PC:DIATRIE FOETALE

d i a g n o s t i c p r d n a t a l des d d f a u t s de f e r m e t u r e du t u b e neura l F. M U L L E R

Parmi les dysraphies cranio-rachi- diennes, on distingue I'anencdphalie et le spina bifida, dont il existe deux types, la mdningoc~le et la my61o- mdningoc~le. L'anencdphalie est incompatible avec la vie. Le bilan prdnatal du spina bifida doit pouvoir diffdrencier la mdningoc~le, de relativement bon pronostic, de la mydlomdningoc~le qui, beaucoup plus frdquente, s'ac- compagne toujours de Iourdes sd- quelles, ce qui justifie le diagnostic prdnatal de cette malformation.

est plus dlev&, entre 2 et 5 %. L'hypoth~se de l'action protectrice de l'acide folique sur le taux de ' ' ' ' recurrence a ete soulevee il y a une dizaine d'ann&s. Le bdn~fice de ce traitement, entrepris avant la conception du foetus, vient d'&re claire- ment &abli (1).

En fonction de ces donn&s, il faut distinguer le d4pistage pr4natal des d4fauts de fermeture du tube neural dans la population g4n&ale et le d~pis- tage dans les classes de patientes pr&entant un risque accru.

ddpistage du spina bifida dans la populat ion gdndrale

N France, ]'incidence des malformations par d~faut de fermeture du tube neural est d 'environ 1 pour 1 000. Cette pr&a- lence se r~partit de fa~on ~gale entre le

spina bifida et l'anenc~phalie. Dans tous les pays, on observe depuis 10 ans une diminut ion progres- sive de cette fr~quence.

L'origine de ces malformations est multifacto- rielle, avec interaction des facteurs environnemen- taux et g&&iques. Dans les familles ayant eu un enfant atteint, la fr~quence de la malformation

F. MULLER, Service Biochimie, H6pital Ambroise-Par& 9, avenue Charles-de-Gaul le, 9 2 1 0 4 Boulogne.

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I ' examen ~chographique

Aujourdlhui, le diagnostic prdnatal de l'anenc& phalie pose peu de probl~mes, il est toujours r&- lis~ ~l l '&hographie et pr&ocement fi 15-20 semaines.

Le d~pistage du spina bifida s'inscrit dans la surveillance &hographique de la grossesse.

Actuellement, on peut consid&er que, en France, la quasi-totalit~ des femmes enceintes b~n~ficient d'une &hographie pour bilan morphologique foetal au cours de leur grossesse. Si Ia recherche d 'un spina est syst~matique, si le diagnostic en est possi- ble e t si tout doute est contr61~, le d~pistage ant& natal des spina bifida devrait pouvoir approcher 100 %. Mais l'efficacit~ de ce d~pistage d~pend du materiel et de ' ' ' " i operateur.

Ainsi fi Paris, depuis 1983, le nombre de diagnos- tic prdnatal de spina bifida suivi d 'une interrup-

Journal de PEDIATRIE et de PUERICULTURE n ~ 8-1991

tion de la grossesse est sup&ieur ~i celui des nais- sances d'un enfant atteint (2). Cependant, Kahn (3) observe qu'en 1989, 28 enfants ont &~ op&& pour une mydlomdningo&le alors que, habituellement, ce chiffre &ait de 15. Dix-neuf de ces 28 enfants

" t presenta~en d~s la naissance des signes majeurs qui auraient dfi &re observ& aux deux &hogra- phies pr&atales r&lis&s dans tous les cas entre 22 et 35 semaines d'am4norrh& (SA).

Dans les Bouches-du-Rh6ne, Aymd (4) observe que c'est seulement 23 % des spina bifida qui sont ddpist& fi 22 SA.

L'&ude de Nadel ~i Boston (5) a montrd la diff& rence d'efficacit4 de ce ddpistage selon le niveau de sp&ialisation en diagnostic prenatal des dquipes d'&hographie. Un examen de ,, niveau 2,, a 20 fois plus de chance de r&dler une malformation existante qu'un examen de ,, niveau 1 ,,.

Ainsi, le diagnostic pr&atal du spina bifida devrait pouvoir reposer sur l '&hographie pr~natale r&li- s& dans de bonnes conditions, par des dquipes comp&entes ; reals, fi ce jour, on est encore loin de cette possibilit& I1 faut donc envisager les moyens dont on dispose pour compl&er l'efficacitd du ddpis- tage du spina bifida.

