163
Université Pierre et Marie Curie Digestion - Détoxification Niveau DCEM1 2003 - 2004 Pr. A. Raisonnier ([email protected]) Mise à jour : 21 janvier 2004

Digestion - Détoxification

Embed Size (px)

Citation preview

Université Pierre et Marie Curie

Digestion - Détoxification

Niveau DCEM1

2003 - 2004

Pr. A. Raisonnier ([email protected])

Mise à jour : 21 janvier 2004

2/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Plan du cours

Plan du cours3 Plan du cours

9 Objectifs

11 Partie I : Aliments indispensables

13 Chapitre 1 : Définitions

14 1.1 Aliment15 1.2 Nutriment16 1.3 Essentiel17 1.4 Indispensable18 1.5 Oligoélément19 1.6 Oligoéléments (besoins)20 1.7 Glucides indispensables21 1.8 Acide ascorbique = vitamine C

23 Chapitre 2 : Acides aminés indispensables

24 2.1 Acides aminés indispensables : définition25 2.2 Acide aminé limitant : exemple des haricots verts26 2.3 Acide aminé limitant : exemple du maïs27 2.4 Acide aminé limitant : exemple des cacahuètes28 2.5 Acide aminé limitant : exemple du poisson29 2.6 Acide aminé limitant : exemple du lait de vache

31 Chapitre 3 : Acides gras indispensables

32 3.1 Lipides indispensables33 3.2 Acide linoléique34 3.3 Arachidonate35 3.4 Linolénate36 3.5 Δ-9 désaturase37 3.6 Δ-12 désaturase38 3.7 Δ-15 désaturase39 3.8 Δ-6 désaturase40 3.9 Δ-5 désaturase41 3.10 Δ-4 désaturase42 3.11 Famille n-9

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 3/163

Plan du cours

43 3.12 Famille n-744 3.13 Famille n-645 3.14 Famille n-3

47 Chapitre 4 : Vitamines et coenzymes

48 4.1 Vitamines

51 Partie II : Digestion

53 Chapitre 5 : Définitions

54 5.1 Digestion55 5.2 Digestion (schéma général)

57 Chapitre 6 : La salive

58 6.1 Salive : composition59 6.2 α-Amylase60 6.3 Lactoperoxydase61 6.4 Rhodanèse

63 Chapitre 7 : Le suc gastrique

64 7.1 Suc gastrique : composition65 7.2 Mucine66 7.3 Gradient d’acide67 7.4 Pepsine68 7.5 ATPase H+/K+69 7.6 Chymosine (rennine)

71 Chapitre 8 : La bile

72 8.1 Bile hépatique : composition73 8.2 Acide cholique74 8.3 Acide glycocholique75 8.4 Acide taurocholique76 8.5 Choloyl-CoA Gly transférase77 8.6 Acide chénodésoxycholique78 8.7 Acide glycochénodésoxycholique79 8.8 Acide taurochénodésoxycholique80 8.9 Acide désoxycholique81 8.10 Acide glycodésoxycholique

4/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Plan du cours

82 8.11 Acide taurodésoxycholique83 8.12 Acide lithocholique84 8.13 Acide ursodésoxycholique85 8.14 Acide sulfolithocholique86 8.15 Sulfotransférase (sels biliaires)87 8.16 Triangle de SMALL et DERVICHIAN88 8.17 Structure spatiale d’un acide biliaire89 8.18 Micelles90 8.19 Cycle entérohépatique des sels biliaires

93 Chapitre 9 : Le suc pancréatique

94 9.1 Suc pancréatique : composition95 9.2 α-Amylase96 9.3 Lipase pancréatique97 9.4 Absorption des lipides98 9.5 Monoglycéride acyltransférase99 9.6 Interface lipase:colipase100 9.7 Phospholipases101 9.8 Cholestérol estérase102 9.9 Trypsine103 9.10 Activation du trypsinogène104 9.11 α-Chymotrypsine105 9.12 Activation du chymotrypsinogène106 9.13 Carboxypeptidase A107 9.14 Carboxypeptidase B108 9.15 Peptidase A109 9.16 Peptidase E110 9.17 Ribonucléase A111 9.18 Désoxyribonucléase I

113 Chapitre 10 : Enzymes intestinales

114 10.1 Maltase115 10.2 Lactase116 10.3 Saccharase117 10.4 Leucine aminopeptidase118 10.5 Prolinase119 10.6 Prolidase120 10.7 Phosphatase alcaline121 10.8 Récepteurs d’absorption122 10.9 Selles

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 5/163

Plan du cours

123 Chapitre 11 : Hormones digestives

124 11.1 Hormones digestives : définition125 11.2 Récepteurs des voies endocrines126 11.3 Gastrines127 11.4 Sécrétine128 11.5 Cholécystokinine-Pancréozymine (CCK-PZ)129 11.6 Glucagon130 11.7 Insuline131 11.8 Autres hormones digestives

133 Partie III : Détoxification

135 Chapitre 12 : Définitions

136 12.1 Détoxification137 12.2 Métabolisme de l’Aspirine®138 12.3 Inducteur

139 Chapitre 13 : Réactions de phase I

140 13.1 Détoxification : Phase I141 13.2 Hydroxylation142 13.3 Epoxydation143 13.4 ω-oxydation144 13.5 Desmolyse145 13.6 Désamination146 13.7 Désalkylation147 13.8 Réduction148 13.9 Déshalogénation149 13.10 Hydrolyse

151 Chapitre 14 : Réactions de phase II

152 14.1 Détoxification : phase II153 14.2 Glucuronoconjugaison154 14.3 Sulfoconjugaison155 14.4 Méthylation156 14.5 Acétylation157 14.6 Glycoconjugaison158 14.7 Esters de la carnitine159 14.8 Glutamoconjugaison160 14.9 Conjugaison au glutathion

6/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Plan du cours

161 Chapitre 15 : Métabolisme de l’alcool

162 15.1 Métabolisme de l’alcool (schéma général)163 15.2 Alcool déshydrogénase164 15.3 Aldéhyde déshydrogénase165 15.4 Stéatose et cirrhose hépatiques

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 7/163

Plan du cours

8/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Objectifs

Objectifs• Définir1 les termes suivants : aliment et nutriment, essentiel et indispensable, oligoélément,

vitamine.• Définir les différentes classes d’aliments ou nutriments indispensables. Définir les notions

d’acide aminé limitant et de famille d’acides gras. Enumérer les nutriments indispensables dechaque classe et les métabolites essentiels dont ils sont les précurseurs.

• Etablir un schéma d’ensemble des voies de digestion des principales classes d’aliments : glu-cides, lipides, protéines, acides nucléiques.

• Donner la composition hydroélectrolytique et enzymatique de chaque suc digestif et desselles, en se limitant aux composants abondants ou caractéristiques. Connaître2 la réaction ca-talysée par chacune des enzymes de ces sucs.

• Donner un exemple3 d’activation d’un zymogène (ou proenzyme) dans le tube digestif.• Etablir un schéma d’ensemble du cycle entérohépatique des acides biliaires.• Expliquer par un exemple le mécanisme4 de régulation de la production d’un suc digestif :

gastrique, biliaire ou pancréatique.• Définir les termes : détoxification, induction enzymatique.• Donner un exemple de réactions de détoxification de phase I et de phase II. Décrire les étapes

du métabolisme d’un médicament de votre choix. Décrire les étapes du métabolisme de l’al-cool éthylique.

1. Définir : préciser dans une phrase concise l’essence d’un objet ou les limites d’un concept en excluant toute notion étrangère et en comprenant toutes les variations possibles de l’objet ou du concept cerné.

2. Connaîtrecorps chimique : écrire sa formule développée, énumérer les molécules simples dans une structure com-plexe, expliquer une expérience mettant en évidence une propriété physique ou chimiqueimage : dessiner un objet ou une structureréaction : écrire l’équation chimiquevoie métabolique : établir son bilan chimique à partir des réactions de chaque enzyme.

3. Donner un exemple : choisir, décrire et expliquer une situation où un concept ou un corps défini joue le rôle principal et met en évidence ses propriétés essentielles.

4. Montrer le mécanisme (d’une réaction) ouDécrire les étapes (d’une voie métabolique) : définir les corps chimiques en présence, écrire et équilibrer la (les) réaction(s) ; faire le bilan chimique et énergétique.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 9/163

Objectifs

10/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Aliments indispensables

Partie I

Aliments indispensablesRappel des objectifs

• Définir1 les termes suivants : aliment et nutriment, essentiel et indispensable, oligoélément,vitamine.

• Définir les différentes classes d’aliments ou nutriments indispensables. Définir les notionsd’acide aminé limitant et de famille d’acides gras. Enumérer les nutriments indispensables dechaque classe et les métabolites essentiels dont ils sont les précurseurs.

1. Définir : préciser dans une phrase concise l’essence d’un objet ou les limites d’un concept en excluant toute notion étrangère et en comprenant toutes les variations possibles de l’objet ou du concept cerné.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 11/163

Aliments indispensables

12/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Définitions

Chapitre 1

Définitions

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 13/163

Définitions

1.1 Aliment

DG 01

• Il existe des aliments appartenant à toutes les espèces chimiques :• → purement minéraux chez les autotrophes (Végétaux, microorganismes). Certains éléments

sont apportés sous forme minérale principalement : Sodium, Chlore, Fer, Iode, oligoélémentsen général...

• → glucides (hydrates de Carbone) simples ou complexes : amidons, glycogène, oligosides(lactose, saccharose), oses simples

• → lipides (huiles et graisses) triglycérides, phospholipides et stérols, contenant des acidesgras saturés, monoinsaturés ou polyinsaturés

• → protéines, dont la composition en acides aminés dépend de leur origine, animale ou végé-tale

• → diverses autres classes de molécules biologiques plus rares, mais utiles à notremétabolisme : acides nucléiques, porphyrines, vitamines, alcool

• → de nombreux corps chimiques qui ne sont pas métabolisés utilement pour l’organisme : lesxénobiotiques. Ceux-ci lorsqu’ils sont digérés et absorbés, doivent être éliminés par les réac-tions de détoxification.

14/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Définitions

1.2 Nutriment

DG 02

• Les produits de la digestion constituent les nutriments des cellules que celles-ci puisent dansle milieu extra-cellulaire par des récepteurs spécifiques.

• Certains de ces nutriments servent de substrats au métabolisme énergétique de la cellule (glu-cose, acides gras) ou aux synthèses qui s’y déroulent.

• D’autres nutriments sont particulièrement indispensables à ces synthèses parce que la cellulequi les capte n’en fait pas la synthèse elle-même. Ces nutriments indispensables peuvent êtresynthétisés dans un autre tissu de l’organisme (souvent le foie).

• Certains nutriments indispensables ne sont pas synthétisés par d’autres organes, ni par les bac-téries intestinales. Ils doivent être apportés dans la ration en quantité suffisante pour couvrirles besoins de l’organisme pour chacun d’eux : oligoéléments, acides gras polyinsaturés,acides aminés indispensables, vitamines.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 15/163

Définitions

1.3 Essentiel

DG 03

• Les aliments essentiels appartiennent à deux catégories : éléments ou molécules biologiques.• Les éléments essentiels sont bien sûr les éléments courants de notre matière vivante : C, H, O,

N, S, Na, K, Ca, Mg, ... mais on qualifie plus souvent d’essentiels les éléments dont les be-soins quotidiens sont minimes mais qui sont irremplaçables dans une fonction de notreorganisme : les oligoéléments.

16/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Définitions

1.4 Indispensable

DG 04

• Les molécules biologiques indispensables sont celles dont notre patrimoine génétique ne per-met plus la synthèse dans nos cellules en quantité suffisante pour couvrir les besoins de l’or-ganisme en produits essentiels.

• Ces molécules sont apportées par l’alimentation (acides gras, vitamines, acides aminés) oupar la synthèse qu’effectuent les bactéries intestinales (vitamines pour lesquels il n’y a pas debesoin alimentaire). Certains nutriments essentiels sont synthétisés dans l’organisme maiscette synthèse est quantitativement insuffisante (leucine, vitamine PP, vitamine D3, ...).

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 17/163

Définitions

1.5 Oligoélément

DG 05

• Les oligoéléments sont tous les éléments essentiels dont le besoin ou l’abondance dans l’or-ganisme sont plus faibles que pour le Fer.

• Certains sont véritablement essentiels, lorsqu’on a pu lier leur carence à une pathologie spé-cifique qu’elle engendre (scorbut, Keshan,...).

• D’autres sont présents dans certains organes ou dans certaines molécules biologiques synthé-tisées dans l’organisme, ce qui permet de penser que leur présence est indispensable au mo-ment de cette synthèse : Mo, Ru, Cs, B

• Certains enfin sont exceptionnels ce qui signifie qu’on peut les trouver dans l’analyse d’unorgane mais rien ne prouve que leur présence y soit indispensable : beaucoup de métauxlourds sont plus toxiques qu’utiles : Pb, Cd,...

18/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Définitions

1.6 Oligoéléments (besoins)

DG 06

• Les besoins en éléments essentiels dépendent de leur origine, de l’absorption digestive, deleur métabolisme et des mécanismes d’excrétion.

• Pour les quatre principaux ces besoins sont bien codifiés chez l’adulte, avec des variations enfonctions de l’âge (croissance) ou du sexe (menstruations).

• Les métaux et métalloïdes dont le besoin est trop faible pour être déterminé sont plus nom-breux. Certains comme le Cobalt font partie de la structure de molécules essentielles pluscomplexes (vitamine B12). Certains deviennent toxiques quand l’apport alimentaire excède debeaucoup le besoin : Molybdène, Fluor, Sélénium,...

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 19/163

Définitions

1.7 Glucides indispensables

DG 07

• Le besoin en acide ascorbique est de l’ordre de 1 mg/24 h, très en dessous des doses utiliséescomme médicament. Le besoin en acide ascorbique n’existe que chez les anthropoïdes et lecobaye par suite d’un déficit enzymatique dans la voie du glucuronate (voir RE 54).

