07/04/2017

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Traitements médicaux du cancer bronchique du sujet âgé

Dr Ludovic Doucet

Oncologue médical

Hôpital Saint-Louis

23 mars 2017

DIU d’Onco-Hématologie du sujet âgé

EPIDEMIOLOGIE

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Malhotra, Eur Respir J 2016

Facteurs de risque

• Tabagisme actif (>90%)

• Tabagisme passif (RR x 1,26)

• Expositions professionnelles– Radiations ionisantes

– Amiante

– Métaux lourds, nitrosamines, hydrocarbures polycycliques

• Cannabis

• Pollution atmosphérique

• Hérédité

• ATCD Tuberculose/BPCO

• Alimentation

OMS 2012

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OMS 2012

Homme Femme

INCa 2013

France

• Incidence– 2ème cancer chez l’homme (prostate)

– 3ème chez la femme (sein, colon)

• Mortalité– 1er cancer chez l’homme

– 3ème chez la femme

• Tendance

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INCa 2013

France

Âge médian: 66 ans

INCa 2012

• > 65 ans: 18917 cas en 2010 et 16938 décès

• 35% des patients > 75 ans

• 14% des patients > 80 ans

• Projection 2050: > 50% de patients > 75 ans

• 60% des patients se présente à un stade avancé (IIIB ou IV)

• La majorité des patients est symptomatique

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Walter, JAMA 2001

Esperance de vie à 70 ans

DIAGNOSTIC

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NLST, NEJM 2013

Dépistage

• Population ciblée

– 55-74 ans

– >30 PA

– Scanner low dose annuels 3 ans, radiologueexpérimenté

– Sevrage tabagique

Circonstances de découverte

• Syndrome tumoral– Dyspnée, toux, hemoptysie, douleur, CBH, dysphonie,

syndrome cave supérieur

– Métastase

• Syndrome inflammatoire– AEG, fièvre

• Syndrome paranéoplasique– Thrombose

– SIADH, ostéoarthropathie hypertrophiante pneumique

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Recommandations INCa 2015

Bilan initial

• Biopsie– Fibroscopie bronchique– Ponction transthoracique– Echoendoscopie bronchique– Biopsie d’un site métastatique

• Bilan d’extension– TEP FDG et IRM cérébrale– TDM TAP

• Bilan des comorbidités– EFR– Fonction cardiaque– Biologie sanguine

Histologie

Epidermoïde 20%

Adénocarcinome 50%

Petites cellules 20%

Carcinomesautres 10%

Grandes cellules

Petites cellules

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Recommandations INCa

Une recherche d’altérations moléculaires doit systématiquement être demandée si l’échantillon est suffisamment riche en cellules tumorales, pour les patients ne relevant pas d’un traitement locorégional :

– en cas de cancer non à petites cellules, NOS et adénocarcinome– en cas de cancer épidermoïde chez des non-fumeurs.

La recherche systématique des mutations et translocations suivantes: EGFR, KRAS, BRaf, HER2 et ALK est recommandée.L’ensemble des analyses moléculaires de même que les analyses IHC et/ou FISH ALK sont réalisées selon les modalités de chaque plateforme INCa.

Hirsch, Lancet 2016

Biologie moléculaire

Adénocarcinomes

Epidermoïdes

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Stadification

Tumeur

• T1a: <= 2cm• T1b: 2 – <=3 cm

• T2a: 3 - <=5 cm, et/ou atteinte plèvre viscérale• T2b: 5 - >=7 cm

• T3: > 7 cm, et/ou atteinte pariétale, et/ou 2ème nodule dans le même lobe

• T4: atteinte de plusieurs lobes du même poumon et/ou invasion structure(s) médiastinale(s)

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• N0: absence d’atteinte ganglionnaire

• N1: atteinte ganglionnaire péribronchique ou hilaire homolatérale

• N2: atteinte ganglionnaire médiastinale homolatérale à la tumeur ou sous-carinaire

• N3: atteinte ganglionnaire médiastinale controlatérale à la tumeur et/ou atteinte sus-claviculaire

Nœud lymphatique

• M0: absence de métastase (décelée …)

