Dr Abdallah Maakaroun Centre Hospitalier de Bourges

La Châtre – 15 janvier 2008

La coagulation plasmatique …

Fibrinogène Soluble

Fibrine Insoluble

THROMBINE

La formation de la thrombine

Prothrombine Thrombine

Facteur V Facteur X

Facteur VIII Facteur IX

Facteur Tissulaire Facteur VII

Les fonctions de la thrombine

•  Transforme le fibrinogène en fibrine •  Active les facteurs V, VIII, XI et XIII •  Active les plaquettes

  AMPLIFICATION DE LA COAGULATION

L’inhibition physiologique de la coagulation

Prothrombine Thrombine

Facteur V Facteur X

Facteur VIII Facteur IX

Facteur Tissulaire Facteur VII

ANTITHROMBINE

Protéine C Protéine S

TFPI

L’inhibition pharmacologique de la coagulation

« Inhibiteurs de la thrombine »

Médicaments anticoagulants

L’anticoagulant idéal … •  Voie orale •  Bonne biodisponibilité •  Pas d’interactions médicamenteuses ni alimentaires •  Action anticoagulante immédiate •  Effet anticoagulant prévisible et stable •  Efficace dans toutes les pathologies thromboemboliques •  Antidote disponible •  Toxicité prévisible et rapidement réversible •  Coût raisonnable

Les missions de l’anticoagulant

•  Prévention primaire de la thrombose veineuse en chirurgie orthopédique …

•  Traitement de la thrombose veineuse et de l’embolie pulmonaire

•  Prévention secondaire de la thrombose veineuse •  Prévention des complications

thromboemboliques de la fibrillation auriculaire •  Traitement du syndrome coronarien aigû

L’anticoagulant idéal …

HEPARINES

•  Polysaccharides sulfatés naturels extraits de la muqueuse intestinale de porc

•  Deux types : –  HNF : 1916

•  héparines non fractionnées ou standard •  poids moléculaire moyen 15000 daltons •  Héparine Choay® IV et Calciparine® SC

–  HBPM : 1976 •  héparines fractionnées •  Poids moléculaire moyen 5000 daltons

–  Héparinoïdes : •  Danaparoïde de sodium 1996 Orgaran®

–  Hémoclar®, Esbériven® pommade, Cirkan® supp.

Mode d’action de l’héparine

•  Se lie essentiellement à l’antithrombine •  Liaison pentasaccharide •  Inhibition de

–  thrombine (IIa) –  facteur Xa –  facteur IXa

 HBPM : anti-Xa prédominante ELIMINATION  Danaparoïde : anti-Xa exclusive RENALE

Les HBPM ne sont pas équivalentes

Fragmine® Fraxiparine® Fraxodi®

Innohep® Lovenox®

–  Plusieurs présentations (flacons, seringues) –  Plusieurs concentrations activité anti-Xa/ml –  Pas d’équivalence des activités anti-Xa –  Rapport anti-Xa / anti-IIa –  Indications variables

 Prescription exprimée en activité anti-Xa  En fonction du poids

Les antivitamines K (AVK) 1942

•  Molécules de synthèse •  Voie orale •  Inhibtion de la synthèse hépatique de :

–  certains facteurs de la coagulation II, VII, IX et X

–  certains inhibiteurs de la coagulation Protéine C, Protéine S

AVK Trois molécules : quatre médicaments

Demi-vie courte < 12 heures

Demi-vie longue 24 – 48 heures

acénocoumarol

Sintrom®

Mini-sintrom®

warfarine Coumadine®

fluindione Préviscan®

Les antivitamines K (AVK) 1942

•  Molécules de synthèse •  Voie orale •  Inhibition de la synthèse hépatique de :

–  certains facteurs de la coagulation II, VII, IX et X

–  certains inhibiteurs de la coagulation Protéine C, Protéine S

AVK Trois molécules : quatre médicaments

Demi-vie courte < 12 heures

Demi-vie longue 24 – 48 heures

acénocoumarol

Sintrom®

Mini-sintrom®

warfarine Coumadine®

fluindione Préviscan®

AVK pharmacocinétique

•  Voie orale •  Absorption digestive rapide et complète •  Plasma : liaison à l’albumine 97 %

–  Seule la fraction libre est active •  Demi-vie variable d’une molécule à une autre •  Foie : site d’action , métabolisme enzymatique •  Délai d’action : 24 heures •  Elimination rénale, métabolisé et pur •  Traverse le placenta •  Excrété dans le lait maternel