• Le myo-inositol n’est pas indispensable chez l’homme, car il peut être synthétisé à partir duglucuronate.

20/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Définitions

1.8 Acide ascorbique = vitamine C

DG 08

• L’acide ascorbique est un dérivé des oses qui présente sur ses carbones 2 et 3 une fonctionéne-diol qui peut être oxydée en dicétone ce qui donne l’acide déhydroascorbique.

• Ascorbate et déhydroascorbate forment un couple d’oxydoréduction dont le potentiel stan-dard est de + 200 mv. L’ascorbate est un coenzyme transporteur d’hydrogène.

• L’acide ascorbique est un cofacteur indispensable de plusieurs oxydoréductases du métabo-lisme des acides aminés.

• Chez l’Homme et plusieurs espèces animales (anthropoïdes, cobaye, criquet), un des gènes dela voie métabolique qui permet la synthèse de l’acide ascorbique à partir du glucose n’est pasexprimé par le patrimoine génétique : il s’en suit que la synthèse de ce coenzyme est devenueimpossible. L’acide ascorbique est donc pour nous un aliment indispensable : la vitamine C.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 21/163

Définitions

22/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Acides aminés indispensables

Chapitre 2

Acides aminés indispensables

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 23/163

Acides aminés indispensables

2.1 Acides aminés indispensables : définition

DG 10

• Il existe neuf acides aminés qui sont toujours indispensables. Tous les acides aminés hydro-phobes et aromatiques sont indispensables. Il existe des biosynthèses de tyrosine et de leucine,mais insuffisantes en quantité et qui se font à partir de la phénylalanine et de la valine qui sontaussi des acides aminés indispensables.

• Chez le nourrisson, la diète lactée et la croissance rapide, créent un besoin d’arginine et d’his-tidine parce que la synthèse endogène de ces acides aminés est inférieure aux besoins. Lesnourrissons ont aussi besoin de Soufre qui leur est apporté par la cystéine.

• Tous les autres acides aminés sont synthétisables à partir du glucose en partant du pyruvate(Ser, Gly et Ala), de l’oxaloacétate (Asp et Asn) ou de l’α-cétoglutarate (Glu, Gln, Pro et or-nithine). Aucun acide aminé ne peut-être synthétisé à partir des acides gras ou de l’alcool.

24/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Acides aminés indispensables

2.2 Acide aminé limitant : exemple des haricots verts

DG 11

• La ration alimentaire doit apporter assez de chacun des acides aminés indispensables pourcouvrir les besoins de l’organisme.

• Lorsque la composition d’un aliment en acides aminés (en grammes pour 100 g) ne suffit pasà couvrir les besoins de synthèse des protéines, la ration doit être augmentée assez pour at-teindre l’apport minimum de protéine permettant de couvrir le besoin de tous les acides ami-nés essentiels.

• Une alimentation entièrement végétale (ici des haricots verts) n’apporte pas les acides aminésen quantités adéquates : les quantités de tous les acides aminés essentiels sont insuffisantes àl’exception de l’isoleucine. La ration protéique doit être multipliée par 5 environ pour couvrirle besoin en méthionine qui est le plus rare parmi les acides aminés essentiels des protéinesdes haricots verts (acide aminé limitant). L’apport d’acide glutamique n’a pas besoin d’êtresuffisant car cet acide aminé peut être synthétisé par nos cellules à partir du glucose.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 25/163

Acides aminés indispensables

2.3 Acide aminé limitant : exemple du maïs

DG 11/1

• La ration alimentaire doit apporter assez de chacun des acides aminés indispensables pourcouvrir les besoins de l’organisme.

• Lorsque la composition d’un aliment en acides aminés (en grammes pour 100 g) ne suffit pasà couvrir les besoins de synthèse des protéines, la ration doit être augmentée assez pour at-teindre l’apport minimum de protéine permettant de couvrir le besoin de tous les acides ami-nés essentiels.

• Une alimentation entièrement végétale (ici du maïs) n’apporte pas les acides aminés en quan-tités adéquates : les quantités de tous les acides aminés essentiels sont insuffisantes à l’excep-tion de la leucine, de la phénylalanine et de la tyrosine. La ration protéique doit être multipliéepar 3 environ pour couvrir le besoin en lysine qui est le plus rare parmi les acides aminés es-sentiels des protéines du maïs (acide aminé limitant).

26/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Acides aminés indispensables

2.4 Acide aminé limitant : exemple des cacahuètes

DG 11/2

• La ration alimentaire doit apporter assez de chacun des acides aminés indispensables pourcouvrir les besoins de l’organisme.

• Lorsque la composition d’un aliment en acides aminés (en grammes pour 100 g) ne suffit pasà couvrir les besoins de synthèse des protéines, la ration doit être augmentée assez pour at-teindre l’apport minimum de protéine permettant de couvrir le besoin de tous les acides ami-nés essentiels.

• Une alimentation entièrement végétale (ici des cacahuètes) n’apporte pas les acides aminés enquantité adéquates : les quantités de tous les acides aminés essentiels sont insuffisantes à l’ex-ception de la phénylalanine. La ration protéique doit être multipliée par 2,5 environ pour cou-vrir le besoin en méthionine qui est le plus rare parmi les acides aminés essentiels desprotéines des arachides (acide aminé limitant). L’apport d’acide glutamique n’a pas besoind’être suffisant car cet acide aminé peut être synthétisé par nos cellules à partir du glucose.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 27/163

Acides aminés indispensables

2.5 Acide aminé limitant : exemple du poisson

DG 12

• La ration alimentaire doit apporter assez de chacun des acides aminés indispensables pourcouvrir les besoins de l’organisme.

• Lorsque la composition d’un aliment en acides aminés (en grammes pour 100 g) ne suffit pasà couvrir les besoins de synthèse des protéines, la ration doit être augmentée assez pour at-teindre l’apport minimum de protéine permettant de couvrir le besoin de tous les acides ami-nés essentiels.

• Une alimentation à base de poisson n’apporte pas les acides aminés en quantité parfaitementadéquates : les quantités de certains acides aminés essentiels sont insuffisantes : leucine, phé-nylalanine, tryptophane, tyrosine. La ration protéique doit être multipliée par 1,5 environ pourcouvrir les besoins en histidine et tryptophane qui sont les plus rares parmi les acides aminésessentiels des protéines des poissons (acides aminés limitant). l’apport d’acide glutamique n’apas besoin d’être suffisant car cet acide aminé peut être synthétisé par nos cellules à partir duglucose.

28/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Acides aminés indispensables

2.6 Acide aminé limitant : exemple du lait de vache

DG 13

• La ration alimentaire doit apporter assez de chacun des acides aminés indispensables pourcouvrir les besoins de l’organisme.

• Lorsque la composition d’un aliment en acides aminés (en grammes pour 100 g) ne suffit pasà couvrir les besoins de synthèse des protéines, la ration doit être augmentée assez pour at-teindre l’apport minimum de protéine permettant de couvrir le besoin de tous les acides ami-nés essentiels.

• Une alimentation entièrement lactée (ici, lait de vache) n’apporte pas les acides aminés enquantité parfaitement adéquates : les quantités de tous les acides aminés essentiels sont suffi-santes à l’exception de l’histidine et de l’arginine, qui deviennent donc essentiels dans cesconditions (nourrissons). La ration protéique doit être augmentée un peu pour couvrir le be-soin en histidine et en arginine (acides aminés limitants). L’apport de méthionine et de cys-téine doit aussi pouvoir couvrir les besoins en Soufre de l’organisme en croissance.

• Le lait maternel est plus riche en Soufre que le lait de vache mais les acides aminés limitants :arginine et histidine restent essentiels chez l’enfant nourri au sein.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 29/163

Acides aminés indispensables

30/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Acides gras indispensables

Chapitre 3

Acides gras indispensables

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 31/163

Acides gras indispensables

3.1 Lipides indispensables

DG 15

• Les huiles végétales sont une source indispensable d’acides gras insaturés en n-6 (acide lino-léique) et n-3 (acide α-linolénique).

• L’acide linoléique est essentiel pour la kératinisation de l’épiderme. Il est aussi le précurseurde la famille des acides gras n-6 qui comprend l’acide arachidonique précurseur deseicosanoïdes : prostaglandines, thromboxanes et leucotriènes.

• L’acide linolénique n’est pas essentiel et son caractère indispensable est controversé. Il est leprécurseur de la famille des acides gras n-3 qui comprend l’acide eicosapentaénoïque (EPE)précurseur des eicosanoïdes de la série 3. Ces derniers ont souvent un effet antagoniste deceux dérivés de l’acide arachidonique (série 2).

• Les vitamines A, E et K ont une chaîne polyisoprènique dans leur structure et sont donc lipo-philes. La vitamine D est un strérol, partiellement synthétisable dans la peau, mais en généralen quantité insuffisante. Ces vitamines sont présentes dans la partie insaponifiable desgraisses alimentaires végétales ou des huiles de poissons.

32/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Acides gras indispensables

3.2 Acide linoléique

DG 16

• Le linoléate est un acide gras insaturé des huiles végétales qui est un aliment essentiel pourl’être humain.

• Il est le produit d’une Δ-12 désaturase, qui n’existe que chez les Végétaux.• Le linoléate est un substrat indispensable à la constitution de la barrière hydrique cutanée.• La carence en acides gras dérivés du linoléate (famille n-6) n’entraîne pas de modifications

du taux de l’arachidonate dans le plasma car la synthèse de cet acide gras essentiel est plusrapide que celle de la barrière hydrique. Elle entraîne par contre une compensation avec unesynthèse d’acides gras polyinsaturés des familles n-7 et n-9.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 33/163

Acides gras indispensables

3.3 Arachidonate

DG 16/1

• Les acides gras de la famille n-6 sont les produits du métabolisme d’un acide gras essentiel :l’acide linoléique. Ils ont en commun d’être des acides gras polyinsaturés ayant leur dernièreliaison éthylènique au sixième Carbone avant la fin de la chaîne. Ainsi l’acide arachidonique,dont le chaîne est de 20 Carbones, a la dernière de ses 4 doubles liaisosns entre les Carbonesn° 14 (20-6 = 14) et n° 15.

• Les eicosanoïdes (du grec εικοσα- qui veut dire vingt, comme dans icosaèdre) sont une fa-mille de macromolécules informationnelles dérivées du métabolisme de l’acide arachido-nique.

34/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Acides gras indispensables

3.4 Linolénate

DG 17

• Le linolénate (acide α-linolénique) est un acide gras insaturé des huiles végétales et des huilesde poissons. Il n’est pas établi qu’il soit indispensable pour l’être humain, bien que nous nepuissions pas en faire la synthèse.

• Il est le produit d’une Δ-15 désaturase, agissant sur l’acide linoléique, qui n’existe que chezles Végétaux. Les poissons accumulent les acides gras issus de la famille linolénique (famillen-3).

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 35/163

Acides gras indispensables

3.5 Δ-9 désaturase

DG 18

• La Δ-9 désaturase appartient à une chaîne respiratoire microsomiale qui oxyde le stéaryl-CoAen créant une double liaison entre les Carbones 9 et 10 de l’acide gras. Le produit est l’oléyl-CoA, forme active de l’acide oléïque, l’acide gras le plus abondant dans la structure de noslipides.

• Les enzymes de la chaîne portent les Hydrogènes de l’acide gras et ceux du NADH sur unemolécule d’Oxygène pour produire deux molécules d’eau. On distingue :

— la NADH-cyt b5 oxydoréductase (masse 43000)— le cytochrome b5 (masse 16700)— la désaturase proprement dite (masse 53000)

36/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Acides gras indispensables

3.6 Δ-12 désaturase

DG 18/1

• La Δ-12 désaturase est une enzyme qui n’existe que dans le règne végétal.• Elle catalyse la désaturation d’un acide gras Δ-9 entre les carbones 12 et 13 pour créer une

liaison éthylénique Δ-12.• Lorsqu’elle a pour substrat l’acide oléique (18:1 n-9) elle produit l’acide linoléique : 18:2 n-

6,n-9. Cet acide linoléique nutriment indispensable et essentiel pour les animaux conservetoujours cette insaturation en n-6 au cours du métabolisme : c’est à ce titre qu’il est le précur-seur de tous les acides gras dits de la série n-6, parmi lesquels se trouve l’acide arachidonique(20:4 n-6,n-9,n-12,n-15).

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 37/163

Acides gras indispensables

3.7 Δ-15 désaturase

DG 18/2

• La Δ-15 désaturase est une enzyme qui n’existe que dans le règne végétal.• Elle catalyse la désaturation d’un acide gras polyinsaturé Δ-9, Δ-12 entre les carbones 15 et

16 pour créer une liaison éthylénique Δ-15.• Lorsqu’elle a pour substrat l’acide linoléique (18:2 n-6,n-9) elle produit l’acide linolénique :

18:3 n-3,n-6,n-9. Cet acide linolénique conserve toujours cette insaturation en n-3 au cours dumétabolisme : c’est à ce titre qu’il est le précurseur de tous les acides gras dits de la série n-3.

38/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Acides gras indispensables

3.8 Δ-6 désaturase

DG 19

• L’acide linoléïque est un acide gras indispensable que nous recevons de notre alimentation(huiles végétales). Comme tous les acides gras il est activé par l’acyl thiokinase en linoléyl-CoA.

• La Δ-6 désaturase appartient à une chaîne respiratoire microsomiale qui oxyde le linoléyl-CoA en créant une double liaison entre les carbones 6 et 7 de l’acide gras. Le produit est le γ-linolényl-CoA, forme active de l’acide γ-linolénique, précurseur des autres acides gras po-lyinsaturés de la famille n-6.

