DLFT

Les DLFT� Démences neurodégénératives rares

� 6 000 patients en France (>800 000 MA)

� « Atrophies lobaires »: dégénérescences progressives et

focales au niveau des lobes frontaux et temporaux

� Troubles comportementaux et du langage� Début progressif entre 50 et 65 ans (…20-85 ans!)� Troubles cognitifs frontaux� Troubles neurologiques� Préservation de la mémoire

� Déterminisme génétique important� DLFT 30 à 50 % des patients atteints de forme familiale� MA moins 1 % (1 000 cas en France)

Historique des DLFT� 1892 Arnold Pick décrit 6 cas

d’atrophie lobaire� 1911 Alzheimer décrit des

caractéristiques histologiques de la maladie de Pick : cellules ballonniséeset inclusions argyrophyles

� 1982 Mesulam décrit l’aphasie primaire progressive

� 1987 Brun introduit la DFT� 1994 Conférence de consensus :

critères cliniques de Lund & Manchester

� 1998 Critères cliniques révisés par Neary et al.

� 2011 Conférence de consensus FTDC

Critères de Neary 1998

� Plusieurs entités syndromiques au sein des DLFT� Selon la topographie des lésions

DFT variante frontale 75%

Aphasie progressive non fluente 10%

Démence sémantique (variant temporal) 15%

Snowden et al. 2007

Variant comportemental de DLFT (bvDFT)

bvDFT

� ‘Démence comportementale’

� Troubles comportementaux prédominant au début

� DFT associée à un syndrome parkinsonien (DFT parkinsonisme, 20%)

� DFT associées à une sclérose latérale amyotrophique (SLA) (20%)

Variant comportemental de DLFT (bvDFT)� Proposition de révision des critères diagnostiques de

Neary (1998) de DFT comportementale par le FTDC [Piguet et al, 2011]

� diagnostic possible de DFT comportementale si le patient présente au moins 3 traits cliniques parmi les suivants� Désinhibition comportementale précoce� apathie/inertie précoce� perte de sympathie/empathie� comportements persévératifs/compulsifs/ritualisés� hyperoralité/changement d’habitudes alimentaires� dysfonction exécutive avec préservation relative des performances

mnésiques épisodiques et visuo-spatiales

� diagnostic probable : DFT possible + déclin fonctionnel + neuro-imageriecompatible

� diagnostic certain : anatomopathologie ou mutation génétique connue

Variant comportemental de DLFT (bvDFT)

� Le diagnostic de bvDFT probable requiert de réfuter� Atteinte du SNC, maladie systémique, toxique� Diagnostic psychiatrique� Mutation des biomarqueurs du LCR ou imagerie des plaques amyloides en faveur d’une MA

� Le diagnostic de bvDFT possible requiert de réfuter les 2 premiers critères d’exclusion

Variant comportemental de DLFT (bvDFT)

� Validation rétrospective de 156 dossiers cliniques et radiologiques avec confirmation neuropathologiquesensibilité : 72% vs 51% (critères de Neary) [Rascovsky et al, 2010]

� Sen/Spe des biomarqueurs du LCR en faveur d’une MA pour exclure les DLFT auparavant étiquetés « variant frontal de MA » [Raux et al, 2000]

La variante comportementale

�La performance durant l’évaluation neuropsychologique est variable

�Le MMSE est souvent normal!�La fonction des lobes frontaux peut être déficitaire: le syndrome « dysexécutif »�Trail B�Stroop�WCST (Wisconsin Card Sorting Task)

QUELLE EST LA NATURE DES FONCTIONS EXECUTIVES ?