I 'AFP s~rique maternel le

L'cx-foetoprotdine (AFP) est une protdine synth& tis& par le foie du foetus. Lorsque celui-ci est porteur d'un d~faut de fermeture du tube neural, d'un ddfaut de fermeture de la paroi abdominale, d'une n4phropathie ou d'une stdnose digestive, I'AFP s'&oule dans le liquide amniotique off elle est pr&ente fi des concentrations anormalement dlev&s. Par vole transplacentaire, I'AFP passe alors dans le s&um maternel off on la retrouve fi une concentration anormalement ~lev&.

Le d~pistage du spina bifida, fi partir du dosage de I'AFP s&ique maternelle, a dt~ mis en place en Grande-Bretagne depuis 1975. En effet, les ddfauts de fermeture du tube neural pr&entaient une inci- dence particuli~rement ~lev& dans ce pays, 3 ~t 6 p. 1000. La pr&ence d'une AFP anormalement a ugmentee conduit ~l une 2 ~ prise de sang pour

/ - - /

v&ifier cette dl&ation, fi une echographle onentee et ~ une amniocent}se pour &ude des cholinest&a- ses. En Ecosse, le bilan de ce protocole de ddpis- rage montre que 81% des spina bifida sont diagnosti- qu&.

Mais la diminution de la prdvalence des anoma- lies du tube neural passant de 3,1 p. 1 000 en 1972

0,6 p. 2 000 en 1985 ainsi que l'apport de l '&ho- graphie font aujourd'hui rediscuter l'int&& de ce ddpistage. Ainsi, l'&ude r4alisde par Tidy (6) corn- Journal de PI~DIATRIE et de PUERICULTURE n ~ 8-1991

PEDIATRIE FCETALE

pare le taux de d&ection du spina bifida entre deux h6pitaux de Londres, l'un pratiquant le ddpis- tage systdmatique fi partir de I'AFP s&ique mater- nelle et l'autre pas; 43 % des spina bifida sont d&ect& dans l'h6pital qui utilise I 'AFP et 60 % sont d6pist& dans l'h6pital qui ne l'utilise pas.

En France, la faible incidence des d6fauts de fermeture du tube neural n'a pas conduit ~l organi- ser ce d@istage au plan national. Quelques dquipes ont mis en place ce d6pistage ~ l '&helon rdgional, mais les r&ultats disponibles sont anclens (1980-1984). Ils montrent que, en fixant le seuil d 'AFP au 97 e percentile, 75 % des spina bifida sont d&el& avec 3 % de faux positifs.

Ce d6pistage, qui repose sur la variation quanti- tative d'une prot6ine qui est normalement dans le s&um, pr&ente n&essairement des faux positifs et des faux n6gatifs dont le nombre respectif d6pend du choix du seuil d'AFP. Cette technique non sp&ifique dolt &re compl&& par une &hographie et une ammocentese pour &ude des chohneste- rases. Le cofit de ce d6pistage est important. De plus, I'AFP varie avec l'age gestationnel, celui-ci dolt &re d&ermin6 avec precision. Ces limites incontournables font discuter le b6n6fice qu'il y aurait aujourd'hui h mettre en place ce d6pistage.

Ainsi, prenons pour exemple les 14 000 grosses- ses suivies au cours de l'&ude prospective r&iis& en 1989 dans le cadre du d6pistage de la trisomie 21 foetale bas6 sur le dosage de I 'hCG s&ique maternelle (8). Huit anomalies du tube neural ont &6 observ&s, 3 anenc6phalies et 5 spina bifida. Deux de ces spina bifida ont 6t6 diagnostiqu& ~i l '&hographie et 3 sont ddc6d6s ~ la naissance. Le b6ndfice de 14 000 dosages d 'AFP aurait donc pu porter sur ces 5 spina bifida. En supposant que dans les 5 cas I'AFP s&ique maternelle soit sup&ieure au 95 ~ percentile, le co6t AFP d'un spina bifida sera de 600 000 F auquel s'ajoute le col t lid ~t l'existence de 5 % de faux positifs, soit 7OO . . . . . ph amnlocenteses necessalres et 700 electro o- reses des chohnesterases.

