours

Evolution lenteqq jours à qq semaines

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Transplantation Hépatique auxiliaire : les bonnes indications

Nécrose +/- étenduePas d’inflammation/fibrose

Nécrose, Inflammation, fibrose

ParacétamolAmanite phalloïde

EcstasyVHB (primoinfection)

VZV, HSVDengue

VHB (réactivation)VHAVHE

AntituberculeuxAINSHAI

Causes XMOF +/- Encéphalopathie EH avec HTIC, Ictère, MOF plus

tardive

Evolution rapideqq heures à qq jours

Evolution lenteqq jours à qq semaines

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Transplantation Auxiliaire : comment tester la Régénération Hépatique ?

• Arrêt progressif sur plusieurs mois, atrophie progressive du greffon (rejet chronique)

• Surveillance

– Tests hépatiques : non

– Scintigraphie : sécrétion et excrétion biliaire

• Fonction foie natif / greffon

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Scintigraphie

M3 M6 M15 M30

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Transplantation Auxiliaire : comment tester la Régénération Hépatique ?

• Arrêt progressif sur plusieurs mois, atrophie progressive du greffon (rejet chronique)

• Monitoring

– Tests hépatiques : non

– Scintigraphie : sécrétion et excrétion biliaire

• Fonction foie natif / greffon

– Scanner hépatique avec volumétrie

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Scanner Hépatique

M1 M12 M18 M24

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Transplantation Auxiliaire : résultats

Série Année n Survie 1 an % régénération

Chenard-Neu M 1996 30 63% 68%

Bismuth H 1996 5 60% 66%

Sudan D 1997 7 57% 100%

Pereira SP 1997 7 57% 50%

Van Hoek B 1999 47 62% 65%

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Transplantation Auxiliaire : Beaujon(n=41; 10% des TH pour IHA)

1993-2001N=19

2002-2015n=22

EtiologieParacétamolVHBAmanitesAutoimmuneAutre

38026

92308

Echec (décès/reTH) 8/1 (47%) 3/2 (23%)

Sevrage en IS* 6/10 (60%) 15/17 (88%)

*13-32 mois

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2002-2015

1993-2001

Transplantation Auxiliaire : Beaujon(n=41; 10% des TH pour IHA)

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Conclusions• La transplantation auxiliaire est une alternative à la TH

conventionnelle chez les patients jeunes, ayant une IHA

d’installation très rapide, fort potentiel de régénération

(paracétamol, amanite)

• Les receveurs doivent être jeunes, sans défaillance multiviscérale

trop sévère

• Le greffon doit être de bonne qualité

• L’arrêt des immunosuppresseurs doit être très lent (rejet du

greffon)

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Insuffisance Hépatique Aiguë

• Maladie rare

• Risque évolutif : défaillance multiviscérale

• 1ere cause en France : Paracétamol

• Ne pas négliger les intoxications involontaires

• Eléments diagnostiques– Élévation des transaminases, diminution des facteurs de

coagulation (TP et FV)

• Eléments pronostiques– Anomalies de l’hémostase, Encéphalopathie, défaillance

hémodynamique, troubles métaboliques (acidose, lactates, insuffisance rénale)

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Insuffisance Hépatique Aiguë

• Eviter la iatrogénie : paracétamol, Primpéran, scanner injecté

• Intérêt de la NAC quelle que soit l’étiologie

• Penser au « traitement qui sauve » : Aciclovirsi fièvre à 40°, transa > 10 000, bili normale, leucopénie = hépatite herpétique

• EBV, CMV ne donnent jamais d’IHA

• Traitement des formes les plus graves : TH

• Contact centre de TH pour toute IHA si TP et/ou FV<50%

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Insuffisance Hépatique Aiguë : le piège…

• 56 ans, 1 bouteille de vin/j depuis 20 ans

• Abcès dentaire, paracétamol (4 g/j + aspirine 1g/j depuis 10 jours)

• Urgences pour malaise général

– PA :90/40, FC: 120/min

– Pas de signe clinique de cirrhose

– asterixis

– AST 12 400 UI/L, ALT 3500 UI/L, GGT 204 UI/L, bilirubine 46 µmol/L, creatinine 140 µmol/L

– Hb 12.4 g/dL, Leuco 8400/mm3, Plq 87 000/mm3

– TP 12%, FV 10% Diagnostic ?