• M1a: invasion pleurale et/ou pulmonaire controlatérale

• M1b: métastase(s) extra-thoracique(s)

Métastase

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Stadification

Stadification

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Stadification

DIAGNOSTIC CHEZ LE SUJET ÂGÉ

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Albrand, Rev Mal Respir 2007, Quoix, Rev Mal Respir 2010

Procédures diagnostiques

Bronchoscopie : 958 (1567)Ponction pleurale : 121Biopsie pleurale : 23Ponction sous TDM : 199Biopsie ggl sus-clav : 21Biopsie métastase : 54

Médiastinoscopie : 38Thoraco explo : 37

Quoix, Rev Mal Respir 2010

Examens d’extension non faits

Examens 70-74 75-79 80-84 ≥85 Total

Echo abdo

165 38%

115 38%

92 39%

19 61%

391 39%

TDM surrénale

47 11%

31 10%

35 15%

9 29%

122 12%

TDM abdo

79 18%

48 16%

50 21%

11 35%

188 19%

TDM cérébrale

76 17%

51 17%

58 25%

14 45%

199 20%

Scinti os 238 55%

169 57%

138 59%

24 77%

569 57%

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INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES

Critères décisionnels

• Histologie/biologie moléculaire

• Stade

• Bilan fonctionnel

• Comorbidités

• Etat général

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Chez le sujet âgé

• Fréquences des comorbidités

• Fréquence des polymédications augmentant le risqued’interactions délétères

• Altérations des fonctions hépatiques, rénales, pulmonaires, de l’immunité et des réserves médullaires

• Dénutrition

• Isolement social, diminution des revenus, de l’entourage et des ressources psychiques

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Quoix, Rev Mal Respir 2010

Comorbidités/bilan fonctionnel

• BPCO: 52%

• HTA: 38%

• DNID: 21%

• Autre cancer: 20,7%

• IDM: 18%

• AOMI: 17,3%

• Insuff cardiaque: 10,1%

• AVC: 7,6%

Chrischilles, JCO 2010

Comorbidités/bilan fonctionnel

Age <65 65-74 >75

Nombre 507 451 413

Comorbidités totales

Faibles 36,3% 38,6% 37,5%

Modérées 19,9% 22,0% 23,7%

Sévères 16,8% 27,5% 27,9%

Pathologie respiratoire

Faibles 21,7% 30,6% 31,7%

Modérées 6,5% 10,9% 7,5%

Sévères 7,5% 12,6% 12,1%

Pathologie cardio-vasculaire

Faibles 7,9% 15,1% 22,3%

Modérées 3,6% 7,1% 8,7%

Sévères 2,2% 2,4% 3,6%

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Piquet, Rev Mal Respir 2003, Quoix, Rev Mal Respir 2010

Etat général

Piquet, Rev Mal Respir 2003

Stades

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Indications thérapeutiques

STADES AVANCÉS

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Traitements systémiques

• Objectif:

– Palliatif

– Réduction des symptômes

– Amélioration qualité de vie

– Retarder l’arrivée de symptômes

– Retarder le décès

PREMIÈRE LIGNEPAS D’ALTÉRATION MOLÉCULAIRE

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Kokron, Osterreichische Kneipp Magazin 1977, Kokron, Onkologie 1982

Chimiothérapie

• Chimio vs Soins de confort

• Survie

– 172 vs 93 jours

– 134 vs 56 jours

Sculier, Eur Respir J 1998

Chimiothérapie

• Quelle(s) chimiothérapie(s)?

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Shiller, NEJM 2002

Chimiothérapie

• Survie médiane– 1 an

• Taux de réponse– 30%

• Taux de stabilisation– 60%

Scagliotti, JCO 2008

Chimiothérapie

• Gemcitabine vs Pemetrexed

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Sandler, NEJM 2010

Chimiothérapie

• Anticorps antiVEGF bevacizumab

Paz-Ares, JCO 2013

Chimiothérapie

• Entretien par pemetrexed

• Après obtention d’une réponse

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Gridelli, Oncologist 2001

Chez le sujet âgé

• Crainte de la toxicité -> Monothérapie

Gridelli, JNCI 2003, Kudoh, JCO 2006

Chez le sujet âgé

• Crainte de la toxicité -> Monothérapie

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IFCT 0501. Phase III randomiséPatients > 70 ans. PS 0-2

médiane 77 ans (70-88)MMS ≤ 23 : 15%

Eligibilité (N = 451)