En conclusion, le d4pistage du spina bifida dans la population g~n&ale semble devoir repo- ser aujourd'hui sur l'&hographie ; mais son effi- cacitd ddpend d'une bonne formation des op&a- teurs et de l'utilisation d'appareillages performants.

le d i a g n o s t i c du s p i n a b i f ida d a n s les g r o u p e s & r i s q u e

Nous avons vu que, dans la population grin&ale, le diagnostic prenatal du spina bifida devait repo-

4 4 9

P I ~ D I A T R I E

F C E T A L E

ser sur l'dchographie. Selon les dtudes, 30 ~i 60 % des spina bifida &happent actuellement ~ lu graphie.

Dans les groupes ~ risque de spina bifida, y a-t-il une indication ~ compldter l'examen dchogra- phique orientd par des examens biologiques ?

Etant donnd la faible incidence du spina bifida en France, si chaque dchographiste/obstdtricien doit se faire sa propre exp&ience, il faudra des anndes et les resultats' individuels n"etant pas colhges," ' ils n ' a u r o n t aucune valeur.

d ~ f i n i t i o n d e s g r o u p e s & r i s q u e d e s p i n a b i f i d a

Quatre groupes ~ risque de spina bifida peuvent etre mdlv~duahses :

- les patientes avec ant&~dent familial de spina bifida ; selon les antdcddents, le risque de rdcur- rence est de 1 ~ 5 %. Une anenc@halie peut rdcidi- ver en spina bifida et inversement;

les patientes trait~es par l'acide valpro'ique (D@akine | : depuis la 1 ~ observation de Robert (7) en 1982, d'autres dtudes ont confirmd l'existence de ce groupe ~ risque. Des dtudes dpiddmiologi- ques sont en cours afin d'&ablir des donndes sur un grand nombre de patientes;

- les patientes avec A F P s~rique . augmen- t~e ,, ; en France, ~tant donnd la faible incidence du spina bifida, il n'y a pas d'indication ~i r~aliser le dosage de I'AFP s&ique maternelle. La plupart des ~tudes actuelles ne sont plus en faveur de ce d@istage systdmatique du spina bifida dis que l'incidence des ddfauts de fermeture du tube neural se situe au-dessous de 2 pour 1 000;

- les signes ~chographiques. Au premier plan, l'existence d'une dilatation des ventricules c~r~- braux dolt conduire ~ la recherche du spina bifida. D'autres signes : pieds-bots, microc@halie, anoma- lie des structures cdr~brales, constituent dgalement des groupes ~t risque.

q u e l s e x a m e n s r ( ~ a l i s e r p o u r le d i a g n o s t i c d u s p i n a b i f i d a d a n s l e s g r o u p e s & r i s q u e ?

, t - ~ �9

L echographle o n e n t e e peut-elle dans tous les cas mettre en dvidence un cas de spina bifida ?

I1 n'est pas simple de r@ondre objectivement cette question.. Nous avons analysd les rdsultats

observds dans 655 cas de liquide amniotique prdle- vds entre 1983 et 1990 chez des patientes apparte- nant aux groupes ~ risque de spina bifida prdcd- 450

demment d~finis. Plus de 50 ~quipes obst~tricales sont concern~es. Avant d'analyser les r~sultats, il faut observer que cette ~tude ne peut avoir de caractere epldemlologNue. En effet, cette dermere est biaisde car lu des cholinest&ases est fake sur le liquide amniotique. I1 faut donc

, �9 ~ t ! / que 1 amnlocentese ait ete effectuee. L'~tude porte donc sur un ~chantillon repr~sentatif des patientes

risque de spina bifida mais ayant eu une amnio- reahsee solt d'em- centese. Ce t te amnlocentese a ete

blue pour l'~tude des cholinest&ases, soit pour ~tude du caryotype foetal (les laboratoires de cyto- g~ndtique nous ayant alors transmis le liquide amniotique), soit pour dosage de I'AFP amnioti- que, le laboratoire parisien qui effectue ces dosages nous envoyant tous les liquides amniotiques des patientes avec AFP ~le%e.

Un autre biais est apport~ par le fait que certai- nes ~quipes rdalisent fi 16 semaines une amniocen- t~se syst~matiquement pour ces indications, seul un ~choguidage est alors r&lisd, la recherche du spina bifida ~t ce terme pr~coce n'dtant pas facile- ment r&lisable.

A l'inverse, les spina bifida diagnostiquds ~i l'~cho- graphie ne conduisent pas toujours )tune amnio- cent~se avant interruption de la grossesse. L'~tude pr~sentde ici r&lise done une concentration artifi- cielle des cas difficiles.