• Les enzymes de la chaîne portent les hydrogènes de l’acide gras et ceux du NADH sur unemolécule d’oxygène pour produire deux molécules d’eau. On distingue :

— la NADH-cyt b5 oxydoréductase (masse 43000)— le cytochrome b5 (masse 16700)— la désaturase proprement dite (masse 53000)

• La Δ-6 désaturase peut auusi désaturer des acides gras des autres familles : n-3, n-7 ou n-9.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 39/163

Acides gras indispensables

3.9 Δ-5 désaturase

DG 19/1

• La Δ-5 désaturase appartient à une chaîne respiratoire microsomiale qui oxyde le dihomo-γ-linolényl-CoA en créant une double liaison entre les carbones 5 et 6 de l’acide gras. Le produitest l’arachidonyl-CoA, forme active de l’acide arachidonique, précurseur des eicosanoïdes.

• Les enzymes de la chaîne portent les hydrogènes de l’acide gras et ceux du NADH sur unemolécule d’oxygène pour produire deux molécules d’eau. On distingue :

— la NADH-cyt b5 oxydoréductase (masse 43000)— le cytochrome b5 (masse 16700)— la désaturase proprement dite (masse 53000)

• La Δ-5 désaturase peut aussi désaturer des acides gras des autres familles : n-3, n-7 ou n-9.

40/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Acides gras indispensables

3.10 Famille n-9

DG 20

• Tous les acides gras qui résultent du métabolisme de l’acide oléique et dont la liaison éthylé-nique en n-9 n’a pas été oxydée appartiennent à la famille des acides gras n-9 parce qu’ils onttous en commun d’avoir cette dernière liaison éthylénique entre leurs carbones n-9 et n-8.

• Le métabolisme à partir de l’acide oléique est catalysé par les enzymes d’élongation et par lesdésaturases Δ6 et Δ5.

• L’acide oléique (18:1) dans notre métabolisme résulte de la désaturation par la Δ9 désaturasede l’acide palmitique (16:0) et de l’élongation. Aucun des acides gras de la famille n-9 n’estdonc indispensable.

• L’acide oléique est le plus abondant de tous les acides gras de nos lipides membranaires, deréserve, etc...

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 41/163

Acides gras indispensables

3.11 Famille n-7

DG 20/1

• Tous les acides gras qui résultent du métabolisme de l’acide palmitoléique et dont la liaisonéthylénique en n-7 n’a pas été oxydée appartiennent à la famille des acides gras n-7 parcequ’ils ont tous en commun d’avoir cette dernière liaison éthylénique entre leurs carbones n-7et n-6.

• Le métabolisme à partir de l’acide palmitoléique est catalysé par les enzymes d’élongation etpar les désaturases Δ6 et Δ5.

• L’acide palmitoléique (16:1) dans notre métabolisme résulte de la désaturation par la Δ9 dé-saturase de l’acide palmitique (16:0). Aucun des acides gras de la famille n-7 n’est donc in-dispensable.

• L’acide palmitoléique est présent dans tous nos lipides membranaires, de réserve, etc...

42/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Acides gras indispensables

3.12 Famille n-6

DG 21

• Tous les acides gras qui résultent du métabolisme de l’acide linoléique et dont la liaison éthy-lénique en n-6 n’a pas été oxydée appartiennent à la famille des acides gras n-6 parce qu’ilsont tous en commun d’avoir cette dernière liaison éthylénique entre leurs carbones n-6 et n-5.

• Le métabolisme à partir de l’acide linoléique est catalysé par les enzymes d’élongation et parles désaturases Δ6 et Δ5.

• L’acide linoléique (18:2 n-6) n’est pas un produit de notre métabolisme par suite de l’absencede la Δ12 désaturase. Plusieurs des acides gras de la famille n-6 sont essentiels. Ils peuventêtre produits à partir de l’acide linoléique qui est donc le seul indispensable. Il est présent dansles huiles végétales.

• L’acide linoléique est essentiel pour l’épiderme dont il assure l’imperméabilité. L’acide ara-chidonique est le précurseur de nombreuses molécules informationnelles.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 43/163

Acides gras indispensables

3.13 Famille n-3

DG 22

• Tous les acides gras qui résultent du métabolisme de l’acide linolénique et dont la liaisonéthylénique en n-3 n’a pas été oxydée appartiennent à la famille des acides gras n-3 parcequ’ils ont tous en commun d’avoir cette dernière liaison éthylénique entre leurs carbones n-3et n-2.

• Le métabolisme à partir de l’acide linolénique est catalysé par les enzymes d’élongation et parles désaturases Δ6 et Δ5.

• L’acide linolénique (18:2 n-3) n’est pas un produit de notre métabolisme par suite de l’ab-sence des Δ12 désaturase et Δ15 désaturase. Il n’est pas démontré que les acides gras de lafamille n-3 soient indispensables. Ils peuvent être produits à partir de l’acide linolénique quiest donc le seul indispensable. Il est présent dans les huiles de poisson.

• L’acide eicosapentaénoïque est le précurseur de nombreuses molécules informationnellesdont les effets sont souvent antagonistes de celles dérivant de l’acide arachidonique.

44/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Vitamines et coenzymes

Chapitre 4

Vitamines et coenzymes

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 45/163

Vitamines et coenzymes

4.1 Vitamines

DG 25

• Les vitamines sont des composants obligatoires de la ration alimentaire humaine. Leur répar-tition dans les aliments est diverse mais le plus souvent d’origine végétale.

• Les vitamines sont des précurseurs de molécules essentielles : les coenzymes.

— Vitamine B1 → pyrophosphate de thiamine (TPP),— vitamine B2 → nucléotides à flavine (FMN, FAD),— vitamine B6 → phosphate de pyridoxal (PPal),— vitamine B12 → coenzymes cobamides,— acide folique (vitamine Bc) → tétrahydrofolate (THF),— vitamine C (acide ascorbique),— vitamine PP → nucléotides à nicotinamide (NAD, NADP),— vitamine A → rétinal, acide rétinoïque,— vitamine D → calcitriol,— vitamine E (tocophérol),— vitamine K (phylloquinone).

• Certaines de ces vitamines ne sont pas indispensables pour l’espèce humaine : vitamine B5 →coenzyme A (CoA), vitamine B15 → acide pangamique, vitamine BT → carnitine, vitamineH (biotine). Pour ces vitamines la voie métabolique conduisant à la molécule essentielle nesemble pas exister chez l’Homme, mais une biosynthèse suffisante est due aux bactéries in-

46/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Vitamines et coenzymes

testinales.• D’autres « vitamines » correspondent à des mélanges de nutriments indispensables : vitamine

F (acides gras indispensables), vitamine M (ptérines), vitamine P (bioflavonoïdes).

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 47/163

Vitamines et coenzymes

48/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Digestion

Partie II

DigestionRappel des objectifs

• Etablir un schéma d’ensemble des voies de digestion des principales classes d’aliments : glu-cides, lipides, protéines, acides nucléiques.

• Donner la composition hydroélectrolytique et enzymatique de chaque suc digestif et desselles, en se limitant aux composants abondants ou caractéristiques. Connaître1 la réaction ca-talysée par chacune des enzymes de ces sucs.

• Donner un exemple2 d’activation d’un zymogène (ou proenzyme) dans le tube digestif.• Etablir un schéma d’ensemble du cycle entérohépatique des acides biliaires.• Expliquer par un exemple le mécanisme3 de régulation de la production d’un suc digestif :

gastrique, biliaire ou pancréatique.

1. Connaîtrecorps chimique : écrire sa formule développée, énumérer les molécules simples dans une structure com-plexe, expliquer une expérience mettant en évidence une propriété physique ou chimiqueimage : dessiner un objet ou une structureréaction : écrire l’équation chimiquevoie métabolique : établir son bilan chimique à partir des réactions de chaque enzyme.

2. Donner un exemple : choisir, décrire et expliquer une situation où un concept ou un corps défini joue le rôle principal et met en évidence ses propriétés essentielles.

3. Montrer le mécanisme (d’une réaction) ouDécrire les étapes (d’une voie métabolique) : définir les corps chimiques en présence, écrire et équilibrer la (les) réaction(s) ; faire le bilan chimique et énergétique.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 49/163

Digestion

50/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Définitions

Chapitre 5

Définitions

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 51/163

Définitions

5.1 Digestion

DG 30

• Les aliments sont les corps chimiques ingérés par un être vivant. Les cellules utilisent descorps chimiques de structure plus simple : les nutriments, dérivés des précédents.

• Les réactions chimiques successives (hydrolyses principalement) qui permettent la transfor-mation d’un aliment en nutriments constituent une voie métabolique. Elles sont catalysées parles enzymes des sucs digestifs dans le tube digestif des Animaux mais également par des en-zymes sécrétées dans les vésicules digestives des organismes unicellulaires.

• Les aliments complexes (polyosides, graisses, protéines, acides nucléiques) sont hydrolysésen nutriments simples (oses, acides gras, acides aminés, nucléosides). Certains nutrimentssont complexés à des molécules permettant leur absorption (sels biliaires, facteur intrinsèque).Beaucoup de nutriments sont absorbés après avoir été reconnus spécifiquement par des récep-teurs des entérocytes (bordure en brosse de l’intestin).

• Les bactéries intestinales, vivant en symbiose avec les animaux, participent par leur métabo-lisme propre à la digestion des aliments de l’hôte : déconjuguaison puis réduction des sels bi-liaires, synthèse de vitamines (biotine, coenzyme A, cobalamine).

52/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Définitions

5.2 Digestion (schéma général)

DG 31

• Les réactions métaboliques qui permettent la transformation d’un aliment en nutriment consti-tuent une voie métabolique.

• La digestion des glucides est une voie métabolique d’hydrolyse des polyosides en oligosides,puis en oses simples, qui se déroule principalement dans l’intestin.

• La digestion des protéines résulte de l’action des protéases de l’estomac et de l’intestin. Lesacides aminés, mais aussi des peptides sont absorbés par l’intestin.

• La digestion des acides nucléiques ne se fait que dans l’intestin et aboutit à l’absorption denucléosides ;

• La digestion des graisses enfin après une phase d’émulsion gastrique et duodénale est le ré-sultat de multiples estérases, qui libèrent des acides gras, des monoglycérides et du cholestérolqui sont absorbés à partir des micelles de sels biliaires. Elle est aussitôt suivie d’une resyn-thèse de triglycérides parce que les acides gras et le cholestérol sont des nutriments insolublesqui sont transportés dans les chylomicrons.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 53/163

Définitions

54/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

La salive

Chapitre 6

La salive

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 55/163

La salive

6.1 Salive : composition

DG 32

• La salive est le suc sécrété par les glandes salivaires sous maxillaires, sublinguales et paroti-diennes.

• Le débit est variable : nul au cours du sommeil et très abondant au cours des repas.• La composition ionique montre une sécrétion de thiocyanate qui avec la lactoperoxydase par-

ticipe à un système antimicrobien. Ce thiocyanate est réabsorbé par l’intestin (cycle entéro-salivaire).

• Les enzymes salivaires ont peu d’activité : les plus efficaces sont l’amylase salivaire ou la li-pase qui demandent que les aliments séjournent suffisamment dans la bouche.

• La mucine salivaire renferme des substances hapténiques des groupes sanguins ABO chez75 % des sujets. Cette sécrétion dépend d’un couple d’allèles (Se/se) transmis indépendam-ment du système ABO.

56/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

La salive

6.2 α-Amylase

DG 33

• L’α-amylase est une endoglycosidase qui hydrolyse les liaisons osidiques de l’amidon.• L’α-amylase produit des α-dextrines branchées, des oligosaccharides (maltotriose, maltose)

et de l’α-D-glucose.• L’α-amylase est sécrétée sous une forme directement active, par les glandes salivaires et par

le pancréas. Lorsqu’un obstacle à l’écoulement des canaux empêche le passage de l’amylasedans le tube digestif, elle se répand dans le plasma sanguin et passe même dans les urines sansperdre son activité enzymatique.

• Il n’y a pas chez les Animaux de β- ni de γ-amylases qui sont des exoglycosidases végétales.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 57/163

La salive

6.3 Lactoperoxydase

DG 34

• La lactoperoxydase est une peroxydase présente dans la salive, mais également dans leslarmes et dans le lait.

• Elle contribue à rendre ces milieux antiseptiques en utilisant le thiocyanate comme substrat.• Le thiocyanate est oxydé par l’enzyme en utilisant le peroxyde d’hydrogène (H2O2), produi-

sant des ions qui dénaturent les protéines bactériennes.

58/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

La salive

6.4 Rhodanèse

DG 34/1

• La rhodanèse est l’enzyme responsable de la détoxification des cyanures, présente dans le foieet la plupart des autres tissus.

• Le cyanure (xénobiotique provenant de l’alimentation et aussi de la fumée du tabac), est trans-sulfuré à partir d’un ion thiosulfate, provenat de l’oxydation des cystéines, et transformé enthiocyanate beaucoup moins toxique.

• Les thiocyanates sont activement sécrétés par les glandes salivaires, puis réabsorbés par l’in-testin, parcourant un « cycle entéro-salivaire ».

• La présence des thiocyanates dans le plasma ou dans la salive, est un marqueur biologique dutabagisme à l’instar des dérivés de la nicotine (cotinine).

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 59/163

La salive

60/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Le suc gastrique

Chapitre 7

Le suc gastrique

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 61/163

Le suc gastrique

7.1 Suc gastrique : composition

DG 35

• Le suc gastrique est sécrété par les glandes de la paroi gastrique. Sa sécrétion et sa composi-tion sont variables dans les 24 heures : faible débit et faible acidité libre (H+) loin des repas,fort débit et pH 1,0 lors de la digestion.

• L’acide chlorhydrique libre est sécrété par les cellules bordantes grâce à une ATPase H+/K+

dépendante qui permet l’échange des cations et la sécrétion des protons vers la lumière gas-trique.