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Foie et grossesse

• Ne pas oublier que les femmes enceintes peuvent faire une insuffisance hépatique non spécifique de la grossesse

– Interrogatoire médicamenteux (paracétamol)

– Bilan étiologique « habituel »

• Virus A, B, E

• Anticorps anti-tissus

• PCR HSV

• Echographie pour rechercher une maladie chronique du foie

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Grosesse et maladies du foies

1er trimestre 2eme trimestre 3eme trimestre

Hyperemesis gravidarumTransa élevées

Anomalies métaboliquesExcellent pronostic foetal

et maternelGuérison spontanée

Pas de récidive

Cholestase gravidiquePruritCholestase (GGT), ictère variableTransa variablesPronostic maternel excellentPronostic foetal dépendant du tauxd’acides biliairesTraitement : AUDC, MARSRécidive (AUDC)

HELLP syndrome

SHAG

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SHAG HELLP

%Grossesse <0.01% 0.5%

Signes prééclampsie 50% 100%

Clinique IHA, ictère,

hypoglycémie, EH

Douleur épigastrique,

Hémolyse,

thrombopénie

Transa ↑ ↑ à ↑ ↑ ↑

Bilirubine ↑ ↑ ↑

Risque foetal +++ +++

Risque maternel ++, IHA, complications

de réa

+++, Rupture

hématome s/caps du

foie

Risque de récidive non oui

Traitement = Extraction fœtale en urgence

SHAG vs. HELLP syndrome

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Transplantation hépatique auxiliaire

Claire Francoz, Hépatologie, Hopital Beaujon, Clichy

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Acute-on-Chronic Liver Failure ou ACLF

• Définition, pronostic

• Physiopathologie

• Traitement

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Histoire Naturelle de la CirrhoseAncienne vs. Nouvelle Vision

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10

Facteur précipitant

Défaillancehépatique et

défaillance d’organe

ACLF

Hémorragiedigestive

Ascite

Infection du Liquide d’Ascite

Fon

ctio

n H

épat

iqu

e

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ACLF : Concept

• L’ACLF c’est :

– Une cirrhose

– Dégradation brutale et profonde de la fonctionhépatique

– Compliquée d’une(plusieurs) défaillance(s) d’organes

– Mortalité élevée

• 5-80% à 1 mois

• L’ ACLF n’est pas :

• Une Insuffisance

Hépatique

Aiguë/subaigue (Pas de

pathologie hépatique

sous-jacente)

• Décompensation de cirrhose (HD/ILA/EH)

• Une hépatite alcoolique

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ACLF : DéfinitionEtude CANONIC

• Contexte : Contexte EASL-CLIF

• > 2000 cirrhotiques évalués prospectivement dans

29 centres EU (12 pays)

• Fev 2011 à Sept 2011

• Critères d’inclusion : cirrhotique hospitalisé pour un

épisode de décompensation de cirrhose (ascite,

hémorragie, infection bactérienne)

Moreau et al. Gastroenterology 2013;144:1426-37.

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Définitions de la défaillance d’organes(Score SOFA modifié ou score CLIF-SOFA)

• Foie : bilirubine ≥ 200 µmol/L

• Rein : créatinine ≥ 180 µmol/L

• Coagulation : INR ≥ 2.5 et/ou plaquettes ≤ 20*109/L

• Circulation : utilisation de vasopresseurs

• Cerveau : encéphalopathie grade III ou IV

• Respiratoire : PaO2/FiO2 ≤ 200

Moreau et al. Gastroenterology 2013;144:1426-37.

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Definition Grade Mortalité J28

• 0 défaillance• 1 défaillance (foie, coag, circulation,

poumon) et Screat <130 et pas d’EH• EH + Screat <130 µmol/L

Pas d’ ACLF 5%

• Rein seul• 1 défaillance (foie, coag, circulation,

poumon) et Screat 130‒≤180 µmol/L et/ouEH I-II

• EH et Screat 130‒≤180 µmol/L

ACLF-1 22%

2 organes ACLF-2 30%

≥ 3 organes ACLF-3 80%

ACLF : classification, mortalité

Moreau et al. Gastroenterology 2013;144:1426-37.

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ACLF : caractéristiques

Pas d’ACLF ACLF p

Age 58 56 0.02

Cause de la cirrhose

Alcool 49% 60% <0.01

VHC 21% 13% <0.01

Ascite 63% 78% <0.001

Infection bactérienne 22% 32% <0.001

Absence de décompensation antérieure 28% 23% ns

Absence de facteur déclenchant 59% 43% <0.001

Moreau R et al. Gastroenterology 2013; 144: 1426

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ACLF : caractéristiques

Pas d’ACLF ACLF p

Bilirubine (µmol/L) 81 319 <0.001

Creatinine (µmol/L) 88 202 <0.001

INR 1.5 2.3 <0.001

Na (mmol/L) 135 133 <0.001

Plaquettes (*109/L) 110 100 0.02

Leucocytes (*109/L) 6.6 9.7 <0.001

CRP (mg/L) 25 40 <0.001

Moreau R et al. Gastroenterology 2013; 144: 1426

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ACLF : pronostic de J3 à J7

388 patients de l’étude CANONIC (ACLF à l’inclusion ou pendant le suivi)Survie selon le stade ACLF entre J3 et J7

Gustot et al. Hepatology 2015; 62:243-57.

Stratégie de prise en charge après 3 à 7 jours ?

Arrêt de la réanimation intensive vs. Transplantation ?