� Tâches séquentielles dirigées vers un but (Dubois)ensemble de processus (inhibition, planification, contrôle,

flexibilité…) mis e jeu dans des tâches nécessitant la mise en œuvre de processus contrôlés

� Processus ou groupe de processus qui permet l’adaptation àdes conditions nouvelles (à travers la modulation et le contrôle des aptitudes cognitives de routine)

(Damasio, Shallice, Burgess)suggère une distinction procédures automatiques

habiletés cognitives surapprises / procédures contrôlées (Schiffrin et Schneider)

� responsables de difficultés d’adaptation sociale et professionnelle parfois importantes

Tests fonctions executives

La variante comportementale

�Troubles mnésiques peuvent être présents:

�Reconnaissance est meilleure que le rappel spontané: bénéficie des choix multiples

�Mémoire épisodique souvent intacte

�Plaintes de perte de mémoire reliée àl’inattention

La variante comportementale

�Finalement, c’est le comportement qui importe:�Observation du patient durant la CS

�Activité motrice�Langage grossier�Touche à tout

�Entretien avec l’entourage+++�Troubles légaux?

Le comportement: échelles!

�Frontal Behavioral Inventory (FBI)�Kertesz

�Can J Neurol Sci, 1997�JINS, 2000�Alz Dis Ass Disord, 2003

�Marczinski�Cog Behav Neurol 2004

�Échelle conçue en fonction des déficits particuliers aux DFT

FBI� 24 questions simples pour l’aidant

� Réponses possibles: � 0 – non / jamais� 1 – un peu� 2 – des fois� 3 – toujours / souvent

� Score 0 – 72� Deux sections:

� 1-12 « Symptômes négatifs »� 13-24 « Symptômes de désinhibition »

� Bonne discrimination entre la MA et la DFT� Avec un seuil de 27 points:

� Sensibilité: 90% pour la DFT� Spécificité: 100%

� Avec un seuil de 17 points:� Sensibilité: 100% pour la DFT� Spécificité: 63%

FBI

�Exemples de questions:� (7) Inattention: porte-il attention aux choses qui l’entoure, perd-t-il le contexte, est-il incapable de suivre?

� (14) Irritabilité: est-il plus irritable, se fâche-t-il plus facilement, réagit-il au stress ou à la frustration de façon plus prononcée?

� (21) Hyperoralité: boit ou mange-t-il, de façon excessive, tout ce qui est devant lui, ses habitudes alimentaires ont-elles changées, a-t-il tendance à mettre des objets dans sa bouche?

Imagerie morphologique et fonctionnelle

Evolution� Retentissement sur l’autonomie des

patients� Apathie ++++� Mutisme en 4 ans en moyenne� ± Grabatisation� Survie: en moyenne 7-8 ans (< à celle de la MA) (2-20 ans)

� NB/ Formes atypiques ‘Long lasting’(Hodges)� Durée d’évolution très lente >20 ans� Très peu d’atrophie à l’IRM au début de la maladie

Neuropathologie des bvDFT� 2 principaux types

� DLFT Tau : 40% des cas� TAU+ 3R, 4R, 3R/4R� Inclusions neuronales

� DLFT-TDP : 50% des cas� Localisation subcellulaire � TDP+ type 2, type 3 et type 4

� Moins de 10% des lésions ubiquitinées et TDP-43 negsont associées à des lésions marquant FUS : DLFT-FUS� Caractére sporadique, âge de début < 45 ans,

atrophie de la tête des noyaux caudés� Faible % en attente d’identification : DLFT-UPS

TDP-43 (TAR-DNA binding protein)- FUS

� TDP-43 et FUS� Structures homologues� DNA et RNA-binding protein� 2 domaines de liaison à l’ADN et à l’ARN� Domaines de liaison aux ribonucléoprotéines

� Impliquées dans la régulation de la transcription (SP10, cdK6)

� La régulation de l’épissage alternatif (CTFR, ApoAII, SMN2)

� Le transport et la stabilité des transcrits (hNFL)

Prise en charge� Médicamenteuse

� IRS (paroxétine) : hyperactivité, agressivité, boulimie� Trazodone (IRS 5HT2, ATU) : agitation, iritabilité-

anxiété, hyperphagie� Thymorégulateurs, lamictal, ebixa…� Eviter….