• La pepsine est sécrétée sous forme de pepsinogène par les cellules principales des glandes del’antre et du fundus. Elle est activée par hydrolyse d’un propeptide par l’HCl et par autocata-lyse.

• La rennine et la lipokinase sont des enzymes permettant la digestion du lait chez le nourrisson.Sous le nom de présure (extraite de la caillette du veau) la rennine est utilisée pour fabriquerles fromages.

• Le facteur intrinsèque est un polypeptide sécrété par les cellules principales qui complexe lesvitamines B12 au cours de la digestion et leur permet d’être reconnues et absorbées par un ré-cepteur spécifique de l’iléon.

62/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Le suc gastrique

7.2 Mucine

DG 36

• La mucine est la protéine du mucus. Celui-ci maintient un pH > 4 en adhérant aux cellules ets’oppose à la diffusion des électrolytes.

• La mucine gastrine est constituée de quatre chaînes d’acides aminés d’un poids moléculairede 75000 daltons, associées par des ponts disulfures. A chaque chaîne sont fixés environ 160oligosaccharides avec des résidus de N-acétylglucosamine, N-acétylgalactosamine, galac-tose, fucose et acide sialique. Les chaînons glucidiques sont liés sur la fonction alcool d’unesérine ou d’une thréonine. La partie distale de certains oligosaccharides peut être identique àla structure des antigènes ABO des globules rouges.

• La mucine est hydrolysée par la pepsine. Les sujets du groupe O ont des molécules de mucinedifférentes, plus sensibles à la pepsine.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 63/163

Le suc gastrique

7.3 Gradient d’acide

DG 37

• La barrière muqueuse gastrique est constituée d’une couche continue de mucus recouvrant lamuqueuse sur une épaisseur de 180 microns. Le mucus est sécrété par les cellules de la mu-queuse sous-jacente.

• Dans cette barrière s’effectue une double diffusion de l’acide chlorhydrique de la lumière del’estomac vers la muqueuse et de bicarbonate de Sodium de la muqueuse vers la lumière. Ils’établit grâce à ces diffusions opposées un gradient de pH entre le pH très acide de la pochegastrique et le pH où baignent les cellules de la muqueuse.

• La sécrétion de bicarbonates, environ vingt fois plus faible que celle de l’acide chlorhydriqueest activée par l’acétyl-choline, la CCK-PZ et certaines prostaglandines. Elle est inhibée aucontraire par les acides biliaires ou par l’acétazolamide (inhibiteur de l’anhydrase carbo-nique).

64/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Le suc gastrique

7.4 Pepsine

DG 38

• La pepsine est une endoprotéase qui hydrolyse les liaisons peptidiques dans lesquelles unacide aminé aromatique (Tyr, Trp, Phe) engage sa fonction amine.

• La pepsine est une enzyme du suc gastrique. Elle est synthétisée sous forme de pepsinogène(proenzyme inactive) puis stockée dans les vésicules enzymatiques des cellules principales,d’où elle est excrétée au moment de la digestion. L’activation du pepsinogène en pepsine estle résultat d’une hydrolyse acide dans le milieu acide de l’estomac. Le pepsinogène (poidsmol. 43000) perd alors plusieurs fragments dont un de 29 acides aminés (inhibiteur de la pep-sine) dont l’hydrolyse provoque l’activation de la pepsine. Le pH optimum d’action de la pep-sine se situe entre 1,8 et 4,4 et elle est inactivée par les bicarbonates alcalins du sucpancréatique.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 65/163

Le suc gastrique

7.5 ATPase H+/K+

DG 39

• L’adénosine-triphosphate phosphohydrolase (ATPase H+/K+) est appelée pompe à protons.C’est une enzyme caractéristique de la muqueuse gastrique.

• Elle catalyse l’introduction d’un ion potassium (K+) dans le cytoplasme en échange d’un pro-ton qu’elle excrète hors de la membrane.

• La pompe à protons de la muqueuse gastrique est activée par la gastrine et par l’histamine.

66/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Le suc gastrique

7.6 Chymosine (rennine)

DG 40

• La chymosine est une endopeptidase du suc gastrique des nouveaux-nés, permettant la diges-tion spécifique de la caséine en respectant d’autres protéines du lait maternel comme les im-munoglobulines IgA. On l’appelle aussi rennine, mais le terme chymosine est préféré pouréviter la confusion avec la rénine, enzyme plasmatique spécifique qui hydrolyse l’angiotensi-nogène.

• La chymosine catalyse la coupure de la caséine en un site spécifique entre une phénylalanineet une méthionine.

• La chymosine de veau ou présure est utilisée industriellement pour la fabrication des fro-mages.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 67/163

Le suc gastrique

68/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

La bile

Chapitre 8

La bile

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 69/163

La bile

8.1 Bile hépatique : composition

DG 41

• La bile est un suc digestif mais en même temps une voie d’excrétion pour le foie.• La bile hépatique est celle qui est produite constamment par le foie. La bile hépatique est stoc-

kée dans la vésicule biliaire, concentrée environ dix fois, puis excrétée rapidement par le canalcholédoque lorsque la vésicule se contracte sous l’effet de la cholécystokinine.

• La bile est la voie d’excrétion de nombreux peptides et protéines hépatiques, du cholestérolet des stéroïdes inactivés et oxydés, des pigments biliaires (bilirubine conjuguée, copropor-phyrines I et III) et de xénobiotiques divers.

70/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

La bile

8.2 Acide cholique

DG 42

• L’acide cholique est le plus abondant des acides biliaires. C’est un acide biliaire primaire, di-rectement issu du catabolisme du cholestérol dans le foie.

• L’acide cholique est conjugué dans le foie avec le glycocolle principalement pour donner leglycocholate et avec la taurine qui donne le taurocholate, moins abondant.

• Le glycocholate et le taurocholate sont déconjugués par les bactéries intestinales. L’acide cho-lique libéré est réabsorbé ou transformé par les mêmes bactéries en désoxycholate par réduc-tion de la fonction alcool en 7α.

• Le cholate et le désoxycholate réabsorbés dans le sang portal sont recaptés par le foie.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 71/163

La bile

8.3 Acide glycocholique

DG 42/1

• L’acide glycocholique est le plus abondant des acides biliaires conjugués. C’est un acide bi-liaire primaire, produit de la glycoconjugaison du cholate dans le foie.

• Le glycocholate est déconjugué par les bactéries intestinales. L’acide cholique libéré est réab-sorbé ou transformé par les mêmes bactéries en désoxycholate par réduction de la fonctionalcool en 7α.

• Le cholate et le désoxycholate réabsorbés dans le sang portal sont recaptés par le foie.

72/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

La bile

8.4 Acide taurocholique

DG 42/2

• L’acide taurocholique est moins abondant que l’acide glycocholique. C’est aussi un acide bi-liaire primaire, produit de la tauroconjugaison du cholate dans le foie.

• Le taurocholate est déconjugué par les bactéries intestinales. L’acide cholique libéré est réab-sorbé ou transformé par les mêmes bactéries en désoxycholate par réduction de la fonctionalcool en 7α.

• Le cholate et le désoxycholate réabsorbés dans le sang portal sont recaptés par le foie.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 73/163

La bile

8.5 Choloyl-CoA Gly transférase

DG 42/3

• L’acide biliaire résultant de l’action de la cétothiolase est activé par une liaison riche en éner-gie qui le lie au coenzyme A.

• Cette énergie permet à une choloyl-CoA glycine choloyl transférase de transfèrer le radicalacide sur le glycocolle en créant une liaison amide.

• L’acide biliaire ainsi conjugué est excrété au pôle biliaire de l’hépatocyte sous forme neutre :sel biliaire conjugué (glycocholate).

74/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

La bile

8.6 Acide chénodésoxycholique

DG 43

• L’acide chénodésoxycholique est un acide biliaire primaire, directement issu du catabolismedu cholestérol dans le foie, lorsque la 12α-hydroxylase n’intervient pas. Les acides biliairesproduits par le foie sont à 70 % l’acide cholique et à 30 % l’acide chénodésoxycholique.

• L’acide chénodésoxycholique est conjugué dans le foie avec le glycocolle principalementpour donner le glycochénodésoxycholate et avec la taurine qui donne le taurochénodésoxy-cholate, encore moins abondant.

• Le glycochénodésoxycholate et le taurochénodésoxycholate sont déconjugués par les bacté-ries intestinales. L’acide chénodésoxycholique libéré est réabsorbé ou transformé par lesmêmes bactéries en lithocholate par réduction de la fonction alcool en 7α.

• Le chénodésoxycholate et le lithocholate réabsorbés dans le sang portal sont recaptés par lefoie.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 75/163

La bile

8.7 Acide glycochénodésoxycholique

DG 43/1

• L’acide glycochénodésoxycholique est un des acides biliaires conjugués. C’est un acide bi-liaire primaire, produit de la glycoconjugaison du chénodésoxycholate dans le foie.

• Le glycochénodésoxycholate est déconjugué par les bactéries intestinales. L’acide chénodé-soxycholique libéré est réabsorbé ou transformé par les mêmes bactéries en lithocholate parréduction de la fonction alcool en 7α.

• Le chénodésoxycholate et le lithocholate réabsorbés dans le sang portal sont recaptés par lefoie.

76/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

La bile

8.8 Acide taurochénodésoxycholique

DG 43/2

• L’acide taurochénodésoxycholique est encore moins abondant que l’acide glycochénodé-soxycholique. C’est aussi un acide biliaire primaire, produit de la tauroconjugaison du chéno-désoxycholate dans le foie.

• Le taurochénodésoxycholate est déconjugué par les bactéries intestinales. L’acide chénodé-soxycholique libéré est réabsorbé ou transformé par les mêmes bactéries en lithocholate parréduction de la fonction alcool en 7α.

• Le chénodésoxycholate et le lithocholate réabsorbés dans le sang portal sont recaptés par lefoie.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 77/163

La bile

8.9 Acide désoxycholique

DG 44

• L’acide désoxycholique est acide biliaire secondaire, issu du métabolisme du cholate par lesbactéries intestinales : déconjuguaison et réduction de la fonction alcool en 7α.

• L’acide désoxycholique réabsorbé est reconjugué dans le foie avec le glycocolle principale-ment pour donner le glycodésoxycholate et avec la taurine qui donne le taurodésoxycholate,moins abondant.

• Le glycodésoxycholate et le taurodésoxycholate sont à nouveau déconjugués par les bactériesintestinales. L’acide désoxycholique libéré est réabsorbé.

• Le désoxycholate réabsorbé dans le sang portal sont recaptés par le foie.

78/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

La bile

8.10 Acide glycodésoxycholique

DG 44/1

• L’acide glycodésoxycholique est un des acides biliaires conjugués. C’est un acide biliaire se-condaire, produit de la glycoconjugaison du désoxycholate dans le foie.

• Le glycodésoxycholate est déconjugué par les bactéries intestinales. L’acide désoxycholiquelibéré est réabsorbé.

• Le désoxycholate réabsorbé dans le sang portal est recapté par le foie.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 79/163

La bile

8.11 Acide taurodésoxycholique

DG 44/2

• L’acide taurodésoxycholique est un des acides biliaires conjugués. C’est un acide biliaire se-condaire, produit de la tauroconjugaison du désoxycholate dans le foie.

• Le taurodésoxycholate est déconjugué par les bactéries intestinales. L’acide désoxycholiquelibéré est réabsorbé.

• Le désoxycholate réabsorbé dans le sang portal est recapté par le foie.

80/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

La bile

8.12 Acide lithocholique

DG 45

• L’acide lithocholique est acide biliaire secondaire, issu du métabolisme du chénodésoxycho-late par les bactéries intestinales : déconjuguaison et réduction de la fonction alcool en 7α.

• L’acide lithocholique réabsorbé est reconjugué dans le foie avec un ion sulfate (coenzymePAPS) pour donner le sulfolithocholate.

• Le sulfolithocholate n’est pas déconjugué par les bactéries intestinales. L’acide sulfolithocho-lique n’est pas réabsorbé.

• Les acides biliaires non réabsorbés sont excrétés dans les matières fécales.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 81/163

La bile

8.13 Acide ursodésoxycholique

DG 45/1

• L’acide ursodésoxycholique est un acide biliaire de certaines espèces (ours, oie,...), rare chezl’Homme, utilisé comme traitement des lithiases biliaires.

• Chez l’homme, l’acide ursodésoxycholique résulte d’une réoxydation de l’acide lithocholique(acide biliaire secondaire), c’est pourquoi on le qualifie d’acide biliaire tertiaire.

• L’acide ursodésoxycholique est un isomère de l’acide chénodésoxycholique, dont la fonctionalcool secondaire du carbone 7 est orientée vers l’espace β.

• L’acide ursodésoxycholique inhibe la biosynthèse du cholestérol, facilite la solubilisation ducholestérol dans la bile vésiculaire et permet la dissolution des calculs biliaires.

82/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

La bile

8.14 Acide sulfolithocholique

DG 45/2

• L’acide sulfolithocholique est un acide biliaire conjugué. C’est un acide biliaire secondaire,produit de la sulfoconjugaison du lithocholate dans le foie.

• La sulfotransférase hépatique qui produit le sulfolithocholate ainsi que les dérivés sulfatés deshormones stéroïdes, utilise comme coenzyme donneur d’ion sulfate activé le phosphoadéno-sine phosphosulfate ou PAPS.

• Le sulfolithocholate n’est pas déconjugué par les bactéries intestinales. L’acide sulfolithocho-lique n’est pas réabsorbé.

• Les acides biliaires non réabsorbés sont excrétés dans les matières fécales.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 83/163

La bile

8.15 Sulfotransférase (sels biliaires)

DG 45/3

• L’acide lithocholique est un acide biliaire secondaire résultant de la réduction du chénodé-soxycholate par les bactéries intestinales.

• Le lithocholate est réabsorbé au niveau de l’intestin et recapté par les hépatocytes dans le sangportal.