Nous n'avons pas pu distinguer la dilatation des ventricules c~r~braux de l 'hydroc@halie. Ces deux degr~s d'atteinte c&~brale sont regroup~s sous la m~me terminologie : ,, dilatation des ventricules

/ !

cerebraux >>.

Nous n'avons pas s@ar~ les diff&ents degr~s d'ant&ddents familiaux de ddfaut de fermeture du tube neural.

Les rdsultats sont prdsentds dans le tableau L Nous avons indiqud le nombre de spina bifida obser%s dans chaque groupe fi risque accru et, parmi ces spina bifida, ceux qui n'avaient pas dtd vus fi lu Certains ne seront jamais vus

! �9 �9 / t �9 ! aux diff&entes echograph~es orlentees reahsees, d'au-

TABLEAU I. - Grossesses ~ risque de spina bifida de 1983 ~ 1990.

Nbre Nbre de spina de cas

total non vus

Dilatation ventricules cer6braux 192 33 6 Antecedent de defaut de fermeture du tube neural 390 8 3 Patiente trait~e D~pakine | 47 1 1 AFP serique augment6e 26 1 1

Total 655 43 11

J o u r n a l d e P I ~ D I A T R I E e t d e P U I ~ R I C U L T U R E n ~ 8 - 1 9 9 1

tres seront finalement mis en dvidence par une z �9

autre eqmpe. Sur les 655 patientes appartenant ~ un groupe risque de spina bifida, 43 foetus pr&entaient

un spina bifida, soit 6,6 %. Les groupes &ant tr~s h ' ' ~ e s ' eterogen , cette frequence n a pas une grande signification, si ce n'est que ces groupes sont bien des groupes ~1 risque accru de spina bifida. Des spina bifida seront observ& dans chacune des 5 classes. Chez ces patientes, 11 spina bifida sur 43 (26 %) ont &happ~ fi l'&hographie. Dans le groupe avec dilatation des ventricules c&dbraux, le spina bifida a dtd mieux observe, 6 sur 33 (18 %) ont &happd ~ la recherche, alors que dans le groupe sans signe d'appel &hographique, 5 sur t0 (50 %)

t i ~ �9 *, ete vus. n'ont pas La date d ammocentese entre les 2 groupes est tr~s diff&ente, car dans les grou- pes avec signes echographiques, 1 amniocentese etalt le plus g~n&alement faite apr~s 25 semaines, alors que dans l'autre groupe, l'amniocent~se &ait faite avant 20 semaines.

Mais on peut objecter que cette s&ie remonte 1983, le materiel d echographm s etant depuis

am~lior~, les r&ultats seraient peut-&re meilleurs aujourd'hui.

Nous avons donc repris cette &ude uniquement pour les ann&s 1989-1990 (tableau II). Bien que les effectifs soient faibles, on observe que le spina bifida &happe encore aujourd'hui fi l '&hographie orient& r&lis& chez une patiente appartenant un groupe ~l risque accru.

TABLEAU II. - Grossesses ~ risque de spina bifida de 1989 et 1990.

Dilatation ventricules c6r6braux Ant6c~dent de defaut de fermeture du tube neural Patiente traitee D~pakine" AFP s~rique augment~e

Total

Nbre de cas

77

126 27

6

236

Nbre de spina

total non vus

5 1

2 1 1 1

8 3

Un examen biologique r6alisd sur le liquide amnio- tique permet dans tous ]es cas de faire le diagnostic ou d'dliminer un spina bifida.

PI~DIATRIE FOETALE

I'dlectrophor se des chol inestdrases du liquide amnio t ique

Lorsque le foetus pr&ente un ddfaut de ferme- ture du tube neural, l'ac&ylcholinest&ase d'ori- gine neuronale s'&oule dans le liquide amniotique. Une 41ectrophor~se des cholinest&ases permet de diff&encier la butyrylcholinest&ase normalement pr&ente dans le liquide amniotique (elle migre en une bande) de l'ac&ylcholinest&ase qui migre en deux bandes.