AVK Interactions médicamenteuses

•  Tout médicament est susceptible d’interagir avec les AVK –  Augmenter l’effet de l’AVK : risque hémorragique –  Diminuer l’effet de l’AVK : risque d’inefficacité,

thrombose

 Consulter le Vidal® : fascicule des « interactions médicamenteuses »

 Contrôles biologiques fréquents

INR

La surveillance par le TP en % doit être abandonnée

«International Normalized Ratio»

INR = TQ Patient (secondes)

TQ Témoin (secondes)

ISI international sensitivity index

Mode d’expression internationale du temps de Quick (TQ) Tient compte de la sensibilité de la thromboplastine utilisée

SURVEILLANCE BIOLOGIQUE DU TRAITEMENT PAR AVK

Dans la majorité des indications INR : 2 à 3

Equivalent anticoagulant

de HBPM à dose préventive

Analyse faite le matin Résultat récupéré après-midi

Dose modifiée le soir

ZONES THERAPEUTIQUES

AVK : Epidémiologie …

•  En France, 1% de la population – Valvulopathie emboligène –  Infarctus du myocarde – Maladie thromboembolique veineuse – Prévention de la thrombose en orthopédie – Prévention de la thrombose sur cathéter

•  Première cause d’iatrogénie… avec les AINS

Complications hémorragiques

Hémorragies graves 3 % par an Hémorragies mortelles 0,6 % par an

  Importance de l’information et de l’éducation des patients

Les antivitamines K (AVK) 1942

•  Molécules de synthèse •  Voie orale •  Inhibtion de la synthèse hépatique de :

–  certains facteurs de la coagulation II, VII, IX et X

–  certains inhibiteurs de la coagulation Protéine C, Protéine S

AVK Trois molécules : quatre médicaments

Demi-vie courte < 12 heures

Demi-vie longue 24 – 48 heures

acénocoumarol

Sintrom®

Mini-sintrom®

warfarine Coumadine®

fluindione Préviscan®

Les antivitamines K (AVK) 1942

•  Molécules de synthèse •  Voie orale •  Inhibtion de la synthèse hépatique de :

–  certains facteurs de la coagulation II, VII, IX et X

–  certains inhibiteurs de la coagulation Protéine C, Protéine S

AVK Trois molécules : quatre médicaments

Demi-vie courte < 12 heures

Demi-vie longue 24 – 48 heures

acénocoumarol

Sintrom®

Mini-sintrom®

warfarine Coumadine®

fluindione Préviscan®

AVK pharmacocinétique

•  Voie orale •  Absorption digestive rapide et complète •  Plasma : liaison à l’albumine 97 %

–  Seule la fraction libre est active •  Demi-vie variable d’une molécule à une autre •  Foie : site d’action , métabolisme enzymatique •  Délai d’action : 24 heures •  Elimination rénale, métabolisé et pur •  Traverse le placenta •  Excrété dans le lait maternel

AVK Interactions médicamenteuses

•  Tout médicament est susceptible d’interagir avec les AVK –  Augmenter l’effet de l’AVK : risque hémorragique –  Diminuer l’effet de l’AVK : risque d’inefficacité,

thrombose

 Consulter le Vidal® : fascicule des « interactions médicamenteuses »

 Contrôles biologiques fréquents

INR

La surveillance par le TP en % doit être abandonnée

«International Normalized Ratio»

INR = TQ Patient (secondes)

TQ Témoin (secondes)

ISI international sensitivity index

Mode d’expression internationale du temps de Quick (TQ) Tient compte de la sensibilité de la thromboplastine utilisée

SURVEILLANCE BIOLOGIQUE DU TRAITEMENT PAR AVK

Dans la majorité des indications INR : 2 à 3

Equivalent anticoagulant à HBPM dose préventive

Analyse faite le matin

Résultat récupéré après-midi Dose modifiée le soir-même

ZONES THERAPEUTIQUES

Patients traités par AVK : Informer … Eduquer …

•  Objectifs du traitement •  Régularité de la prise •  Interactions médicamenteuses •  Interactions alimentaires •  Pas de gestes invasifs sans précautions •  Importance des contrôles biologiques •  Interprétation de l’INR •  Signes hémorragiques