• L’acide lithocholique n’est pas conjugué à un acide aminé comme les autres acides biliaires,mais il est le substrat d’une sulfotransférase à PAPS (phosphoadénosine phosphosulfate), quiestérifie la fonction alcool du carbone n°3 par un ion sulfate.

• Le sulfolithocholate est réexcrété dans la bile avec les autres sels biliaires conjugués, mais ilne sera pas réabsorbé par le cycle entéro-hépatique au niveau de l’iléon et sera définitivementexcrété dans les matières fécales.

84/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

La bile

8.16 Triangle de SMALL et DERVICHIAN

DG 46

• La bile contient environ 90 % d’eau. Le reste comprend des lipides en solution sursaturée enparticulier au niveau de la vésicule biliaire où se concentre la bile hépatique.

• Les lipides biliaires constituent un mélange ternaire de sels biliaires, de lécithines et de cho-lestérol. Si on reporte sur un diagramme en coordonnées triangulaires dont chacun des axesreprésente une proportion allant de 0 à 100 % de sels biliaires (en bas de droite à gauche), delécithines (à droite de haut en bas) et de cholestérol (à gauche de bas en haut) on peut repré-senter tous les mélanges possibles de ces trois composants des lipides de la bile.

• Seuls les mélanges dont la composition se situe dans la zone inférieure gauche du triangle sonthomogènes et maintiennent le cholestérol en solution. Le mélange indiqué à titre d’exemple(64 % des sels biliaires, 29 % de lécithines et 8 % de cholestérol) correspond à une phase ho-mogène où le cholestérol ne précipite pas. Il n’y a pas de risque de calcul vésiculaire. Une aug-mentation de la sécrétion de cholestérol ou une diminution de la concentration de sels biliairesdans la bile fait sortir de la zone de mélange homogène et la bile devient lithogène.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 85/163

La bile

8.17 Structure spatiale d’un acide biliaire

DG 47

• La structure spatiale des sels biliaires (ici le glycocholate) est particulièrement favorable àleur fonction d’émulsifiants. C’est une structure polaire/apolaire, à la fois hydrophile et hy-drophobe, qui leur permet de former des solutions micellaires, indispensables à la digestiondes lipides.

• Le glycocholate présente à la fois :

— une extrémité polaire : la fonction acide ionisée du glycocolle ;— une extrémité apolaire : le noyau cyclopentanophénanthrène du cholestérol dont le cycle

B a été saturé ;— une face polaire : les trois fonctions alcool secondaires des Carbones 3, 7 et 12 ;— une face apolaire enfin : les trois radicaux méthyl (Carbones 18, 19 et 21).

86/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

La bile

8.18 Micelles

DG 48

• Les triglycérides du chyme, mélangés à la bile sont émulsifiés par une couche de sels biliairesqui se placent à l’interface entre le milieu apolaire des gouttelettes lipidiques et le milieu po-laire des sucs digestifs. Cette interposition de molécules diminue la tension superficielle àl’interface et permet d’augmenter considérablement la surface de l’émulsion donc le nombrede gouttelettes de plus en plus petites... La lipase pancréatique, en présence de la colipase, nepeut agir que dans ces conditions.

• Les produits de la digestion des lipides : acides gras, monoglycérides et cholestérol encoretrop hydrophobes pour être en solution dans l’intestin, forment avec les sels biliaires une so-lution micellaire qui permet l’absorption par la bordure en brosse des entérocytes. Chacunede ces micelles est formée d’un faisceau de molécules de sels biliaires dont les faces apolairessont tournées vers l’intérieur de la micelle et les faces polaires vers l’extérieur. De même lessels biliaires sont orientés sur les parois de sorte que les bords du cylindre soient occupés parles fonctions les plus polaires, c’est à dire les fonctions acides. L’ensemble est suffisammenthydrophile pour être transporté dans la lumière jéjunale et permettre l’absorption des lipidesapolaires et la réabsorption finale des sels biliaires eux-mêmes.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 87/163

La bile

8.19 Cycle entérohépatique des sels biliaires

DG 49

• Les acides biliaires primaires (cholique et chénodésoxycholique) issus de la voie de formationdes acides biliaires, sont conjugués dans le foie avec le glycocolle ou la taurine pour faire lessels biliaires primaires : glycocholate, glycochénate, taurocholate et taurochénate.

• Ces sels sont excrétés dans la bile vers l’intestin. Ils sont des cofacteurs indispensables à l’ac-tion de la lipase pancréatique au cours de la digestion des lipides, dans le duodénum et le jé-junum. Dans l’iléon, sous l’action des bactéries intestinales les sels biliaires sont déconjugués.L’acide cholique est partiellement transformé en acide désoxycholique (3α, 12α dihydroxy)et l’acide chénique en acide lithocholique (3α hydroxy). Le désoxycholique et le lithocho-lique sont les acides biliaires secondaires.

• Les acides biliaires primaires et secondaires sont réabsorbés dans l’iléon et transportés par laveine porte vers le foie. Une petite partie de ces acides biliaires traversent le foie et sont ex-crétés dans les urines. Tous les acides biliaires recaptés par le foie sont reconjugués commeles acides biliaires primaires, sauf le lithocholique qui est sulfoconjugué ou réoxydé en urso-désoxycholate, acide biliaire tertiaire. Les sels biliaires primaires et secondaires qui en sontissus sont excrétés à nouveau dans la bile : cette voie métabolique est le cycle entéro-hépa-tique des sels biliaires.

• Dans l’intestin enfin, les acides biliaires primaires et secondaires déconjugués sont égalementexcrétés dans les fèces. Le sulfolithocholate n’est ni déconjugué, ni réabsorbé, donc obliga-toirement excrété.

• Les acides biliaires sont les produits du catabolisme du cholestérol. Le cholestérol lui-même

88/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

La bile

et les acides biliaires sont excrétés dans la bile vers l’intestin ; tous sont fortement réabsorbésmais une petite partie est éliminée dans les fèces, en quantité aussi importante que l’apport decholestérol alimentaire et endogène (synthèse).

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 89/163

La bile

90/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Le suc pancréatique

Chapitre 9

Le suc pancréatique

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 91/163

Le suc pancréatique

9.1 Suc pancréatique : composition

DG 50

• Le pancréas exocrine excréte le suc pancréatique dans le duodénum par les canaux de Wir-sung et de Santorini. Le canal de Wirsung se jette dans le deuxième duodénum avec le canalcholédoque (bile) par l’ampoule de Vater.

• Le suc pancréatique contient une sécrétion hydroélectrolytique faite de 99 % d’eau et d’ions.Les anions sont le Chlore dans les périodes de repos et les bicarbonates dans les périodes di-gestives. La sécrétion hydroélectrolytique est activée par la sécrétine.

• Le suc pancréatique contient une sécrétion d’enzymes digestives sous forme de proenzymes(zymogènes) inactives qui sont activées dans l’intestin par l’entérokinase ou la trypsine. Cettesécrétion enzymatique est sous la dépendance de la pancréozymine.

• Le suc pancréatique est très riche en Calcium. Ce Calcium est maintenu en solution grâce àune protéine spécifique : la stathérine. La stase ou l’infection dans le canal de Wirsung est àl’origine de calcifications pancréatiques.

92/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Le suc pancréatique

9.2 α-Amylase

DG 51

• L’α-amylase est une endoglycosidase qui hydrolyse les liaisons osidiques de l’amidon.• L’α-amylase produit des α-dextrines branchées, des oligosaccharides (maltotriose, maltose)

et de l’α-D-glucose.• L’α-amylase est sécrétée sous une forme directement active, par les glandes salivaires et par

le pancréas. Lorsqu’un obstacle à l’écoulement des canaux empêche le passage de l’amylasedans le tube digestif, elle se répand dans le plasma sanguin et passe même dans les urines sansperdre son activité enzymatique.

• Il n’y a pas chez les Animaux de β- ni de γ-amylases qui sont des exoglycosidases végétales.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 93/163

Le suc pancréatique

9.3 Lipase pancréatique

DG 52

• La lipase pancréatique (ou stéapsine) est une enzyme du suc pancréatique qui hydrolyse lestriglycérides émulsionnés du duodénum en présence de sels biliaires et de colipase, et libèredans le chyme des acides gras « libres », transportés par les micelles de sels biliaires, et ab-sorbés par la bordeure en brosse des entérocytes.

• La lipase agit progressivement sur les gouttelettes de l’émusion lipidique, d’autant plus rapi-dement que la surface de l’interface lipides/phase aqueuse est agrandie par les sels biliaires.La lipase produit des diglycérides puis des monoglycérides et des acides gras qui sont absor-bés par les entérocytes. La lipase pancréatique est accompagnée de phospholipases A1 et A2(phospholipase B).

• La colipase est un cofacteur protéique de la lipase pancréatique, issu d’une procolipase activéepar la trypsine.

• La lipase pancréatique est différente de celle sécrétée par les glandes salivaires et par l’esto-mac. Lorsqu’un obstacle à l’écoulement des canaux pancréatique empêche le passage de lalipase dans le tube digestif, elle se répand dans le plasma sanguin et passe même dans lesurines sans perdre son activité enzymatique.

• La cholecystokinine-pancréozymine active la sécrétion des enzymes (donc de la lipase) dansle suc pancréatique.

94/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Le suc pancréatique

9.4 Absorption des lipides

DG 52/1

• Les produits de la lipase pancréatique sont des acides gras et des monoglycérides qui sont ab-sorbés à partir des micelles de sels biliaires qui les transportent dans le chyme.

• Les acides gras dans l’entérocyte sont aussitôt activés en acyl-CoA pour servir de substratsaux synthèses de lipides. Ces synthèses sont faites par plusieurs voies métaboliques.

• Les phospholipides des membranes des entérocytes (cellules qui se renouvellent très rapide-ment) sont synthétisés à partir du glycérophosphate (provenant du glucose) par les enzymesde la voie de KENNEDY.

• Les triglycérides des chylomicrons sont synthétisés à partir des monoglycérides par une mo-noglycéride acyl-transférase propre aux entérocytes et la diglycéride acyl-transférase. Cettevoie plus économique en énergie (voie de CLARK et HUBSCHER) s’accompagne de syn-thèse de phospholipides à partir des lysophospholipides absorbés et d’esters de cholestérol.

• Ces lipides sont excrétés sous forme de chylomicrons dont la couche périphérique plus hydro-phile est constituée de lipides polaires et d’apolipoprotéines spécifiques (apoB48, apoA-IV).

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 95/163

Le suc pancréatique

9.5 Monoglycéride acyltransférase

DG 52/2

• La monoglycéride acyltransférase est une enzymes du reticulum endoplasmique des entéro-cytes qui catalyse l’étape d’engagement de la voie de resynthèse des triglycérides dite voiedes monoglycérides (voie de CLARK et HUBSCHER).

• La digestion des lipides par la lipase pancréatique aboutit aux 2-acyl monoglycérides et auxacides gras libres qui sont absorbés par les cellules intestinales. Les acides gras sont réactivéspar une acyl-CoA synthétase en acyl-CoA, et sont les substrats de la monoglycéride acyltransférase pour réestérifier les 2-acyl monoglycérides en diglycérides. ces derniers seront en-core estérifiés par une deuxième acyl transférase pour achever les triglycérides des chylomi-crons.

96/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Le suc pancréatique

9.6 Interface lipase:colipase

DG 52/3

• Les graisses alimentaires sont brassées dans l’estomac pour produire une émulsion qui estpoussée par petits jets dans le duodénum. Là les sels biliaires, qui ont des propriétés tensio-actives, vont former un interface (couche de sels biliaires) à la périphérie des goutelettes degraisses. Cette couche de sels biliaires en abaissant la tension superficielle à l’interface permetde rendre les gouttelettes de plus en plus petites : on dit que l’émulsion devient plus fine.

• Sur cet interface vient se fixer une première protéine pancréatique, la colipase, qui va servird’ancrage à la lipase pancréatique dont la fixation s’accompagne d’une pénétration du site ca-talytique dans la gouttelette lipidique pour permettre l’hydrolyse des triglycérides.

• Les acides gras produits sont captés par la colipase et maintenus dans des particules qui setransforment en micelles d’acides gras. En l’absence de colipase, la lipase pancréatique seraitinhibée par les acides gras qu’elle produit et par les sels biliaires de l’émulsion.

• La colipase et la lipase sont des enzymes du suc pancréatique, synthétisées par les acini pan-créatiques. La colipase est sécrétée sous forme de procolipase qui est activée dans l’intestinpar la trypsine.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 97/163

Le suc pancréatique

9.7 Phospholipases

DG 53

• Les phospholipases sont des enzymes qui hydrolysent les liaisons esters des phospholipides.• Il existe quatre liaisons esters dans un phospholipide :

— entre chacun des acides gras et le glycérol— entre le glycérol et le phosphate— entre le phosphate et l’alcool (choline, éthanolamine, sérine, glycérol, inositol...)

• Les phospholipases A1 hydrolysent l’acide gras de la fonction alcool primaire en C1, libérantun acide gras et un lysophospholipide ;

• les phospholipases A2 hydrolysent l’acide gras de la fonction alcool secondaire en C2, libé-rant un acide gras et un lysophospholipide ;

• les phospholipases B (E.C. 3.1.1.5)hydrolysent les deux liaisons ester en C1 et en C2, libérantdeux acides gras et un glycérophosphoryl-alcool ;

• les phospholipases C hydrolysent la liaison entre le phosphate et la fonction alcool primaireen C3, libérant un diglycéride et un phospho-alcool ;

• les phospholipases D hydrolysent la liaison entre l’alcool et la fonction acide du phosphate,libérant un acide phosphatidique et un alcool.

98/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Le suc pancréatique

9.8 Cholestérol estérase

DG 54

• La cholestérol estérase est une enzyme du suc pancréatique qui effectue la digestion des estersde cholestérol alimentaires.

