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Thrombopénie induite par l’héparine: Diagnostic clinique et Diagnostic clinique et conduite à tenir conduite à tenir Dr Bernard Tardy

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Thrombopénie induite par l’héparine:

Diagnostic clinique et Diagnostic clinique et conduite à tenirconduite à tenir

Dr Bernard Tardy

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Physiopathologie TIH (1)Physiopathologie TIH (1)

Thrombopénie périphérique liée à l’apparition Thrombopénie périphérique liée à l’apparition d’ AC antiplaquettaires héparine d’ AC antiplaquettaires héparine dépendants: dépendants:

1) Héparine se fixe sur F4P 1) Héparine se fixe sur F4P

Formation de complexes immunogènesFormation de complexes immunogènes

2) Production d ’AC (IgG>>IgA > IgM)2) Production d ’AC (IgG>>IgA > IgM)

Le plus souvent dirigés contre le complexe H-PF4Le plus souvent dirigés contre le complexe H-PF4

Parfois dirigés contre Nap2 ou IL-Parfois dirigés contre Nap2 ou IL-88

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Physiopathologie TIH (2)Physiopathologie TIH (2)

Activation pluricellulaire:Activation pluricellulaire: IgG:IgG: activation plaquettaire directe par fixation activation plaquettaire directe par fixation

fragment Fc de l ’IgG sur récepteur FCfragment Fc de l ’IgG sur récepteur FCRIIaRIIa

IgG, IgA, IgM:IgG, IgA, IgM: activation endothéliale par le PF4 activation endothéliale par le PF4

augmentation du facteur tissulaire génération augmentation du facteur tissulaire génération

de thrombinede thrombine

IgG et IgA:IgG et IgA: activation des monocytes: activation des monocytes:

augmentation du facteur tissulaire augmentation du facteur tissulaire

IgM:IgM: activation des lymphocytes et des polyN activation des lymphocytes et des polyN

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Physiopathologie TIH (3)Physiopathologie TIH (3)

Complexes TAP ELISA

IgG + +Ig A ou M - +

IgG non sur PF4 + -

Ig A ou M non sur PF4

- -

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Signes d’ alerteSignes d’ alerte

Manifestations systémiquesManifestations systémiques

Résistance à l’ héparineRésistance à l’ héparine

Lésions cutanées au point d’ Lésions cutanées au point d’ injectioninjection

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Diagnostic clinique

1) Existence d’ une thrombopénie ++++2) Cinétique d’apparition de la thrombopénie

+++++3) Existence de complications thrombotiques

+++++4) Quasi-absence de complications

hémorragiques

5) Correction du compte plaquettaire6) Absence d’une autre cause

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502510 150

40 %

30

20

10

109/l

59 x 109/l

> 10 %

Warkentin. Semin Haemost 98;35:9-16.

TIH :

- 40 %

- thrombopénie (< 150 x 109 / l)

La thrombopénie (1)

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Cinétique de survenue des TIH (2)

J1

150 x 109/l

J2 J3 J4 J5 J6 J7 J8 …

J9 J10 J11< J4 J5 J6 J7 J8

Warkentin. N Engl J Med 95;332:1330-35.

Emboliepulmonaire

HNF

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Cinétique de survenue (2)Cinétique de survenue (2)

Classiquement entre 5 ème et Classiquement entre 5 ème et 10 ème jours10 ème jours

Dès les 1ères heures si Dès les 1ères heures si traitement antérieur (règle des traitement antérieur (règle des 100 jours) ++++100 jours) ++++

Délai plus long possible avec Délai plus long possible avec HBMP ++++HBMP ++++

Warkentin. N Engl J Med 2001; 344:1286-92

Tardy-Poncet Chest 1999; 115:1611-15

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Complications thrombotiques (3)

Incidence des complications thrombotiquesIncidence des complications thrombotiques

= 6 à 10 % /jour= 6 à 10 % /jour

Révèlent la TIH dans près de 50 % des casRévèlent la TIH dans près de 50 % des casThrombose paradoxale - Extension clinique d’une thromboseThrombose paradoxale - Extension clinique d’une thrombose

- Caillot blanc per-opératoire- Caillot blanc per-opératoire

Mortalité = 30 %Mortalité = 30 % Amputation = 20 %Amputation = 20 %

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Complications thrombotiques (3)

TVP +/- EP chez 50 % des patientsTVP +/- EP chez 50 % des patients TVP souvent asympto TVP souvent asympto echodoppler ++++echodoppler ++++

Thrombose artérielle: tous les territoiresThrombose artérielle: tous les territoiresArt mbres inf > IDM > AVCArt mbres inf > IDM > AVC

Thromboses bipolaires artérielle et veineuseThromboses bipolaires artérielle et veineuse Rôle du terrain ++++Rôle du terrain ++++ Gangrène veineuse Gangrène veineuse AVK fortes dosesAVK fortes doses