Remettre un carnet, l’expliquer, le consulter…

AVK : Epidémiologie …

•  En France, 1% de la population – Valvulopathie emboligène –  Infarctus du myocarde – Maladie thromboembolique veineuse – Prévention de la thrombose en orthopédie – Prévention de la thrombose sur cathéter

•  Première cause d’iatrogénie… avec les AINS

Complications hémorragiques

•  Incidence annuelle : – Hémorragies graves 3 % – Hémorragies mortelles 0,6 %

•  Hémorragies digestives •  Hémorragies intracrâniennes •  Hématomes des parties molles •  Nécrose hémorragique des surrénales

Inhibiteurs du facteur Xa

Danaparoide sodique (ORGARAN®) Origine animale Voie parentérale Action immédiate

Réservé usage hospitalier Indications : contexte de thrombopénie induite par l’héparine Demi-vie 20h; élimination rénale Surveillance activité anti-Xa spécifique

Inhibiteurs du facteur Xa

Fondaparinux (ARIXTRA®) Synthèse chimique Pentasaccharide sulfaté Voie parentérale Dosages 2,5 – 5 – 7,5 – 10 mg Demi-vie longue Une administration par jour

Fondaparinux

Liaison sélective à l’antithrombine ñ 300 fois effet inhibiteur du Xa par AT

Propriétés comparées HNF HBPM Fondaparinux

Source Animale Animale Synthétique

Structure Hétérogène Hétérogène Homogène

Cible Multiple Multiple Unique

Effet anticoagulant

Variable Peu variable Constant

Administration IV ou SC SC 1 à 2 fois/j SC 1 fois/j

Demi-vie 1 à 2 h 4 h 17 h

TIH type II +++ + -

•  HIRUDINES RECOMBINANTES – REFLUDAN® lépirudine

•  Thromboses associées à la thrombopénie induite par l’héparine

– ANGIOX ® bivalirudine

•  Angioplastie coronaire en remplacement de l’héparine

Les anticoagulants en développement

•  De synthèse •  Inhibition spécifique

– Soit de la thrombine – Soit du facteur Xa – Soit du système d’initiation Facteur tissulaire /

facteur VIIa •  Parcours clinique stéréotypé

Les anticoagulants du futur Inhibiteurs directs de la thrombine

•  Dabigatran : analogue du mélagatran –  Voie orale –  Prodrogue, transformée en dabigatran –  Absorption augmentée par l’acidité gastrique –  Demi-vie 8 heures –  Une ou deux prises par jour –  Elimination rénale –  Toxicité hépatique non connue

•  Etudes en cours •  RE-COVER : prévention secondaire des TVP pendant six mois •  RE-MEDY : prévention secondaire des TVP après six mois

d’AVK •  RE-LY : prévention dans la fibrillation auriculaire

Les anticoagulants du futur Inhibiteurs directs de la thrombine

•  Argatroban : •  Approuvé aux USA •  Voie veineuse ; demi-vie 45 mn

– TIH type II compliquée

Les anticoagulants du futur Inhibiteurs indirects du facteur Xa

–  Idraparinux : dérivé du fondaparinux, – Demi-vie 80 h – Sous-cutané; une fois par semaine

•  Phase II - III prévention secondaire des TVP – Pendant 12 semaines versus AVK – Risque hémorragique

•  Phase III achevée pour le traitement curatif des TVP – Dose retenue 2,5 mg/ semaine

– SSR126517E : idraparinux biotinylé •  Neutralisé par l’avidine recombinante intraveineuse

Les anticoagulants du futur Inhibiteurs directs du facteur Xa

–  Rivaroxaban (BAY59-7939) – Voie orale; demi-vie 5 à 9 heures – Deux fois par jour – Elimination rénale et hépatique

•  Etudes terminées dans la prévention de la TVP en chirurgie •  Etude terminée dans traitement curatif de la TVP •  Etude en cours dans la fibrillation auriculaire

–  Apixaban – Voie orale, deux fois par jour – Elimination rénale et hépatique – Etudes cliniques en cours

Et beaucoup d’autres molécules !

Les anticoagulants du futur ?

