Eau pour préparations injectables en vrac, Ses … a usage pharmaceutique...• RO Reverse osmosis (osmose inverse) • EDI Electro-Dé-Ionisation 1.3 Sites internet: • MECO •

ArticleSylvieGenouxAubert;RobertNeri;OlivierChancel

24/08/2019SourcesStilmasetMeco 1

Eaupourpréparationsinjectablesenvrac,

Sesproductions,sescoûts.Uneétudedecasaxéesurlaqualité

microbiologique



Tabledesmatières

1. Bibliographieetacronymes.........................................................................................31.1 Bibliographie...................................................................................................................3

1.1.1 Textesréglementaires.......................................................................................................31.1.2 Textesnonréglementaires................................................................................................3

1.2 Acronymes......................................................................................................................31.3 Sitesinternet:.................................................................................................................4

2. LesObjectifs:.............................................................................................................4

3. Producteursetcoûtsdel’eaupourpréparationsinjectablesenvrac...........................43.1 Leseauxàusagepharmaceutique(EUP):.......................................................................43.2 Productiondemédicaments:..........................................................................................43.3 Pharmacopéeseuropéenneetaméricaine:....................................................................53.4 Tableauconcernantdifférentespharmacopéespourl’EPPIV:EU,USA,JPetChinoiseentreautres:................................................................................................................63.5 Harmonisation:..............................................................................................................73.6 Annexe1:.......................................................................................................................73.7 Productionsd’EPPIV:......................................................................................................7

3.7.1 Généralités:......................................................................................................................73.7.2 Fonctionnement:..............................................................................................................83.7.3 Productiond’EPPIpardistillationàeffetsmultiples(MES)...............................................83.7.4 Productiond’EPPIparunensemblemembranaire.........................................................103.7.5 Productiond’EPPIpardistillationdetypeThermoCompressiondelavapeur(TCS)......133.7.6 Productiond’EPPIpardistillationdetypeThermoCompressiondelavapeur(TCS)......14

3.8 Résumédescoûts:.......................................................................................................15

4. Aspectmicrobiologiqueetretourd’expérience.........................................................154.1 Généralités:.................................................................................................................154.2 Retourd’expérience:....................................................................................................164.3 Ques’est-ilpassé?........................................................................................................164.4 Quellessontlesactionsimmédiatementprises?..........................................................164.5 Pourquelrésultat?.......................................................................................................174.6 Quelleétaitalorslavraiecauseracine?........................................................................184.7 Maispourquoicompareravecl’Europe?......................................................................184.8 Quelleestlaréponsepréventivelaplusappropriée?...................................................184.9 Retourd’expériencesurlesrisquesassociésàunebouclededistribution.....................184.10 Celachangebeaucoupdechose....................................................................................19

5. Conclusion................................................................................................................205.1 Productionsetdistributionsd’EPPIV.............................................................................205.2 Microbiologie:..............................................................................................................20



1. Bibliographieetacronymes1.1 Bibliographie1.1.1 Textesréglementaires• EMA-ICHQ7A(APIGMP)• EU-GMPannex15:Qualification&Validation• EMA-CPMP/QWP/158/01(NoteforGuidanceonPharma.WaterQuality)• EuropeanPharmacopoeia-9.3thEd.(WaterMonograph&Tests)• USP41(WaterMonograph&Tests)• WHOAnnex3-WaterforPharmaceuticalUse(WPU)• WHOGMPAnnex2:WaterforPharmaceuticalUse(WPU)• FarmacopeiaBrasileira,5°Ed.November2010• PharmacopoeiaoftheRussianFederation-Parts1&2(2010)• FDA-GuidetoInspectionofHighPurityWaterSystems-1993• PIC/SPI009-3PharmaceuticalInspectionConvention&Pharmaceutical

InspectionCO-operationScheme,Aidememoire:Inspectionofutilities• ICHQ9_QualityRiskManagement• Pharmacopoeia:Chine/Japon/Canada…

1.1.2 Textesnonréglementaires• PDA-TechnicalReportNo4“DesignConceptsfortheValidationofaWaterfor

InjectionSystem”• ASMEBPE2016BioprocessingEquipment• ISPEBaselinePharmaceuticalEngineeringGuide_Vol.4:“WaterandSteam

Systems”December2011_SecondEdition• ISPEApproachestoCommissioningandQualificationsofPharmaceutical

WaterandSteamSystems(2014)• GAMP5_ARisk-basedapproachtoComplaintGxpComputerizedSystems