Stade III/IVAge 70-89ansPerformance status (PS) 0-2

Stratification

Stade III versus Stade IVAge ≤80 versus >80PS 0-1 versus 2

R

Monothérapie (n = 226)Vinorelbine 1 x 5 cycles � erlotinibougemcitabine 1 x 5 cycles � erlotinib

Doublet (n = 225)Carboplatine + paclitaxelx 4 cycles � erlotinib

Quoix, Lancet 2011

Chez le sujet âgé

• Survie– 10,3 vs 6,2 mois

• Réponse– 27,1 vs 10,2%

• Stabilisation– 65,3 vs 56,2%

• Toxicité– NF: 9,4 vs 2,6%

• QdV– Moins de douleur

– Scores id

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Quoix, Lancet 2011

Chez le sujet âgé

Quoix, Lancet 2011

Chez le sujet âgé

• k

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PREMIÈRE LIGNEMUTATIONS EGFR

Hirsch, Lancet 2016

Biologie moléculaire

Adénocarcinomes

Epidermoïdes

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A

A

La cellule cancéreuse devient dépendante, « addicte » d’un ou quelques oncogènes pour maintenir sa survie et son phénotype tumoral

Hanahan & Weinberg, Cell 2011

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Hirsch, Lancet 2016survie cellulaire invasionprolifération

cellulaire

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Mok, NEJM 2009

Patients asiatiquesPeu fumeurs

Fukuoka, JCO 2011

Patients asiatiques, mutation EGFR

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Rosell, Lancet Oncol 2012

Patients européens, mutation EGFR

Rosell, Lancet Oncol 2012

Taux de réponse

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Rosell, Lancet Oncol 2012

Toxicité

Kiyohara J Am Acad Dermatol 2013

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Adénocarcinome bronchiqueMutation EGFR

13 juillet 2015: introduction géfitinib 31 juillet 2015

Sharma SV, Nat Rev Cancer 2007

Les modifications du génome tumoral sont

dynamiques

La cellule tumorale s’adapte à la pression

de sélection

Apparition de résistances au

traitement

les mutations de résistance de l’EGFR aux ITK

Quand ça ne marche plus…

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Kobayashi, NEJM 2005

Quand ça ne marche plus…

Camidge, Nat Rev Clin Oncol 2014

Quand ça ne marche plus…

Nouvelle biopsieADN tumoral circulant

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Mok, NEJM 2017

ITK anti T790M

APRÈS LA PREMIÈRE LIGNE

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Shepherd, JCO 2000, Hanna, JCO 2004

Chimiothérapie

Weiss, JCO 2006

Chimiothérapie

>70 ans

<70 ans

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Brahmer, NEJM 2015

Immunothérapie

Brahmer, NEJM 2015

Immunothérapie

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Reck, NEJM 2016

Immunothérapie

EN RÉSUMÉ

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Stade avancé

• Mauvais pronostic

• Patients âgés susceptibles de recevoir de la chimiothérapie

• Benefice clinique– Confort

– Survie

• Evaluation préalable– Etat général, nutritionnel

– Comorbidités

Stade avancé, pas d’altération moléculaire

• 1ère ligne

– Carboplatine Paclitaxel hebdomadaire

• 2ème ligne

– Pemetrexed

– Nivolumab

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Stade avancé, mutation EGFR

• 1ère ligne– Gefitinib, erlotinib, afatinib

• 2ème ligne si mutation de résistance– Osimertinib

• 2ème ligne sans mutation de résistance– Chimiothérapie

• 3ème ligne– Nouveaux ITK?– Chimiothérapie

• Pas de place pour l’immunothérapie

Stade avancé, mutation ALK

• 1ère ligne– Crizotinib

– Ceritinib?

• 2ème ligne– Ceritinib

• 3ème ligne– Chimiothérapie

– Nouveaux ITK?

• Immunothérapie