•  Inhibiteurs du complexe FT/F7 –  NAPc2 : nematode anticoagulant protein C2

•  Polypetide SC ; demi-vie 50 h •  Phase II : prévention de la TVP en orthopédie •  Phase II : maladie coronaire

•  Inhibiteurs du complexe Va/VIIIa –  Protéine C activée :

•  Sepsis : Xigris® –  Thrombomoduline soluble

•  Phase II dans la prévention de la TVP en orthopédie

MERCI POUR VOTRE ATTENTION

LES THROMBOPHILIES

Anomalies génétiques des facteurs de la coagulation associées à un risque accru

de thromboses veineuses récidivantes

THROMBOPHILIES HEREDITAIRES

1965 : Déficit en antithrombine Dysfibrinogénémie

1981 : Déficit en protéine C 1984 : Déficit en protéine S

5 à 20 % des patients «thrombophiles»

1993 : Résistance à la protéine C activée Facteur V Leiden

1996 : Mutation du gène

de la prothrombine

50 à 70 % des patients «thrombophiles»

THROMBOPHILIE HEREDITAIRE PREVALENCE

Anomalie Population générale

(%)

Patients non sélectionnés

(%)

Patients sélectionnés

(%) V Leiden 3 - 7 20 40

II G20210A 2 - 5 7 16

Déficit PC

0.3

3.7

4.8

Déficit PS 1 2.3 4.2

Déficit Antithrombine

0.02 1.9 4.3

Dys - Fibrinogénémie

< 1 %

THROMBOSES VEINEUSES

FACTEURS DE RISQUE CLINIQUES

Prévalence (%) Risque population générale relatif

CANCER 3 7 CHIRURGIE 4 6 IMMOBILISATION 2 11 GROSSESSE 5 4 ACCOUCHEMENT 1 14 COP 40 4 T.H. MENOPAUSE 25 - 40 4

FACTEUR V LEIDEN

Prévalence : 3 à 7 % dans la population générale Prévalence dans la thrombose veineuse avant 50 ans : 25 %

RR à l’état hétérozygote : 5 à 10 RR à l’état homozygote : 50 à 100

Facteur aggravant : Exemple de la contraception orale

CO - FVL - RR 1 CO + FVL - 4 CO - FVL + 7 CO + FVL + 35

Va

A1 A2 B A3 C1 C2 NH2 COOH

1 303 317 656 1546 2196

IIa Xa

IIa Xa

IIa V

A1 A2 NH2

1 303 317 656

A3 C1 C2 COOH

1546 2196 Ca++

709

A1 NH2 A3 C1 C2 COOH Ca++ Arg 506

A1 NH2 A3 C1 C2 COOH Ca++

PC activée PS/PlpCa++

Arg306 Arg679 Vi

Va

RPCA Diagnostic Phénotypique

 TCA avec et sans Protéine C activée   Sujet normal : l’addition de la protéine C activée a un effet

anticoagulant et allonge le TCA  RPCA : absence d'allongement significatif du TCA en présence

de PCA  Expression des résultats en rapport [TCA+PCA/TCA]

RPCA : Diagnostic génotypique

Mise en évidence de la mutation G 1691 A

Amplification de l' ADN génomique par PCR

+ Digestion enzymatique

V Leiden Thrombose veineuse profonde

•  L’incidence de TVP chez les porteurs : Etude prospective (470 pts) Ann Intern Med 2001; 135: 322-327 –  0,58 % par année

•  Population générale : 0,16 % par année –  1,8 % par année en cas de contraception orale

•  L’incidence de récidive –  0,45 % par année : thrombose provoquée –  4,8 % par année : thrombose spontanée, thrombophilie

complexe

Facteur II 20210 A

•  Polymorphisme du gène codant la prothrombine, précurseur de la thrombine = 20210 A/G

•  Allèle 20210 A –  Taux plus élevés de II (1,32 U/ml vs 1,05 U/ml) –  Incidence plus élevée de TVP/EP

Poort et al, 1996

Antithrombine

•  Glycoprotéine, 432 AA •  inactive IIa, Xa, IXa, XIa,

XIIa •  inhibition x 2000 par

héparine •  Synthétisée par foie •  Gène sur chromosome 1

Site

Réa

ctif Arg 393-Ser394

Site de fixation à l'Héparine et aux Protéoglycanes (AA basiques : 41 à 49 et 105 à 156)

DEFICITS EN ANTITHROMBINE

•  Prévalence dans la population générale :0.02 à 0.17% •  Prévalence chez sujets selectionnés * + thromboses :