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Acute-on-Chronic Liver Failure ou ACLF

• Définition, pronostic

• Physiopathologie

• Traitement

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0

2

4

6

8

10

12

14

No ACLF ACLF-1 ACLF-2 ACLF-3

0

10

20

30

40

50

60

70

No ACLF ACLF-1 ACLF-2 ACLF-3

WCC (<109/L)

CRP (mg/L)

ACLF : rôle de l’inflammation

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Cytokines circulantes pro inflammatoires (pg/ml)

ACLF : rôle de l’inflammation

0

20

40

60

80

100

120

140

160

ACLF-1 ACLF-2 ACLF-3

IL-6

IL-8

V. Arroyo, courtesy

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Pattern-recognition

Receptors (TLRs, NLRs…)

Reconnaissance

fonctionnelle

Substances pro inflammatoires

(e.g., TNF-α, IL-6, IL-8, prostanoids, IL-1β)

BacteriePAMPs

Diminution de la

charge bactérienne

Lésions tissulaires

(immunopathologie)

Storm

Lésions

tissulaires

Facteurs de

virulence

PAMPs, pathogen-associated molecular patterns

ACLF : infection bactérienne

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Pattern-recognition

Receptors (TLRs, NLRs…)

Reconnaissance

fonctionnelle

Substances pro inflammatoires

(e.g., TNF-α, IL-6, IL-8, prostanoids, IL-1β)

BacteriePAMPs

Diminution de la

charge bactérienne

Lésions tissulaires

(immunopathologie)

Storm

Lésions

tissulaires

Facteurs de

virulence

PAMPs, pathogen-associated molecular patterns

ACLF : infection bactérienne• Translocation bactérienne ?

• Translocation de PAMPs ?

• Métabolites produit par le microbiote ?

• DAMPs ?

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• Traitement du facteur déclenchant et

des défaillances d’organe

• Traitement “Spécifique” (limiter

l’inflammation, régénération hépatique)

• Transplantation Hépatique

ACLF : Traitement

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Traitements “anti-inflammatoires”Population générale

Russell. N Engl J Med 2006;355:1699-713.

Médiateur Traitement

LPS, TLR4 Anti-LPS, anti-TLR4

TNF-α Anti-TNF-αTNF-α receptors

IL-1β IL-1 receptor antagonist

Prostanoids Ibuprofen, high-dose corticoids

Bradykinin Bradykinin antagonist

PAF PAF acetyl hydrolase

Elastase Elastase inhibitor

Nitric oxide Nitric oxide synthase inhibitor

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Activated protein CAnti-thrombin IIIIntensive insulin therapyErythropoietinVasopressin

Low-dose hydrocortisone

Autres traitements du choc septiquePopulation générale

Adapted from Russell. N Engl J Med 2006;355:1699-713.

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Epuration Extra-Hépatique : MARS®

MARS Contrôles p

Patients 90 89

MELD 26 24 ns

Syndrome Hépatorénal 53% 53% ns

Diminution de la bilirubine -26% -9% <0.001

Diminution de la créatinine -20% -6% ns

Diminution des plaquettes -29% -2% <0.001

Survie J28 (ITT) 61% 60% ns

179 patients avec ACLF, Essai contrôlé, randomisé

Banares R et al. Hepatology 2013; 57: 1153.

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Granulocyte-Colony StimulatingFactor

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Granulocyte-Colony Stimulating Factor et ACLF

Garg V et al. Gastroenterology 2012; 142: 505.

Hépatite alcoolique : 57%

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Granulocyte-Colony Stimulating Factor et Hépatite Alcoolique

Singh et al. Am J Gastroenterol 2014;109:1417-23.

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Transplantation Hépatique

388 patients de l’étude CANONIC (ACLF à l’inclusion ou pendant le suivi)151 patients ACLF-2 ou 3 entre J3 et J7 (mortalité 80 et 97%)

Gustot et al. Hepatology 2015; 62:243-57.

TH ACLF 2/3 entre J3 et J7, n=21

Pas de TH, n=120

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“Take Home messages”

• L’ACLF est une cirrhose décompensée associée à une(des)

défaillance(s) d’organe(s) de très mauvais pronostic (20 à 80%

selon la sévérité)

• L’infection bactérienne est le facteur précipitant dans 30% des

cas

• 25% des patients n’ont jamais eu, au préalable, d’épisode de

décompensation de cirrhose

• Les défaillances d’organes sont liées à une réponse

inflammatoire exacerbée (infection, translocation bactérienne)

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“Take Home messages”

• La prise en charge repose sur un traitement non spécifique des

défaillances d’organe

• Il n’existe pas actuellement de traitement “anti-inflammatoire”

efficace

• Les résultats de l’effet du G-CSF, en particulier lorsque le facteur

précipitant est une hépatite alcoolique, doivent être confirmés

• L’épuration extra-hépatique n’est pas efficace

• La transplantation est une option prometteuse chez des patients

sélectionnés

• Les limites des indications de la transplantation, en terme de

sévérité, restent à définir

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