� les neuroleptiques� les anticholinestérasiques

� Non-médicamenteuse� (Stimulation cognitive, accueil de jour)� PEC sociale (mesures de sauvegarde etc …)� PEC psychologique etc …

Diagnostic différentiel� Démences dégénératives

� Maladie d’Alzheimer� Démence à corps de Lewy� Maladie de Huntington� PSP, DCB

� Pathologies psychiatriques� Processus inflammatoires

� SEP� Démence du SIDA� Encéphalites� Sarcoïdose

� Démence vasculaire (NGC)� Auto-immunes

� Neurolupus� Goujerot-Sjogren� Neurobehcet

� Hydrocéphalie PN� Métaboliques

� Maladie de Wilson� Lésions tumorales NGC� Lésions infectieuses abcès� TC sévère, démence pugilistique� Alcool

Diagnostics différentiels� Démence frontotemporale� Age de début 50-65

ans� Début : tr

comportement� Troubles des conduites

sociales� Syndrome dysexecutif� DT sans DS� Atrophie/hypoperfusion

frontale/temporale

� Maladie d’Alzheimer

� Age de début >70 ans� Début : synd

amnésique� Sd aphaso apraxo

agnosique� Atrophie/hypoperfusion

� Pariéto-temporale� Hippocampique

DFT/MA? Rosen et al. 2002

� 5 signes qui distinguent le mieux la DFT de la MA� Altérations des conduites sociales� Hyperoralité� Akinésie� Absence d’amnésie� Absence de troubles visuoperceptifs

� Présents chez 93 % des DFT� Absents chez 97 % des MA (au début)

Aphasies progressives primaires

APNFDSAPL

Aphasies progressives primaires� Ensemble des troubles progressifs du langage restant isolés pendant au moins 2 ans [Mésulam, 2001]

� Dichotomie les distinguant selon le débit verbal (fluence préservée vs réduite)� Insuffisant en termes d’aphasiologie� Dépourvue de pertinence anatomoclinique

� 3 types d’APP font consensus� APNF� DS� APL

Aphasie progressive non fluente

� Simplifications grammaticales et erreurs en production

� Langage laborieux et hésitant avec erreurs arthriques (apraxie de la parole)

� 2 parmi les signes suivants� Déficit de compréhension syntaxique� Préservation de la compréhension des mots� Préservation de la connaissance sémantique des objets

Mesulam – NEJM 2003

Aphasie progressive non-fluente

Mesulam – NEJM 2003

Aphasie progressive non-fluente

Aphasie progressive non fluente

� Neuropathologie :� DLFT-Tau++� DLFT-TDP+, MA, DCL [Mélange des cas d’APNF et d’APL]

� APNF avec agrammatisme : DLFT-TDP type 2 et type 3

� APNF avec difficultés articulatoires et prosodiques : DLFT-Tau

Démence sémantique (DS)

� Déficit de la dénomination� Déficit de la compréhension des mots isolés

� 3 parmi les signes suivants� Déficit de la connaissance sémantique des objets et des personnes

� Dyslexie de surface� Préservation de la répétition� Absence d’apraxie de la parole

Démence sémantique (DS)

� Méthodologie d’évaluation dans les modalités verbales et visuelles [Moreaud et al, 2008]� Epreuves de dénomination� Appariement sémantique� Questionnaires de savoir sémantique

Démence sémantique (DS)� Forme possible

� Perte initiale et prédominante des connaissances sémantiques des mots et des objets (faible fréquence d’usage)

� Forme probable� Forme possible +� Imagerie

� Morphologique : Atrophie temporale antérieure� Hypoperfusion temporale ant en SPECT� Hypométabolisme temporal ant en PET