(2008)• ISPEGAMP-ARisk-basedapproachtoComplaintGxpComputerizedSystems

(2ndEd.2011)• ISO22519Firstedition2019-06Purifiedwaterandwaterforinjection

pretreatmentandproductionsystems

1.2 Acronymes• OMS organisationmondialedelasanté• WHO worldhealthorganisation• GMP goodmanufacturingpractice• BPF bonnespratiquesdefabrications• ICH internationalconferenceonharmonisation• EPA environmentalprotectionagency• FDA foodanddrugadministration• EMA agenceeuropéennedesmédicaments• ANSM agencenationaledesécuritédumédicamentetdesproduitsdesanté• EPV eaupurifiéevrac



• EPPIV eaupourpréparationsinjectablesvrac• PS puresteam• VP vapeurpure• WPU waterforpharmaceuticaluse• EUP eauxàusagepharmaceutique• RO Reverseosmosis(osmoseinverse)• EDI Electro-Dé-Ionisation

1.3 Sitesinternet:• MECO www.meco.com• Stilmas www.stilmas.com• DOC www.docvalidation.it• G-06BactériémiesàSphingomonaspaucimobilisetperfusion

d’immunoglobulineintraveineuse.Àproposde3cas;03/07/08.Doi:10.1016/S0399-077X(08)73125-1.J.P.Lanoix,A.Borel,V.Salle,A.Smail,D.Thomas,J.L.Schmit.CHUAmiens,80054Amiens,France

• https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/557459-Endotoxin-Testing-as-a-Detection-Method-for-Bacterial-Biofilms/

2. LesObjectifs:• Lepremierobjectifestdepermettreàtouslesutilisateursd’eaupour

préparationsinjectablesvracdechoisirencomparantlestechnologieslesplusappropriéespourproduiredel’EPPIVenconformitéaveclespharmacopéesetlesbonnespratiquesdefabricationeuropéenneetaméricaine.

• Lesecondobjectifestdevérifierl’affirmationselonlaquelleilestpossiblederéaliserdeséconomiesimportantesdecoûtsenproduisantdul’EPPIVviauneproductionmembranaire.

• Letroisièmeobjectifestdeprésenteruneétudedecasconcernantl’aspectmicrobiologiqued’uneproductionetdistributiond’EPPIVparuneproductionmembranaire.

3. Producteursetcoûtsdel’eaupourpréparationsinjectablesenvrac3.1 Leseauxàusagepharmaceutique(EUP):

• LesEUPsontconsidéréescommeessentiellesdansleprocessusdefabricationdumédicamentetellesexistentsousdeuxformesdifférentesenvrac.

• L'eaupurifiéeenvrac(EPV)etl'eaupourpréparationsinjectablesenvrac(EPPIV)sonttouteslesdeuxdécritesendétaildanstouteslespharmacopées,notammentlespharmacopéesaméricaine,européenne,japonaiseetchinoise,brésilienne,russe,indienne….

3.2 Productiondemédicaments:• Pourlaproductiondesmédicamentsliquides,solidesouinjectables,

l’industriepharmaceutiqueutilisecesdeuxqualitésd’eaux:EPVetEPPIV.



• Différentestechnologiesdepurificationdel'eaupotable(bonneàlaconsommationhumaine)sontdisponiblespourproduirecesdeuxqualitésd’eauxàusagepharmaceutique.

• Lesperformancesdechaquetechnologiesontliéesàlaqualitédel’eaupotabled’alimentationourenduepotableetàlaqualitédel’eauàusagepharmaceutiquedemandée,aucoûtd’investissement,aucoûtdefonctionnement,àsafiabilité,àsarobustesse,àsadurabilitéetàl’éliminationouladiminutiondesrisquesliésàlatechnologiechoisie.

3.3 Pharmacopéeseuropéenneetaméricaine:• Lapharmacopéeaméricainepermetlaproductiond’EPPIVpardistillationou

pardesmoyenséquivalentsousupérieursàladistillationdepuisplusde20ans.

• Cesmoyenséquivalentsousupérieursàladistillationsonttoutdemêmepeurépandussurlemarchénord-américainetnombred’entreprisespharmaceutiquesopérantauxUSAprivilégientl’usagededistillateurs.

• Jusquerécemment,lapharmacopéeeuropéenneexigeaitl'utilisationdeladistillation.Historiquement,ladistillationaétél’uniquetechnologieutiliséeenEuropepourlaproductiond’EPPIV.

• Lapharmacopéeeuropéennearévisésamonographiepourproposerun«procédédepurificationéquivalentàladistillation,tellequel'osmoseinverse,associéàdestechniquesappropriées».



3.4 Tableauconcernantdifférentespharmacopéespourl’EPPIV:EU,USA,JPetChinoiseentreautres:



3.5 Harmonisation:

• Lapharmacopéeeuropéenneamodifiélamonographiedel’EPPIVpourharmoniseraveclapharmacopéeaméricaine.