• Elle catalyse l’hydrolyse de ces stérides en cholestérol libre et acides gras libres, qui serontabsorbés dans les micelles lipidiques avec les produits de digestion de la lipase pancréatique.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 99/163

Le suc pancréatique

9.9 Trypsine

DG 55

• La trypsine est une endoprotéase qui hydrolyse les liaisons peptidiques dans lesquelles unacide aminé basique (Lys, Arg) engage sa fonction acide.

• La trypsine est une enzyme du suc pancréatique. Elle est synthétisée sous forme de trypsino-gène (proenzyme inactive) puis stockée dans les vésicules enzymatiques des cellules aci-neuses, d’où elle est excrétée au moment de la digestion. L’activation du trypsinogène entrypsine est le résultat de l’hydrolyse d’un propeptide sous l’action de l’entérokinase ou parun effet d’autoactivation de la trypsine elle-même.

• La trypsine, stable à pH acide, est inactivée et digérée en quelques heures à pH neutre dansl’intestin.

• La cholecystokinine-pancréozymine active la sécrétion des enzymes (donc de la trypsine)dans le suc pancréatique.

100/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Le suc pancréatique

9.10 Activation du trypsinogène

DG 55/1

• Le trypsinogène, sécrété dans le suc pancréatique, parvient dans le duodénum. Là, il est activéen trypsine par l’entérokinase intestinale et la réaction se continue par autoactivation de latrypsine elle-même.

• Le trypsinogène est inactif parce que l’accés de son site actif est barré par son propeptide (lessix premiers acides aminés) maintenu en place par des liaisons électrostatiques entre les as-partates du propeptide et les charges cationiques d’une α-hélice du domaine COOH terminal.

• L’entérokinase qui se fixe spécifiquement sur le propeptide, ou la trypsine elle-même hydro-lysent préférentiellement la liaison peptidique entre la Lys6 et l’Ile7, ce qui permet l’ouverturedu site actif de l’enzyme.

• La trypsine participe aussi à l’activation des autres zymogènes du suc pancréatique : chy-motrypsine, procarboxypeptidases, procolipase, ...

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 101/163

Le suc pancréatique

9.11 α-Chymotrypsine

DG 56

• L’α-chymotrypsine est une endoprotéase qui hydrolyse les liaisons peptidiques dans les-quelles un acide aminé aromatique (Tyr, Trp, Phe ainsi que Met) engage sa fonction acide.

• L’α-chymotrypsine est une enzyme du suc pancréatique. Elle est synthétisée sous forme dechymotrypsinogène (proenzyme inactive) puis stockée dans les vésicules enzymatiques descellules acineuses, d’où elle est excrétée au moment de la digestion. L’activation du chy-motrypsinogène en chymotrypsine est le résultat de plusieurs hydrolyses détachant des petitsfragments de 2 acides aminés sous l’action de la trypsine, et de la chymotrypsine elle-même.

• La cholecystokinine-pancréozymine active la sécrétion des enzymes (donc de la chymotryp-sine) dans le suc pancréatique.

102/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Le suc pancréatique

9.12 Activation du chymotrypsinogène

DG 56/1

• Le chymotrypsinogène A est une protéine de 245 acides aminés, sécrétée dans le suc pancréa-tique. Là, il subit différentes hydrolyses qui sont catalysées initialement par la trypsine.

• L’hydrolyse entre les acides aminés 15 et 16 conduit à la π-chymotrypsine, précurseur desformes actives. Plusieurs autres hydrolyses catalysées encore par la trypsine ou par la chy-motrypsine elle-même, détachent des fragments de deux acides aminés et produisent l’α-chy-motrypsine, qui est la plus active.

• L’α-chymotrypsine est formée de trois chaînes polypeptidiques : la chaîne A de 13 acidesaminés, la chaîne B de 131 acides aminés et la chaîne C de 97 acides aminés, liées entre ellespar des ponts disulfures.

• Les hydrolyses intestinales produisent encore plusieurs formes inactives, vouées aucatabolisme : chymotrypsinogène B, β-chymotrypsine, γ-chymotrypsine et δ-chymotrypsine.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 103/163

Le suc pancréatique

9.13 Carboxypeptidase A

DG 57

• Les carboxypeptidases participent à la digestion des peptides intermédiaires issus de la diges-tion des protéines par les endoprotéinases (pepsine, trypsine, chymotrypsine).

• La carboxypeptidase A est plus spécifique des peptides ayant un acide aminé COOH terminalaromatique (Phe, Tyr, Trp). Mais elle capable aussi de nombreuses autres réactions non spé-cifiques d’hydrolyse et de transestérification.

• Les carboxypeptidases sont sécrétées dans le suc pancréatique sous forme de zymogènes, lesprocarboxypeptidases. Elles sont activées dans l’intestin par la trypsine.

104/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Le suc pancréatique

9.14 Carboxypeptidase B

DG 57/1

• Les carboxypeptidases participent à la digestion des peptides intermédiaires issus de la diges-tion des protéines par les endoprotéinases (pepsine, trypsine, chymotrypsine).

• La carboxypeptidase B est plus spécifique des peptides ayant un acide aminé COOH terminalbasique (Arg, Lys). Mais elle capable aussi de nombreuses autres réactions non spécifiquesd’hydrolyse et de transestérification.

• Les carboxypeptidases sont sécrétées dans le suc pancréatique sous forme de zymogènes, lesprocarboxypeptidases. Elles sont activées dans l’intestin par la trypsine.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 105/163

Le suc pancréatique

9.15 Peptidase A

DG 58

• La peptidase A est une dipeptidase, largement répandue dans tous les tissus des animaux.C’est une métalloprotéine à Zinc.

• La peptidase A hydrolyse l’acide aminé NH2 terminal d’un dipeptide, préférablement si cetacide aminé est un glycocolle et si l’autre acide aminé est hydrophobe.

106/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Le suc pancréatique

9.16 Peptidase E

DG 58/1

• La peptidase E est une aminopeptidase, largement répandue dans tous les tissus des animaux.C’est une métalloprotéine à Zinc.

• La peptidase E hydrolyse l’acide aminé NH2 terminal d’un peptide, préférablement si cetacide aminé est une alanine.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 107/163

Le suc pancréatique

9.17 Ribonucléase A

DG 59

• La ribonucléase (RNase) pancréatique est une endoribonucléase qui hydrolyse les liaisonsphosphodiesters des acides ribonucléiques où sont engagés les fonctions alcool en 3’ des nu-cléotides pyrimidiques.

• La ribonucléase est la plus petite des enzymes connues (124 acides aminés). Elle produit desoligoribonucléotides terminés par un nucléotide-phosphate 2’,3’-cyclique dont la base azotéeest une pyrimidine.

• La cholecystokinine-pancréozymine active la sécrétion des enzymes (donc de la ribonuclé-ase) dans le suc pancréatique.

• Le suc pancréatique contient aussi une désoxyribonucléase (DNase) digérant l’ADN en dé-soxyribonucléotides.

108/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Le suc pancréatique

9.18 Désoxyribonucléase I

DG 59/1

• La désoxyribonucléase I est l’enzyme de la digestion des ADN chez les animaux.• Elle hydrolyse les ADN double ou simple brin jusqu’à un mélange de nucléotides et d’oligo-

nucléotides. Elle agit comme une endonucléase, préférentiellement sur les liaisons adjacentesaux nucléosides pyrimidiques. En présence de Mg++ elle hydrolyse les liaisons au hasard in-dépendamment de la séquence ; en présence de Mn++ elle devient plus dépendante de le sé-quence.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 109/163

Le suc pancréatique

110/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Enzymes intestinales

Chapitre 10

Enzymes intestinales

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 111/163

Enzymes intestinales

10.1 Maltase

DG 60

• Les entérocytes sécrètent des enzymes qui achèvent la digestion des glucides (osidases) et desprotéines (peptidases).

• Le maltose est un dissacharide issu de la digestion de l’amidon, qui est hydrolysé par la mal-tase qui est une α-glucosidase, en α-D-glucose.

• L’α-D-glucose est le produit final de la digestion de l’amidon, absorbé par les entérocytesgrâce à un récepteur spécifique de la bordure en brosse.

112/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Enzymes intestinales

10.2 Lactase

DG 61

• Les entérocytes sécrètent des enzymes qui achèvent la digestion des glucides (osidases) et desprotéines (peptidases).

• Le lactose est un dissacharide du lait frais, qui est hydrolysé par la lactase qui est une β-ga-lactosidase, en β-D-galactose et α-D-glucose.

• Le β-D-galactose et l’α-D-glucose sont les produits de la digestion du lactose, absorbés parles entérocytes grâce à un récepteur spécifique de la bordure en brosse.

• La lactase est une enzyme inductible pour les microorganismes, dont la synthèse et la sécré-tion par les bactéries intestinales dépendent de la présence de lactose dans la ration. Elle estsouvent absente chez les adultes, sauf dans certaines ethnies (Nord de l’Europe).

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 113/163

Enzymes intestinales

10.3 Saccharase

DG 62

• Les entérocytes sécrètent des enzymes qui achèvent la digestion des glucides (osidases) et desprotéines (peptidases).

• Le saccharose est un dissacharide de réserve de certains Végétaux (canne à sucre, betterave)qui est raffiné et ajouté à notre alimentation comme un condiment. Il est hydrolysé par la sac-charase (sucrase en anglais) qui est une α-glucosidase, en α-D-glucose et β-D-fructose.

• L’α-D-glucose et le β-D-fructose sont les produits de la digestion du sucre, absorbés par lesentérocytes grâce à un récepteur spécifique de la bordure en brosse.

114/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Enzymes intestinales

10.4 Leucine aminopeptidase

DG 63

• La leucine aminopeptidase (peptidase S) est une aminopeptidase cytoplasmique, largementrépandue dans tous les tissus des animaux (foie, rein, pancréas, intestin,...). C’est une métal-loprotéine à Zinc, activée par les métaux lourds.

• La leucine aminopeptidase hydrolyse l’acide aminé NH2 terminal d’un peptide, préférable-ment si cet acide aminé n’est pas basique. Elle n’est pas particulièrement spécifique de la leu-cine.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 115/163

Enzymes intestinales

10.5 Prolinase

DG 63/1

• La prolinase est une iminopeptidase qui hydrolyse les dipeptides dans lesquels la proline oc-cupe la position NH2 terminale. L’hydroxyproline est aussi hydrolysée.

116/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Enzymes intestinales

10.6 Prolidase

DG 63/2

• La prolidase (peptidase D) est une imidopeptidase qui hydrolyse les dipeptides dans lesquelsla proline occupe la position COOH terminale, à l’exception du dipeptide Pro-Pro. L’hy-droxyproline est aussi hydrolysée.

• C’est une protéine à manganèse

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 117/163

Enzymes intestinales

10.7 Phosphatase alcaline

DG 64

• Les phosphatases sont des enzymes à très large spécificité, hydrolysant le radical phosphoryleporté par une liaison ester ou anhydride... Certaines phosphatases ont une spécificité de subs-trat plus étroite : 5’ nucléotidase. La réaction catalysée par les phosphatases est irréversible,mais certaines sont capables d’échanger le radical phosphate à partir de molécules plus richesen énergie comme le pyrophosphate.

• Il existe plusieurs isoenzymes de phosphatases, certaines ayant un pH optimum d’activitébasique : phosphatases alcalines, et d’autres un pH optimum acide : phosphatases acides.

• Les isoenzymes des phosphatases alcalines sont exprimées dans des tissus différents : foie, os,placenta et intestin. cette dernière hydrolyse les esters phosphoriques en fin de digestion. Parexemple, les nucléotides produits par les nucléases pancréatiques sont transformés en nucléo-sides par la phosphatase alcaline avant leur absorption.

118/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Enzymes intestinales

10.8 Récepteurs d’absorption

DG 65

• L’absorption des nutriments par les entérocytes est médiée par des récepteurs membranairesspécifiques très variés.

• Certains ont été individualisés :

— récepteurs des oses tels que GLUT-1 ou GLUT-5, identiques aux récepteurs des tissuspériphériques, non-insulino-dépendants ;

— récepteurs des micelles d’acides gras et de monoglycérides, de la même famille que lesrécepteurs des macrophages pour les lipoprotéines (scavenger receptors ou récepteurs-éboueurs) ;

— récepteurs actifs des acides aminés : basiques, acides, hydrophobes ;— récepteurs de nucléosides ;— récepteurs situés dans l’iléon : facteur intrinsèque et vitamine B12, sels biliaires décon-

jugués.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 119/163

Enzymes intestinales

10.9 Selles

DG 66

• Les selles sont le résidu de la digestion et une voie d’excrétion par le tube digestif.• La composition des selles varie avec le régime alimentaire.• Les électrolytes fécaux sont mesurés en rapportant leur concentration à 1 litre d’« eau

fécale ». les selles normales ne contiennent que 20 à 25 % d’eau. Le Potassium est l’ion prin-cipal des selles : toute diarrhée s’accompagne d’une perte de Potassium.

• L’intestin sécrète de l’albumine mais celle-ci est digérée et ne se retrouve pas dans les selles.On trouve quelques enzymes encore actives dans les selles, comme la chymotrypsine et denombreuses Bactéries de la flore intestinale. Lorsque les graisses fécales dépassent 5 g/24hon parle de stéatorrhée. Lorsque l’Azote fécal dépasse 1,5 g/24h on parle de créatorrhée. Stéa-torrhée et créatorrhée sont les signes d’une digestion insuffisante.

120/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Hormones digestives

Chapitre 11

Hormones digestives

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 121/163

Hormones digestives

11.1 Hormones digestives : définition

DG 70

• Au cours de la digestion, la présence du bol alimentaire dans le tube digestif est perçue pardes récepteurs sensibles à l’osmolarité, aux acides gras, etc...) qui transmettent le signal à descellules endocrines du tube digestif (antre gastrique, duodénum) qui produisent des hormonesdigestives.