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Complications thrombotiques (3)

RPCARPCA Prot CProt C Prot SProt S ATIIIATIII

TIHTIHplq < 150plq < 150

chute de 50% chute de 50%

chute de 50 % mais chute de 50 % mais plq>150plq>150

6.66.6 14.414.4 10.910.9 24.124.1

36.936.9 12.412.4 6.06.0

Odds ratio

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Diagnostic clinique

4) Rareté des complications hémorragiques moins de 10%

5) Correction du compte plaquettairediagnostic rétrospectif

6) Absence d’une autre cause difficile dans certaines situations

(réa, chimio, polytransfusé…)

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Diagnostic clinique des TIH

Score de Greinacher :

diminution du taux de plaquettes de 30 à 50 %ou de plus de 50 %

+ 1+ 2

« TIH » après 5 jours de traitement de novo

ou avant 4 jours si ré-introduction

+ 2

+ 2

événement thromboembolique sous héparine + 2

normalisation des plaquettes en - de 10 jours + 2

autres causes de thrombopénies - 1

diagnostic de « certitude » = confirmation biologique

4 à 5 possible

6 à 8 très probable

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Conduite pratique thérapeutique

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I) Patient présentant des ATCD de TIH

Proscrire toute ré-introduction d’une héparine

– quelque soit le type (HNF, HBPM, PPS….)– la dose ( y compris flush… )– la voie d ’administration(I.V. ; SC ; CIP ; Cathéter « pré-

imprégné »)

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IIII) Patient à la phase aiguë d’une TIH

Arrêt immédiat de toute héparinothérapie Unité de Soins Intensifs à proximité

immédiate d’un laboratoire d’hémostase spécialisé

Surveillance clinique pluri-quotidienne (incidence des complications = 10%/J)

EchoDoppler Mbres inf systématique

4 mesures indispensables

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IIII) Patient à la phase aiguë d’une TIH

Ce qu’ il ne faut pas faire

Introduire les AVK à la phase aiguë sans couvrir le risque thrombotique lié à la TIH par un traitement anticoagulant parentéral

Transfuser des plaquettes (inutile et dangereux)

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II) Phase aiguë de la TIH

Traitements associés:

Aspirine, ticlopidine, anti GPIIb/IIIaAspirine, ticlopidine, anti GPIIb/IIIa

=> Augm du risque hémorragique=> Augm du risque hémorragique Thrombolytiques: mesure d’exceptionThrombolytiques: mesure d’exception

Filtre caveFiltre cave

=> Risque Thrombotique mais….=> Risque Thrombotique mais….

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Une Une stratégie thérapeutique précise

est elle possible ?: ?:

2 molécules principales avec AMM Françaises et Européennes différentes

Aucune étude comparative Expérience des cliniciens +++ Expérience des biologistes +++

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Orgaran Refludan

GAG sans héparine AXa / AXIIa > 20

1/2 vie 25 heures Élimination rénale Réaction in vitro croisée ~ 10 %

Antithrombine direct All TCA, TT, TQ variabilité +++

inter/intra individuelle

48 mn à 2 heures Élimination rénale Ac antihirudines

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Posologie de l’ Orgaran 

Traitement préventif (différent si pds< 90kg)– 750 U X 2/jour si ATCDs de TIH– 750 U X 3/jour si TIH aiguë

Traitement curatif– 2500 U en bolus (différent si poids < 55kg

ou >90kg)– puis 400 U/h, 4 heures– puis 300 U/h 4 heures– puis 150 à 200 U/h en fonction AXa

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Surveillance de l’ Orgaran

En prophylaxie pas d ’AXa sauf si Ins Rénale

En curatif AXa = 0.4 à 0.8

Surveillance quotidienne des plaquettes Relais AVK :

quand plaquettes > 100 000 ?

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Posologie du Refludan

Bolus IV: 0.4 mg/kg0.2 mg/kg si Insuffisance rénale

Perfusion IV continue 0.15 mg / kg/ h à réduire en fonction de la clairance de

la créatinine

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Surveillance du Refludan

TCA: à H4 puis 1 fois / jour TCA:TCA:

– Actine FS ou Néothrombine: 1.5 à 3.0Actine FS ou Néothrombine: 1.5 à 3.0– Autres réactifs: 1.5 à 2.5Autres réactifs: 1.5 à 2.5

Relais AVK impose réduction de la dose d’ hirudine pour TCA à 1.5 /tm

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Indications respectives en FranceIndications respectives en France

Orgaran Refludan

TIH ancienne oui non

Phase aigue TIHsans thrombose

oui non

Phase aigue TIHavec thrombose

oui oui

Grossesse oui non

Enfants oui non

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Etudes non comparatives Orgaran-Refludan