3.6 Annexe1:• Dansletextedel’annexe1,rédigéparl’EMA,unparagrapheconcernant

l’EPPIVaétéintégréetàcejourl’annexe1réviséen’esttoujourspasapprouvée.

• Undesrisquesperçusparl’EMAestlagestiond’unbiofilmsurlesmembranesd’osmoseinverse.L’EMAavaitmêmeprésentéelorsd’uneréunionàl’EDQM(DirectionEuropéennedelaqualitédumédicamentetdessoinsdesantésituéeàStrasbourg)desphotographiesdemembranesd’osmoseinversecontaminéesparunbiofilmetdemandercommentrésoudreceproblème.

• Suiteàlarévisiondelamonographiedelapharmacopéeeuropéenne,l’EMAapublié«Questionsetréponsessurlaproductiond’eaupourpréparationsinjectablesenvrac»pardesméthodesautresqueladistillation.

• L'EMAafaitpartunenouvellefoisdesapréoccupationliéeàlaqualitémicrobiologiquedel'EPPIVproduiteetdescontrôlesanalytiquesmisenplacepourminimiserlesrisquesdecontaminationdelaproductionmembranaired’EPPIV.

• Pourrappel,l’efficacitédesdistillateursàmultipleseffets(MES)ouàthermocompression(TCS)delavapeurnesontplusàdémontrerpourproduiredel’EPPIVquelquesoitsonmodedefonctionnement.

3.7 Productionsd’EPPIV:3.7.1 Généralités:• Voustrouverezci-dessousunebrèveanalysedescoûtsdequatreproducteurs

d’EPPIVchoisisenfonctiondesusagesetdespharmacopéeseuropéenneetaméricaine:ü Distillateurmulti-effets(MES)/bouclechaudeoubouclefroideozonée.ü Systèmemembranaire/bouclefroideozonéeoubouclechaude.ü Distillateurparthermocompressiondelavapeur(TCS)bouclechaudeou

froide.ü Ultrafiltration(UF)ouosmoseinverse(RO)/Distillateurpar

thermocompressiondelavapeur(TCS)bouclechaudeoufroide.• Chaquetechnologieproposéeestcommentéeetestrecommandéeoupas.• Lafiabilité,larobustesseetladurabilitésontdesfacteursimportantsdans

l’évaluationdescoûts;pourdesraisonsdesimplification,cesdifférentsaspectsnesontpasprisencomptepourcesquatreproductions.

• Pourchacunedesquatreproductions,l’analysedecoûtsestlamême.• Lescoûtsd’investissementincluentlamiseenroute,laformation,l’exécution

desprotocolesdequalificationd’installation(QI)/dequalificationopérationnelleQO/horsqualificationdeperformance(QP),laqualificationouvalidationmaishorstransportetinstallation(neconnaissantnilelieuetnilelocald’implantation).



• Lescoûtsdefonctionnementpourchacundesquatreproducteursincluentl’eaupotable,lesénergies,lavapeurindustrielle,l’électricité,l’eauderefroidissement(lesutilités),l’aircomprimé,leseauxusées,lamaintenance(piècesderechange,consommablesetmaind’œuvreinclus).

• ChaqueutilisateurréalisesaQPetensuitesonprogrammed’analysesenroutine,cequinepermetpasdeprendreenconsidérationlecoûtanalytique.

3.7.2 Fonctionnement:• Lescoûtsdechacundesquatreproductionsestévaluéàpartird’undébitde

productionde1,5m3/h,sonfonctionnementestde16hparjour,de7jours/7etde50semaines/ansoituneproductiond’EPPIVde(1,5x16x7x50=)6720m3/an.

• Touslesproducteurssontalimentésaveclamêmequalitéd’eaupotable.• L’eaupotableoubonneàlaconsommationhumained’alimentationdoit

répondreauxnormesdepotabilité.• Danstouslescas,uneanalysespécifiqueetcomplètedel'eaupotable

d'alimentationdoitêtrefournieparl’utilisateurpourfinaliserlaconceptionduproducteuretduprétraitement

• Achacundedéterminercequiestounonacceptableenréalisantuneanalysederisques:ü Contaminationprobabledueàunbiofilmprésentdanslaproduction,ü Bactériesprésentesdanslebiofilmdontcertainesproduisentdes

endotoxinesnondétectablesàl’aidedutestLAL,ü L’ozoneestissud’uneréactionchimiqueinternesansajoutexternede

produitchimiqueetuneconcentrationcompriseentre0et5ppbresteprésentedansl’EPPIVproduite(O3estunélémentprovenantd’uneréactionchimique!),

ü Lecoûtd’unenon-conformité,ü Lecoûtanalytiquerenforcéparrapportàundistillateur.