• Les hormones digestives sont des hormones peptidiques.• Les hormones digestives sont sécrétées dans la circulation générale et reconnues par des ré-

cepteurs spécifiques qui régulent la motricité des différents organes de l’appareil digestif (il-éon, vésicule biliaire) ou la sécrétion des sucs digestifs (gastrique, pancréatique).

122/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Hormones digestives

11.2 Récepteurs des voies endocrines

DG 71

• Le passage du chyme dans le duodénum, à chaque ouverture du pylore, se traduit par des si-gnaux chimiques reconnus par des récepteurs des entérocytes du duodénum ou des cellulesendocrines sous-jacentes (entérochromaffines par exemple).

• Ces cellules endocrines produisent des hormones comme la sécrétine ou la sérotonine et lesterminaisons nerveuses des signaux qui sont destinés au système nerveux central.

• La réponse nerveuse par l’acétylcholine (neurotransmetteur) aboutit au pancréas exocrinedont les cellules acineuses sécrètent le suc pancréatique.

• Cette sécrétion comporte deux parties :

— une sécrétion hydroélectrolytique qui est activée par ce mécanisme et— une sécrétion enzymatique qui est spécifiquement activée par la cholécystokinine-pan-

créozymine.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 123/163

Hormones digestives

11.3 Gastrines

DG 72

• Hormone peptidique de 17 acides aminés (ou 47 acides aminés = big gastrin) dont la partieactive est à l’extrémité COOH-terminale.

• Sécrétées par l’estomac (cellules G de l’antre), lors des repas, dès que les protéines s’accu-mulent dans la poche gastrique ou même avant sous l’action du nerf pneumogastrique (acétyl-choline).

• Activent (par l’intermédiaire de l’AMPc et de l’inositol triphosphate) :

— la sécrétion d’acide chlorhydrique,— la sécrétion de pepsine,— la sécrétion du facteur intrinsèque (cofacteur protéique de l’absorption de la vitamine

B12).

• La gastrine II stimule en plus la sécrétion des enzymes digestives par le pancréas.

124/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Hormones digestives

11.4 Sécrétine

DG 73

• Hormone peptidique de 27 acides aminés• Sécrétée par la paroi du duodénum, lors de la digestion, en présence de chyme acide et hyper-

tonique.• Active la sécrétion hydroélectrolytique du suc pancréatique (eau et bicarbonates), par l’inter-

médiaire d’une élévation du taux de l’AMPc dans les cellules des acini.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 125/163

Hormones digestives

11.5 Cholécystokinine-Pancréozymine (CCK-PZ)

DG 74

• Hormone peptidique de 33 acides aminés dont la séquence est partiellement homologue decelle de la gastrine.

• Sécrétée par la paroi du duodénum, lors de la digestion en présence de lipides, surtout insatu-rés.

• Active la sécrétion des enzymes pancréatiques : Trypsine, Chymotrypsine, Amylase, Lipase,Ribonucléase, etc... La CCK-PZ agit dans les cellules des acini pancréatiques par l’intermé-diaire du Ca++-calmoduline (second messager).

• La CCK-PZ provoque la contraction de la vésicule biliaire, au début de la digestion.

126/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Hormones digestives

11.6 Glucagon

DG 75

• Hormone peptidique de 29 acides aminés.• Sécrété par le pancréas (cellules A des îlots de Langerhans), dès que le taux de glucose dans

le sang (glycémie) est inférieur à 4.10-3 M. Cette sécrétion est stimulée par les acides aminéslibres du plasma.

• Hormone hyperglycémiante : elle favorise le retour de la glycémie à la valeur basale de 5.10-3 M.

• Le glucagon augmente le taux de l’AMPc, surtout dans le foie, ce qui entraîne les effets sui-vants (par l’intermédiaire d’une activation des protéine-kinases A, AMPc dépendantes) :

— activation de la gluconéogénèse (action antagoniste de celle de l’insuline)— activation de la glycogénolyse— inhibition de la glycogénogénèse— inhibition de la lipogénèse et de la synthèse du cholestérol— activation de la lipolyse

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 127/163

Hormones digestives

11.7 Insuline

DG 76

• Hormone peptidique à deux chaînes d’acides aminés : une chaîne A de 21 acides aminés etune chaîne B de 30 acides aminés.

• Sécrétée par le pancréas (cellules β des îlots de Langerhans) au cours de la digestion, dès quele taux de glucose dans le sang (glycémie) dépasse 6.10-3 M.

• Hormone hypoglycémiante : elle favorise le retour de la glycémie à la valeur basale de 5.10-3 M.

• L’insuline active le mouvement des transporteurs de glucose dans les membranes plasmiques,ce qui favorise le transport actif du glucose vers le cytoplasme.

• L’insuline diminue les taux des messagers secondaires : AMPc et Ca++, ce qui entraîne les ef-fets suivants :

— inhibition de la gluconéogénèse (action antagoniste de celle du glucagon et du cortisol)— activation de la glycogénogénèse— inhibition de la glycogénolyse— activation de la lipogénèse— inhibition de la lipolyse

128/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Hormones digestives

11.8 Autres hormones digestives

DG 77

• D’autres peptides, sécrétés par les cellules endocrines du tube digestif participent aussi à larégulation des mouvements intestinaux ou de l’excrétion des sucs.

• Le peptide libérant la gastrine (GRP Gastrin Releasing Peptide) est sécrété par des cellulesintestinales et participe à la stimulation des cellules G, productrices de gastrine.

• La somatostatine est synthétisée dans de nombreux tissus dont le pancréas et l’intestin. Ellecomprend 14 acides aminés dont deux cystéines liées par un pont disulfure. Elle inhibe la sé-crétion des autres hormones peptidiques, en particulier de l’insuline et du glucagon.

• Le peptide YY, riche en tyrosine (Y), d’une structure proche du glucagon, est sécrété par descellules intestinales. Il induit une diminution d’AMPc dans les entérocytes, dont l’effet est uneactivation de l’absorption d’eau et d’électrolytes.

• Le VIP (Vasoactive Intestinal Peptide) est une neurohormone sécrétée par les terminaisonsnerveuses, en particulier dans l’intestin, où il agit en dilatant les vaisseaux et en augmentantla synthèse d’AMPc dans les entérocytes ce qui active l’excrétion d’eau et d’électrolytes endirection du tube.

• Enfin, la motiline est un peptide de la muqueuse intestinale qui active les mouvements péris-taltiques du tube.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 129/163

Hormones digestives

130/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Détoxification

Partie III

DétoxificationRappel des objectifs

• Définir1 les termes : détoxification, induction enzymatique.• Donner un exemple2 de réactions de détoxification de phase I et de phase II. Décrire les

étapes3 du métabolisme d’un médicament de votre choix. Décrire les étapes du métabolismede l’alcool éthylique.

1. Définir : préciser dans une phrase concise l’essence d’un objet ou les limites d’un concept en excluant toute notion étrangère et en comprenant toutes les variations possibles de l’objet ou du concept cerné.

2. Donner un exemple : choisir, décrire et expliquer une situation où un concept ou un corps défini joue le rôle principal et met en évidence ses propriétés essentielles.

3. Montrer le mécanisme (d’une réaction) ouDécrire les étapes (d’une voie métabolique) : définir les corps chimiques en présence, écrire et équilibrer la (les) réaction(s) ; faire le bilan chimique et énergétique.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 131/163

Détoxification

132/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Définitions

Chapitre 12

Définitions

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 133/163

Définitions

12.1 Détoxification

DG 80

• Les réactions de détoxification ont pour substrats des molécules biologiques dont l’activitédoit cesser par leur catabolisme, ou des molécules étrangères au métabolisme (xénobiotiques)qui sont entrées accidentellement dans l’organisme. Ces molécules peuvent éventuellementêtre dotées d’une activité nuisible à l’organisme (toxicité).

• Les réactions de détoxification se déroulent le plus souvent dans le foie et en deux temps : lesréactions de phase I permettent l’inactivation des substrats ; les réactions de phase II rendentle composé plus hydrosoluble, plus polaire pour être mieux excrété (bile, urines).

134/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Définitions

12.2 Métabolisme de l’Aspirine®

DG 80/1

• L’Aspirine® est la dénomination commerciale de l’acide acétylsalicylique, médicament leplus utilisé en pharmacie depuis des décennies.

• Le métabolisme de l’acétylsalicylate est un exemple complet de détoxification hépatique.• La phase I est une hydrolyse de la liaison ester qui libère l’acide acétique et l’acide salicy-

lique.• La phase II ne concerne que l’acide salicylique qui est glycoconjugué dans le foie, puis élimi-

né dans les urines.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 135/163

Définitions

12.3 Inducteur

DG 81

• L’accélération d’une réaction métabolique peut être le résultat d’une activation de l’enzyme(effet de substrat, allostérie, phosphorylation, etc...) ou bien d’une induction de l’enzyme(augmentation de sa synthèse).

• Inversement le ralentissement de cette réaction peut être le résultat d’une inhibition de la réac-tion ou d’une répression de l’enzyme (ralentissement de sa synthèse).

• Les effets opposés d’induction ou de répression ont lieu essentiellement par l’effet de facteurstrans-régulateurs sur la transcription du gène de l’enzyme considéré : par exemple, l’accélé-ration de la gluconéogénèse par le cortisol est due à l’augmentation de la transcription desgènes des enzymes propres de cette voie métabolique.

• De nombreux xénobiotiques exercent un effet inducteur sur les enzymes de détoxification hé-patique en augmentant globalement la synthèse des membranes du reticulum endoplasmiqueet des enzymes qu’elles contiennent (phénobarbital, rifampicine,...).

136/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Réactions de phase I

Chapitre 13

Réactions de phase I

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 137/163

Réactions de phase I

13.1 Détoxification : Phase I

DG 82

• Au cours de la détoxification des xénobiotiques, des modifications chimiques permettent demodifier (en général diminuer) l’activité de ces molécules, donc leur toxicité.

• Ces réactions sont les réactions de phase I.• Ce sont en général des oxydations : hydroxylations par les cytochromes p450, époxydations,

déshydrogénations. Mais certains xénobiotiques sont hydrolysés, réduits, désaminés ou su-bissent des réactions de soustraction : désalkylations, déshalogénations...

• Il arrive que ces réactions conduisent à des produits plus toxiques qu’au départ, mais ces réac-tions dangereuses sont rares : benzopyrène, fluoroacétate, glucosides cyanogénétiques...

138/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Réactions de phase I

13.2 Hydroxylation

DG 83

• Les réactions d’hydroxylation sont les plus fréquentes des réactions de phase I• Elles sont catalysées par les cytochromes p450, chromoprotéines à noyau hème, qui forment

avec une oxydoréductase à NADPH et une redoxine, une petite chaîne respiratoire microso-miale.

• Les hydrogènes du NADPH et d’un proton, servent à décomposer une molécule d’oxygènedont un atome est réduit en H2O et l’autre est ajouté au substrat. Ce sont donc des monooxy-génases.

• Les hydroxylases participent à de nombreux métabolismes en particulier des hormones sté-roïdes.

• Leurs substrats de détoxification sont extrèmement variés, souvent aromatiques, comme lebenzène qui est transformé en phénol par les cytochromes p450.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 139/163

Réactions de phase I

13.3 Epoxydation

DG 83/1

• D’autres cytochromes p450, par une réaction identique à celle d’hydroxylation, catalysentl’addition d’un des atomes d’oxygène sur une liaison éthylénique en créant un pont époxyde.

• Les époxydases agissent sur des substrats du métabolisme : squalène pour la synthèse du cho-lestérol, arachidonate pour la formation des eicosanoïdes.

• La fumée du tabac permet l’inhalation de carbures polycycliques comme le benzopyrène. Lebenzopyrène subit une époxydation dans le foie, qui aboutit à un produit plus cancérigène quele substrat : dans ce cas la phase I conduit à une augmentation de la toxicité.

140/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Réactions de phase I

13.4 ω-oxydation

DG 83/2

• Le cytochrome p450 4A1 permet l’oxygénation spécifique du carbone terminal des chaînesaliphatiques (ω-hydroxylation), en transférant un des atomes d’oxygène sur le méthyl termi-nal conduisant à une fonction alcool.

• Cette réaction permet le métabolisme des carbures aliphatiques naturels qui sont transformésen alcools gras puis oxydés et conjugués en acyl-CoA, avant d’être soumis à la β-oxydation.

• Beaucoup de détergents ménagers sont à base de laurylsulfate (= dodécylsulfate), alcool grasà 12 carbones sulfaté. La fonction sulfate ne permettant pas la β-oxydation de ces composés,le foie fait une oxydation à l’autre extrémité de la chaîne afin de pouvoir oxyder la chaînegrasse. Le dernier composé sulfoglycolate est éliminé dans les urines.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 141/163

Réactions de phase I

13.5 Desmolyse

DG 83/3

• L’oxydation de deux carbones voisins par les hydroxylases à cyt p450 se poursuit jusqu’à laséparation des ces deux carbones oxydés en aldéhydes ou en cétones.

• Dans le métabolisme des stéroïdes l’oxydation des carbones 20 et 22 aboutit au détachementde la chaîne latérale (iso), celle du carbone 17 au détachement d’un acétaldéhyde. De mêmela tryptophane pyrrolase oxyde les carbones et du noyau indol pour l’ouvrir.

• Certains carbures ou acides gras insaturés peuvent être oxydés au niveau des liaisons éthylé-niques pour produire des acides gras à chaînes courtes.

142/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Réactions de phase I

13.6 Désamination

DG 84

• Les amines de l’alimentation ou celles produites par les décarboxylases des bactéries intesti-nales sont absorbées au niveau de l’intestin. Celui-ci possède une monoamine oxydase (MAOB) qui procède à une désamination oxydative de ces amines.