� Critères d’exclusion : comme les bvDFT +� Déficit initial prédominant dans les domaines visuo-

spatiaux et visuo-constructifs

Aphasie Sémantique: Atrophie & Hypometabolisme Bitemporal Antérieur

Graff-Radford – Continuum 2004

DS- Neuropathologie

� DLFT-TDP avec marquage TDP-43 de type 1

� DLFT-Tau� Lésions de MA

Aphasie progressive logopénique(APL)

� Déficit d’évocation du mot isolé� Déficit de répétition des phrases� 3 ou plus parmi les signes suivants :

� Paraphasies phonémiques� Absence d’apraxie de la parole� Préservation de la compréhension des mots et des connaissances sémantiques

� Absence d’agramatisme

APL-Neuropathologie

� MA+++ : exclure ces d’APL du groupe des DLFT

� DLFT-TDP+� Certaines variantes d’APL seraient liées à des mutations de la PGRN

DLFT-SLA

� Argument en faveur d’un continuum entre DLFT et SLA� Dépôts protéiques anormaux de TDP-43 : SLA, DLFT sporadiques, DLFT-SLA familiales (liées au locus 9p13-21)

� Par ordre de fréquence :� bvDFT� APNF� DS

DLFT-SLA-Neuropathologie

� DLFT-TDP+++� 2 entités rares

� bvDFT (inconstante) + possible SCB/PSP + fréquence élevé de SLA : DLFT-FUS++

Génétique des DLFT

Génétique des DLFT

� ATCD familaux de démence : 30 à 40% des cas

� Formes autosomiques dominantes : 10% de l’ensemble [Rohrer et al, 2009]

� Mutations les + fréquentes : 90% des cas� GRN� Tau (MAPT)

� Au plan individuel, le phénotype ne permet pas de prédire le gène en cause

Génétique des DLFT

� Rechercher une forme génétique possible� Diversité d’expression

� Purement psychiatrique [Schoder atl, 2010]� DLFT� MA� DCL [Le Ber et al, 2008]

� Surtout avec les mutations GRN+++� Enquête rendue plus complexe car pénétrance incomplète à 90% après 70 ans

Génétique des DLFT

� Taux plasmatique de progranuline est suffisamment sensible pour prédire une mutation GRN [Finch et al, 2009]

� Dosage recommandé en cas de DLFT avec histoire familiale compatible+++

Mutations MAPT

� Age de début < 65 ans� + grande fréquence de la symtomatologie extrapyramidale (DFT-P)� Des cas répondant aux critères PSP

Mutations plus rares� Mutation Valosin containing protein VCP : 3% des DFT familiales� Triade phénotypique « IBMPFD » : 45 ans

� Myopathie à inclusions 87%� DLFT 30%� Maladie de Paget 50%

� Phénotype le plus souvent incomplet chez un individu donné� Recherche des pathologies touchant les apparentés

� Bilan bio/radio de maladie de Paget : déterminant

Génétique des DFT-SLA� Cause génétique : 40 % des cas� Essentiellement intrafamiliale

� Certains apparentés : SLA ou DLFT en majoritébvDLFT

� Très grande majorité de ces formes liée au locus 9p13-21

� Les gènes CHMP2B, TARDBP, FUS, SIGMAR1 ne sont en cause que dans de rares cas

� Inclusions TDP-43 de type 2 dans moelle et cerveau

Expanded GGGGCC Hexanucleotide Repeat in Noncoding Region of C9ORF72 Causes Chromosome 9p-Linked FTD and ALS Mariely DeJesus-Hernandez,1,10 Ian R. Mackenzie,2,10,* Bradley F. Boeve,3 Adam L. Boxer,4 Matt Baker,1

Nicola J. Rutherford,1 Alexandra M. Nicholson,1 NiCole A. Finch,1 Heather Flynn,5 Jennifer Adamson,1 Naomi Kouri,1