Nb TTT curatif/preventif

DC

%

Thrombose

%

HgieMajeure

%

Hgiemineure

%

708 Org 213/454 2 1.7 3.1 ND

46 Org 26/20 4.3 0 6.5 4.3

82 Reflu 56/26 0 2.4 13.4 32.9

112 Reflu 69/43 0 8.9 17 47.3

Magnani Platelets 1997, Tardy-Poncet Chest 99, Greinacher Circulation 1999

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Comparaison Orgaran-LepirudineComparaison Orgaran-Lepirudine

Orgaran Refludan

Nouvellesthromboses

PréventivesCuratives

18.6 %9.4 %

8.6 % 7.9 %

DC+ Amp+TEC

21.5 % 18.5%

HemorragiesMajeures

2.5 % 10.4%

Farmer Thromb Haemost 2001

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Pourquoi pas de comparaison Pourquoi pas de comparaison Orgaran - Lépirudine ?Orgaran - Lépirudine ?

Dc + TEC + Amputation +

Hgies majeures

27 %

Orgaran Refludan

28 %

Nb de malades

par groupe1351

27 % 22% 1550

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Population : traitement lépirudinePopulation : traitement lépirudine

53% des patients = fct rénale normale53% des patients = fct rénale normale 60 % ont reçu un bolus de lépirudine60 % ont reçu un bolus de lépirudine dose moyenne:dose moyenne:

< 0.04 mg/kg/h =< 0.04 mg/kg/h = 36 %36 %0.04 à 0.07 mg/kg/h =0.04 à 0.07 mg/kg/h = 33.5 %33.5 %0.07 à 0.15 mg/kg/h =0.07 à 0.15 mg/kg/h = 30 %30 %> 0.15 mg/kg/h => 0.15 mg/kg/h = 0.5 % 0.5 %

duréedurée de traitement (médiane; Q1-Q3)de traitement (médiane; Q1-Q3) = 8.5 = 8.5 jours (5-14)jours (5-14)

TCA moyen TCA moyen

TCATCA < 1.5 = < 1.5 = 0.5 %0.5 %1.5< TCA< 2.5 = 1.5< TCA< 2.5 = 44 %44 %TCA > 2.5 = TCA > 2.5 = 55 .5%55 .5%

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Analyse uni-variéeAnalyse uni-variée événements thrombotiques événements thrombotiques

Evénement thrombotique

Pas d’ événement thrombotique

OR (IC95%) P value

Bolus 15/28 88/146 0.76 (0.33-1.71) p = 0.509

Dose < 0.04

8/27 53/143 0.83 (0.29-2.39) p = 0.480

0.04 < D < 0.07 11/27 46/143 1.31 (0.48-3.58) p = 0.394

TCA > 2.5 8/28 68/143 2.27 (0.94-5.48) p = 0.069

TCA + ECT ou IIa

9/28 62/148 1.52 (0.64-3.59) p = 0.337

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Analyse uni-variéeAnalyse uni-variée événements hémorragiques événements hémorragiques

Evénementhémorragique

Pas d’événementhémorragique

OR (IC95%)P value

Age > 75 ans 9/38 28/126 1.08 (0.46-2.56)p = 0.850

Sexe H/F 25/19 81/151 1.20 (0.60-2.41)p = 0.594

Contexte Xir 23/26 59/77 2.34 (0.63-8.70)p = 0.205

TTT Orgaran 18/44 41/132 1.54 (0.76-3.11)p = 0.232

Insuffisancerénale

24/33 43/109 4.09 (1.74-9.64)p = 0.001

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Analyse uni-variéeAnalyse uni-variée événements hémorragiques événements hémorragiques

Evénement hémorragique

Pas d’ événement hémorragique

OR (IC95%) P value

Bolus 32/44 71/129 2.18 (1.03-4.61) p = 0.04

TCA + ECT ou IIa

12/43 58/132 2.02 (0.96-4.28) p = 0.06

D < 0.04 17/40 43/129 1.47 (0.62-3.52) p = 0.611

0.04 < D < 0.07 12/40 45/129 0.99 (0.40-2.50) p = 0.394

TCA > 2.5 21/40 73/130 0.86 (0.42-1.76) p = 0.684

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Que faire en cas de suspicion non Que faire en cas de suspicion non confirmée à la phase aigue ?confirmée à la phase aigue ?

1) Au quotidien:1) Au quotidien: rechercher une complication thrombotique rechercher une complication thrombotique liéeliée à une TIH à une TIH

suivre évolution des plaquettes suivre évolution des plaquettes rechercher une autre causerechercher une autre cause refaire les tests ++++refaire les tests ++++

2) En attendant, traiter comme une TIH 2) En attendant, traiter comme une TIH