• Les amines exogènes sont abondantes dans certains fromages. Chez les sujets traités par desinhibiteurs irréversibles de la MAO, la tyramine n’est pas oxydée au niveau intestinal et passedans la circulation où elle se manifeste par une hypertension artérielle. Les crises hyperten-sives qui accompagnent ces traitements sont appelées « effet fromage ».

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 143/163

Réactions de phase I

13.7 Désalkylation

DG 84/1

• D’autres réactions de phase I sont des soustractions de radicaux alkyl, en particulier des dé-méthylations. Celles ci peuvent porter sur un radical lié à une fonction amine (N-désalkyla-tion) ou à une fonction alcool (O-désalkylation).

• Cette sous traction est catalysée par une oxydase à cyt p450 qui fixe un atome d’oxygène surle premier carbone du radical et détache ensuite celui-là sous forme d’aldéhyde.

• Ces désalkylations oxydatives se rencontrent dans plusieurs métabolismes : lysine, choline, ...• Le cyt P450 (CYP 1A2) métabolise 80 % de la cafféine en paraxanthine urinaire. Le radical

méthyl est soustrait et oxydé en formaldéhyde.

144/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Réactions de phase I

13.8 Réduction

DG 85

• Bien que beaucoup plus rares que les réactions d’oxydation, il existe dans les réactions dephase I des réactions de réduction. Elles sont souvent catalysées par des réductases à NADPHou à glutathion.

• Ainsi l’acide picrique est réduit en acide picramique par une réductase à NADPH.• La trinitrine est réduite par une glutathion réductase en dérivés nitriques et nitrite

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 145/163

Réactions de phase I

13.9 Déshalogénation

DG 85/1

• Les hormones thyroïdiennes ou les acides aminés iodés résultant du catabolisme de la thyréo-globuline sont désiodés au cours de leur catabolisme. Cette déshalogénation est catalysée parune enzyme qui peut aussi désioder des substrats exogènes.

• Le DDT (DichloroDiphénylTrichloroéthane) est un pesticide qui fut longtemps employécontre les mouches. Les insectes se sont adaptés à ce xénobiotique en induisant l’expressiond’une déchlorinase qui soustrait un ion chlore du DDT, ce qui en permet l’inactivation et lecatabolisme.

146/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Réactions de phase I

13.10 Hydrolyse

DG 86

• Les hydrolases sont très nombreuses dans toutes les voies métaboliques : lipases, peptidases,nucléases...

• De nombreux médicaments ou xénobiotiques sont des esters ou des amides dont l’hydrolyseaboutit à la perte de l’activité ou de la toxicité.

• La procaïne est hydrolysée par la pseudocholinestérase en acide paraaminobezoïque (PAB).Le produit de cette réaction est incompatible avec les sulfamides, qui sont des analoguesstructuraux du PAB. Ainsi apparaît un effet secondaire (antagonisme vis-à-vis des sulfa-mides) qui est la conséquence du métabolisme du médicament.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 147/163

Réactions de phase I

148/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Réactions de phase II

Chapitre 14

Réactions de phase II

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 149/163

Réactions de phase II

14.1 Détoxification : phase II

DG 90

• Au cours de la détoxification des xénobiotiques, des modifications chimiques ou des conden-sations de molécules permettent de modifier (en général augmenter) la solubilité de ces mo-lécules, donc leur excrétion.

• Ces réactions sont les réactions de phase II.• Ce sont en général des conjugaisons avec des substrats hydrophiles : acide glucuronique le

plus souvent, mais aussi sulfurique ou acétique ; ou bien avec des acides aminés : glycocolle,glutamine, ou bien encore d’autres substrats : glutathion, carnitine,...

• Il arrive que ces réactions conduisent à des composés moins solubles qu’au départ, mais cesréactions dangereuses sont rares : esters de la carnitine, composés méthylés,...

150/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Réactions de phase II

14.2 Glucuronoconjugaison

DG 91

• La conjugaison des xénobiotiques avec l’acide β-glucuronique est la plus fréquente des réac-tions de la phase II. L’acide β-glucuronique est un dérivé du glucose (voie du glucuronate,dans le tome Réserves énergétiques).

• La glucuronoconjugaison intervient dans le métabolisme de la bilirubine (UDP-glucuronosyltransférases). La bilirubine libre, insoluble, doit être transportée dans le plasma par la séru-malbumine. Une fois conjuguée par le glucuronate elle devient soluble et peut être éliminéepar les reins.

• Le paracétamol est éliminé en majorité sous la forme d’un glucuronoconjugué.• La morphine est partiellement glucuronoconjuguée en 6. Cette conjuguaison ne la rend pas

inactive, mais facilite son élimination urinaire et empêche son passage à travers la barrière hé-matoméningée.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 151/163

Réactions de phase II

14.3 Sulfoconjugaison

DG 91/1

• La sulfatation est une réaction de conjugaison que nous avons rencontrée dans le métabolismedes acides biliaires (sulfolithocholate) et dans celui des androgènes surrénaliens (sulfate deDHEA).

• Le coenzyme qui permet le transfert de l’ion sulfate et le PAPS ou phophoadénosine phos-phosulfate, dont nous avons vu la formation dans le métabolisme des acides aminés soufrés.

• Le paracétamol est sulfaté sur la fonction phénol, comme les stéroïdes. Ce sulfate peut êtreensuite substitué par un glutathion comme nous allons le voir.

• La méthyl-DOPA, analogue structural de la dihydroxyphénylalanine et ses dérivés sont sul-fatés sur le noyau catéchol.

152/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Réactions de phase II

14.4 Méthylation

DG 92

• Les réactions de méthylation sont des réactions de détoxification qu’on rencontre dans cer-taines voies métaboliques comme le catabolisme des catécholamines, catalysée alors par lacatechol-O-méthyl transférase (COMT).

• Le coenzyme qui permet le transfert du radical méthyl est la S-adénosylméthionine, dont nousavons vu la formation dans le métabolisme des radicaux monocarbonés.

• La méthylation de la nicotine est une des voies de détxification de cet alcaloïde du tabac.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 153/163

Réactions de phase II

14.5 Acétylation

DG 92/1

• Des réactions d’acétylation se rencontrent dans le métabolisme : synthèse de la N-acétylglu-tamine pour la régulation du cycle de l’urée.

• L’isoniazide est acétylée par une acétyl-transférase hépatique dont l’activité est génétique-ment déterminée. L’acétyl se substitue à un des hydrogènes d’une fonction amine.

• Les sulfamides sont aussi éliminés par acétylation.

154/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Réactions de phase II

14.6 Glycoconjugaison

DG 93

• La conjugaison avec le glycocolle est une des réactions principales du métabolisme des acidesbiliaires.

• De nombreuses substances aromatiques xénobiotiques sont conjuguées avec le glycocolle aucours des réactions de détoxification de phase II.

• L’acide benzoïque est un produit résultant du métabolisme de nombreux xénobiotiques.Après conjugaison avec le glycocolle, il donne l’acide hippurique. Ce dernier est fréquem-ment retrouvé dans les urines des chevaux d’où il tire son nom.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 155/163

Réactions de phase II

14.7 Esters de la carnitine

DG 93/1

• Les acyls-coenzymes A issus du métabolisme des acides gras ou des acides aminés sont trans-férés sur la carnitine par des acyl-CoA carnitine transférase pour entrer dans les mitochondrieset poursuivre leur oxydation.

• Certains acyl-coenzymes A issus du métabolisme de xénobiotiques se lient avec la carnitinede manière irréversible, entraînant le blocage de ce coenzyme et celui de la β-oxydation quien dépend.

• Les hypoglycines sont des acides aminés (graînes de plantes exotiques) comprenant un cyclepropanique dans leur radical. Ils commençent leur dégradation comme les acides aminés bran-chés jusqu’à la décarboxylation oxydative qui produit un acyl-CoA. Le passage de ce radicalvers la mitochondrie aboutit à une acyl-CoA intramitochondrial qui ne peut pas être oxydé.L’acyl-carnitine intermédiaire ne pouvant plus être transféré, l’entrée des acides gras dans laβ-oxydation est rapidement inhibée et le métabolisme énergétique ne peut plus se faire quepar la glycolyse. L’hypoglycémie qui en résulte peut être mortelle. C’est cette hypoglycémiequi a fait nommer ces acides aminés les hypoglycines.

156/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Réactions de phase II

14.8 Glutamoconjugaison

DG 93/2

• Certains métabolites comme le phénylacétate, produit final du métabolisme de la phénylala-nine lorsqu’elle n’est pas hydroxylée en tyrosine, sont conjugués avec la glutamine au coursdes réactions de phase II.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 157/163

Réactions de phase II

14.9 Conjugaison au glutathion

DG 94

• La glutathion transférase est une enzyme inductible du cytoplasme du foie qui catalyse la liai-son de certaines molécules avec un peptide, le glutathion, afin de favoriser leur diffusion dansle plasma.

• Parmi les substrats physiologiques de la glutathion transférase on peut citer le leucotriène A4qui est conjugué en leucotriène C4, intervenant dans le processus d’anaphylaxie.

• Certains xénobiotiques peuvent être transférés sur le glutathion au cours de la phase II de leurdétoxification. C’est le cas du paracétamol à fortes doses.

• Dans l’alcoolisme chronique le taux de glutathion étant profondément diminué, ces réactionssont beaucoup plus difficiles.

158/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Métabolisme de l’alcool

Chapitre 15

Métabolisme de l’alcool

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 159/163

Métabolisme de l’alcool

15.1 Métabolisme de l’alcool (schéma général)

DG 95

• L’alcool éthylique, produit de la distillation des végétaux fermentés, est le xénobiotique leplus courant.

• Le bilan de son oxydation montre que la molécule d’alcool (46 d.) produit 18 liaisons richesen énergie, ce qui en fait un excellent aliment énergétique.

• Mais ce métabolisme, principalement hépatique, ne possède pas de régulation spécifique, etil se traduit par une élévation du rapport NADH/NAD+ qui perturbe toutes les autres voiesmétaboliques en équilibre avec ce coenzyme. De sorte que l’ingestion massive aigüe ou chro-nique, d’alcool se manifeste par une toxicité élevée.

• Les voies métaboliques concernées par les effets métaboliques de l’alcool sont nombreuses :

— ralentissement de la β-oxydation et du cycle de Krebs ;— activation de la lipogénèse ;— activation de la synthèse du cholestérol ;— ralentissement de la gluconéogénèse ;

• L’alcool perturbe également le métabolisme des molécules informationnelles (neurotransmet-teurs, endorphines) conduisant à l’accoutumance et à l’assuétude.

160/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Métabolisme de l’alcool

15.2 Alcool déshydrogénase

DG 96

• L’alcool déshydrogénase (ADH) est une enzyme du cytoplasme des hépatocytes, métallopro-téine à Zinc, constituée de deux sous-unités. ces sous-unités sont codées par des gènes à plu-sieurs allèles ce qui donne des isoenzymes (ADHα, β et γ). Il existe des variants rares plusactifs que les normaux. L’enzyme est aussi présente dans le rein et le tube digestif.

• L’ADH catalyse l’oxydation d’un alcool en aldéhyde en transportant les hydrogènes sur lecoenzyme NAD+. L’enzyme est spécifique des alcools primaires de préférence et parmi ceux-ci montre une spécificté particulière pour l’alcool ethylique.

• Le foie peut aussi oxyder partiellement l’alcool par des hydroxylases à cyt p450 (CYP 2E1)inductibles (MEOS = Microsomal Ethanol Oxidizing System). Il existe aussi une très faibleoxydation par des catalases. Le rein réabsorbe l’alcool, si bien que l’élimination urinaire di-recte de l’alcool ne dépasse pas 2 % de la dose ingérée.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 161/163

Métabolisme de l’alcool

15.3 Aldéhyde déshydrogénase

DG 97

• Les aldéhyde déshydrogénases sont des flavoprotéines hépatiques qui captent les aldéhydeset les oxydent en acides. Il existe plusieurs isoenzymes catalysant ces réactions, dans le cyto-plasme ou les mitochondries de nombreuses cellules : foie, rein, cerveau, globules rouges...

• Au cours de l’oxydation de l’acétaldéhyde, un coenzyme NAD+ est encore réduit, et l’acideacétique produit est lié au coenzyme A par une liaison riche en énergie. l’acétyl-CoA issu dece métabolisme pénètre dans la mitochondrie devient un substrat du cycle de Krebs.

• Couplées à le chaîne respiratoire mitochondriale, la réoxydation des deux NADH produits parl’oxydation de l’alcool en acétate et la réoxydation des coenzymes issus du cycle de Krebs,produisent ensemble 18 liaisons riches en énertgie sous forme d’ATP.

162/163 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 2003 - 2004

Métabolisme de l’alcool

15.4 Stéatose et cirrhose hépatiques

DG 98

• L’alcool éthylique serait donc un excellent nutriment s’il n’était pas toxique.• Cette toxicité résulte de trois propriétés :

1. Il n’existe pas de régulation de la voie de captation et d’oxydation de l’alcool éthyliquepar les cellules, hépatiques en particulier. En conséquence, le rapport [NADH]/[NAD+]s’élevera au cours de cette oxydation, tant qu’il y aura une concentration de NAD+ suf-fisante.

2. L’acétyl-CoA produit s’il n’est pas brulé par le cycle de Krebs, conduira à la lipogénèseet inhibera l’oxydation des acides gras, à moins qu’il ne soit cétogène (voir section 15.1page 160).

3. L’inhibition de la captation des acides gras, de la β-oxydation, l’augmentation du rapportinsuline/glucagon + cortisol et la diminution de la synthèse des VLDL vont aboutir àl’activation de la voie de synthèse des triglycérides (voie de Kennedy, enzyme-clé =phosphatidate phosphatase) et à l’accumulation de graisse dans le foie : foie gras (stéa-tose hépatique).

• Cette stéatose hépatique précède la cirrhose induite par l’apoptose et la régénération des hé-patocytes.

2003 - 2004 Digestion - Détoxification - Pr A. Raisonnier 163/163