C'est une technique manuelle longue, d41icate mettre en oeuvre. Cette technique qualitative,

donnant une r4ponse de type oui/non, est fiable. Elle permet, dans tousles cas, de faire le diagnostic du spina bifida ouvert. L'aspect dlectrophor&ique est normal dans le spina bifida de type mdningo- c~le. Elle permet donc de diff&encier la my~lom& ningoc~le de la mdningoc~le. Cette technique ne pr&ente pas de faux positifs (1 sur 10 000). Elle permet donc de d&ouvrir un spina bifida mais aussi de l'dliminer. Au-del~i de 15 SA, l'examen ne d@end pas de l'~ge gestationnet.

conclusion

Dans les grossesses fi risque de spina bifida, l'~lec- trophor~se des cholinest&ases permet le diagnostic du spina bifida d~s la 16 ~ semaine, elle est sensible

100 % et sp&ifique ~ 100 %. Elle donne donc un r&ultat d~finitif d~s 16 SA (mais pas avant), de type oui/non, il n 'y a pas de seuil d'incertitude. C'est une technique manuelle lourde mais le nom- bre de laboratoires r&lisant cette technique en France est suffisant pour couvrir la demande.

Le seul inconvdnient de l'~lectrophor~se des cho- linest&ases est qu'elle ne peut &re r&lis& que sur le liquide amniotique ; elle implique donc une amniocent+se. Le risque fmtal de l'amniocent~se doit &re mis en balance avec le fait que l'&hogra- phie orient&, si elle d&~le le spina bifida, le d&~- lera plus tardivement, au-del~i de 25 semaines.

La faible incidence du spina bifida implique qu'il soit difficile pour chacun de se faire sa propre exp&ience.

Journa l de PEDIATRIE et de PUERICULTURE n '> 8 1 9 9 ] 4 5 1

PI~DIAI'RIE FCETALE

E N P R A T I Q U E

E l e c t r o p h o r ~ s e d e s c h o l i n e s t 6 r a s e s d u l i q u i d e a m n i o t i q u e e t d ~ f a u t d e f e r m e - t u r e d u t u b e n e u r a l

Liquide amniotique. I1 ne doit pas &re pr~- lev~ avant 15 SA (risque de faux positif) mais peut ~tre prdlev~ jusqu'au terme. Une contami- nation sanguine importante peut g~ner l'inter- pr~tation de l'~lectrophor~se ; aussi, si la ponc- tion est traumatique, changer de corps de serin- gue; 2 ~l 5 ml de liquide amniotique suffisent. Pr~iever en flacon sterile, comme pour le caryotype ou dans un tube sec. L'acdtylcholi- nest~rase n'est pas une enzyme fragile, le pr$1~- vement peut voyager fi temperature ambiante.

Technique. Seule ]a technique d'~lectropho- r~se est fiable. La technique de mesure des acti- rites enzymatiques, plus facile fi rSaliser, ne dolt pas etre ^ utilis~e.

Cofit. Cet examen n'est pas ~ la nomencla- ture et ne fait pas l'objet d'un fonds special de la CNAMTS. L'dtude de 40 liquides amnio- tiques n~cessite 2 jours entiers de travail de technicien, mais le cofit r~actif est faible.

R 6 f d r e n c e s

1. Interim CDC recommandat ions for fol ic acid sup- p lementat ion for women. JAMA 1991 ; 2 6 6 : 1190-1.

2. GOUJARD J. -- Le diagnostic ~chographique des malformations fcetales : avantages et inconv~- nients. Le point de vue de I'dpid6miologiste, I n : Appor t de I '~chographique en obst~tr ique. Paris : Vigot, 1987 : 275-8.

3. KAHN AP. -- Le spina bifida aux enfants malades en 1989. Med Fcetale 1 9 9 0 ; 2 : 4.

4. AYME S. -- Registre des malformations des Bouches-du-Rh(~ne.

5. NADEL AS, GREEN JK, HOLMES LB e t a l . - - Absence of need for amniocentesis in patients with eleva- ted levels of maternal serum alpha-fetoprotein and normal ultrasonographic examinations. N Engl J Med 1 9 9 0 ; 3 2 3 : 557-60.

6. TIDY J. -- A study of the value of measuring maternal serum alpha-fetoprotein for the antena- tal diagnosis of neural tube defects. Arch Gyne- col Obstet 1 9 8 9 ; 2 4 4 : 133-6.

7. ROBERT E, GUIBAUD P. -- Maternal valproic acid and congenital neural tube defects. Lancet 1982 ; 2 : 937.

8. MULLER F, BOUE A. -- D~pistage des patientes risque accru de trisomie 21 foetale, dtude pros-

pective portant sur 10 000 cas. J Pediatr Pueri- culture 1 9 9 1 ; 4 : 209-15.

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