Aleksandra Wojtas,1 Pheth Sengdy,6 Ging-Yuek R. Hsiung,6 Anna Karydas,4 William W. Seeley,4 Keith A. Josephs,3

Giovanni Coppola,7 Daniel H. Geschwind,7 Zbigniew K. Wszolek,8 Howard Feldman,6,9 David S. Knopman,3

Ronald C. Petersen,3 Bruce L. Miller,4 Dennis W. Dickson,1 Kevin B. Boylan,8 Neill R. Graff-Radford,8

and Rosa Rademakers1,*

A Hexanucleotide Repeat Expansion in C9ORF72 Is the Cause of Chromosome 9p21-Linked ALS-FTD Alan E. Renton,1,38 Elisa Majounie,2,38 Adrian Waite,3,38 Javier Simo´ n-Sa´ nchez,4,5,38 Sara Rollinson,6,38

J. Raphael Gibbs,7,8,38 Jennifer C. Schymick,1,38 Hannu Laaksovirta,9,38 John C. van Swieten,4,5,38 Liisa Myllykangas,10

Hannu Kalimo,10 Anders Paetau,10 Yevgeniya Abramzon,1 Anne M. Remes,11 Alice Kaganovich,12 Sonja W. Scholz,2,13,14

Jamie Duckworth,7 Jinhui Ding,7 Daniel W. Harmer,15 Dena G. Hernandez,2,8 Janel O. Johnson,1,8 Kin Mok,8 Mina Ryten,8

Danyah Trabzuni,8 Rita J. Guerreiro,8 Richard W. Orrell,16 James Neal,17 Alex Murray,18 Justin Pearson,3 Iris E. Jansen,4

David Sondervan,4 Harro Seelaar,5 Derek Blake,3 Kate Young,6 Nicola Halliwell,6 Janis Bennion Callister,6 Greg Toulson,6

Anna Richardson,19 Alex Gerhard,19 Julie Snowden,19 David Mann,19 David Neary,19 Michael A. Nalls,2 Terhi Peuralinna,9

Lilja Jansson,9 Veli-Matti Isoviita,9 Anna-Lotta Kaivorinne,11 Maarit Ho¨ ltta¨ -Vuori,20 Elina Ikonen,20 Raimo Sulkava,21

Michael Benatar,22 Joanne Wuu,23 Adriano Chio` ,24 Gabriella Restagno,25 Giuseppe Borghero,26 Mario Sabatelli,27

The ITALSGEN Consortium,28 David Heckerman,29 Ekaterina Rogaeva,30 Lorne Zinman,31 Jeffrey D. Rothstein,14

Michael Sendtner,32 Carsten Drepper,32 Evan E. Eichler,33 Can Alkan,33 Ziedulla Abdullaev,34 Svetlana D. Pack,34

Amalia Dutra,35 Evgenia Pak,35 John Hardy,8 Andrew Singleton,2 Nigel M. Williams,3,38 Peter Heutink,4,38

Stuart Pickering-Brown,6,38 Huw R. Morris,3,36,37,38 Pentti J. Tienari,9,38 and Bryan J. Traynor1,14,38

DFT-SLA liée au ch 9

Intérêt de reconnaître les DLFT

� Retard diagnostique (3-4 ans)� Elle pose des problèmes spécifiques: patients jeunes, en activité

professionnelle� = 30% dans le Forte composante génétique DFT (/ <1% dans le

MA)� Erreurs diagnostiques fréquentes: MA, dépression, pathologies

psychiatriques…� Elle nécessite une prise en charge adaptée et spécifique� (sociale, thérapeutique, orthophonique, psychologique)� Pas d’indication aux trts anticholinestérasiques (pas de déficit

cholinergique≠MA)� (anticholinergiques inefficaces, voire délétères)� Centre de référence des Démences rares (DFT, APNF, DS,

DCB, PSP) : F édération des maladies du système nerveux, GH P-Salpetrière