0.5 à 4.9% •  Transmission : mode autosomal dominant •  Homozygotes rarissimes

* Age < 45 ans et/ou récidives thrombotiques

PROTEINE C

•  Glycoprotéine bicaténaire, 417 AA •  Circule sous forme de zymogène inactif •  Activée par le complexe thrombine -

thrombomoduline : Inhibe Va et VIIIa en présence Protéine S

•  Synthétisée par le foie + Vitamine K •  Gène sur chromosome 2

DEFICITS EN PROTEINE C

•  Prévalence dans la population générale : 0.14 à 0.5%

•  Prévalence chez sujets selectionnés* + thromboses : 1.4 à 8.6%

•  Transmission : mode autosomal dominant

* Age <45 ans et/ou récidives thrombotiques

PROTEINE S

•  Glycoprotéine 635 AA •  Circule liée à C4b-BP •  Protéine S libre (40% de la PS totale) = seule forme

active. Accelère de 2 à 30 x l'action inhibitrice de la Protéine C.

•  Synthétisée par le foie + vitamine K •  Gène sur chrom.3 : PSα ( 80 kb-15 exons),

Pseudogène inactif : PSβ (> 97% homologie avec PSα).

DEFICITS EN PROTEINE S

•  Prévalence difficile à évaluer : •  difficultés diagnostiques +++ et bases

moléculaires mal connues. •  Larges délétions et quelques mutations

ponctuelles des zones codantes rapportées. •  Fréquence du déficit semble + élevée que Protéine

C, manifestations cliniques voisines.

PRUDENCE Grossesse et Oestroprogestatifs

•  Protéine S libre et fonctionnelle diminuent à des taux voisins de 50-60% : diagnostic de déficit congénital difficile.

•  RPCA acquise , seul le diagnostic génotypique est possible.

•  Protéine C augmente : un taux normal peut masquer un déficit.

Rechercher une thrombophilie ??

Pourquoi faire ? Pour quels patients ?

Quels examens ? Quand les effectuer ?

Pourquoi rechercher une thrombophilie héréditaire ?

•  Pour le patient : Identifier une thrombophilie –  Expliquer les thromboses récidivantes –  Proposer une prophylaxie adaptée –  Adapter la durée du traitement anticoagulant –  Dépistage dans la famille

•  Pour la famille : Dépister pour prévenir –  Important pour les déficits en inhibiteurs –  Discutable pour le reste

1 – Thrombophilie peu probable

•  Thrombose veineuse distale provoquée par –  Chirurgie –  Traumatisme –  Immobilisation

•  Pas d’exploration

2 – Thrombophilie probable

•  Thrombose provoquée –  grossesse –  post-partum –  contraceptif oral –  THS

•  Thrombose proximale provoquée + EP –  Chirurgie –  Traumatisme –  Immobilisation

•  Premier épisode spontané après 45 ans •  FV Leiden •  FII 20210A •  Homocystéine •  Antiprothrombinase

3 – Thrombophilie très probable

•  Thromboses récidivantes •  Histoire familiale •  Thrombose cérébrale ou viscérale •  Premier épisode spontané avant 45 ans •  Avortements spontanés récidivants

•  FV Leiden •  FII 20210A •  Antithrombine •  Protéine C •  Protéine S •  Homocystéine •  Antiprothrombinase •  Anticardiolipine

Coût des examens 1 B = 0,262 €

Examens inscrits à la nomenclature AT B 40 PC – PS B 50

Examens hors nomenclature

RPCA BHN 40 Extraction ADN BHN 200 Facteur V L BHN 300 II 20210A BHN 300

Grossesse : Perturbations de l ’hémostase

Hypercoagulabilité

- Rôle dans la prévention des hémorragies de la délivrance - Risque accru de thrombose surtout en post-partum

GROSSESSE ET THROMBOSE VEINEUSE

Incidence : 0.9 pour mille Première cause de mortalité

FACTEURS AGGRAVANTS Age de la mère

Obésité Multiparité Alitement Césarienne

Antécédents personnels Thrombophilie héréditaire (Antithrombine)

Hyperstimulation ovarienne

GROSSESSE ET THROMBOSE VEINEUSE

- Rechercher une thrombophilie héréditaire chez toute femme enceinte aux antécédents personnels

ou familiaux de maladie thrombo-embolique

- Proposer une prophylaxie adaptée à la gravité de la maladie thrombo-embolique

- Absence de marqueurs biologiques prédictifs

de la survenue de la thrombose

Merci pour votre attention