3.7.3 Productiond’EPPIpardistillationàeffetsmultiples(MES)3.6.3.1 Principedeproduction1:Prétraitement/RO/MES/distributionchaude

• L’adoucissementdel'eaupotableréaliséparunduplexd’adoucisseursélimineladuretédel’eaupotable,

• Unefiltrationsurcharbonactiféliminelechlorerésiduelprésentdansl’eauadoucie,

• L’osmoseuréquipédemembranesd’osmoseinverseayantunseuildecoupurede300daltons,produitdel’eaudéminéraliséequialimenteleMES,leconcentraestéliminéàl’égout,

• Ledistillateuràeffetsmultiples(MES)produitdel’EPPIV.• Ladistillationàeffetsmultiplesestlaméthodelapluscourammentutilisée

danslemondepourlaproductiondel’EPPIV.• L'efficacitéénergétiqued'undistillateuràmultipleseffetsdépenddunombre

decolonnesutilisées.• Laqualitédel’EPPIVproduitenedépendpasdunombredecolonnes.• Ladistributionestréaliséeàl’aided’unebouclechauderecommandéeparles

GMP(65°C)etparlesBPF(70°C).• RecommandationsdesBonnesPratiquesdeFabrication:



3.6.3.2 Principedeproduction1bis:Prétraitement/RO/MES/distributionfroideozonée

• IdemPrincipedeproduction1.• Ladistributionestréaliséeàl’aided’unebouclefroideozonéenon

recommandée.• Cettesolutionesttoutdemêmeprésentéecarproposéeparcertain

fournisseur(bouclefroideoubouclefroideozonée).



3.6.3.3 Principedeproduction1:coûts

• Lecoûtd’investissementfournisparStilmasetMECOpeutêtreestiméàü 675000€HT.

• Ladistribution(stockageetboucle)n’estpaspriseenconsidération.• Nousconsidéronsquel’installationdeproductionestamortiesur10ans:

ü 675000€HT/6720m3/10ans=10€HT.• Lescoûtsdefonctionnementsontestimésà

ü 140000€HT/6720m3=21€HTlem3d’EPPIVproduit.• CeprixpeutêtreplusélevésileMESestalimentéàpartird’EPV.Ilpeutêtre

estiméàenviron28€HT.• Conclusion:

o Lecoûtglobalsur10ans=31(38)€HT/m3.o Lecoûthorsinvestissement=21(28)€HT/m3

3.7.4 Productiond’EPPIparunensemblemembranaire

3.6.4.1 Principedeproduction2:Prétraitement/RO/EDI/UFdistributionfroideozonée



• Unefiltrationde5micronéliminelesparticulesprovenantdufiltrecharbonactif,



• Unecuvededis-connexionayantunfonctionnementcontinudelaproductionmembranairepermetlemaintiend’unequalitémicrobiologiquedel’EPPIVproduiteconstanteensortiedeRO/EDI/UF,

• L’osmoseuréquipédemembranesd’osmoseinverseayantunseuildecoupurede300daltonsproduitdel’eaudéminéraliséequialimentel’EDI,leconcentraestéliminéàl’égout,

• L’EDIéliminelesionsrésiduelsmaisn’aaucuneinfluencesurlesmatièresorganiques,

• L’eaudéminéraliséeproduiteparl’EDIalimenteuneultrafiltrationayantunseuildecoupurede6000daltonsquiéliminelesendotoxinesprésentesdansl’eaudéminéralisée,

• Lerendementest67,5%,sinousconsidéronsleproducteurdanssaglobalité(RO/EDI/UF),

• Ladistributionestréaliséeàl’aided’unebouclefroideoufroideozonéenonrecommandée.

• Cettesolutionesttoutdemêmeprésentéecarproposéeparcertainfournisseur(bouclefroideoubouclefroideozonée).

3.6.4.2 Principedeproduction2bis:Prétraitement/RO/EDI/UFdistribution

chaude• L’adoucissementdel'eaupotableréaliséparunduplexd’adoucisseursélimine

laduretédel’eaupotable,• Unefiltrationsurcharbonactiféliminelechlorerésiduelprésentdansl’eau

adoucie,• Unefiltrationde5micronéliminelesparticulesprovenantdufiltrecharbon

actif,



• Unecuvededis-connexionayantunfonctionnementcontinudelaproductionmembranaireRO/EDIpermetunmeilleurmaintiendelaqualitémicrobiologique,

• L’osmoseuréquipédemembranesd’osmoseinverseayantunseuildecoupurede300daltonsproduitdel’eaudéminéraliséequialimentel’EDI,leconcentraestéliminéàl’égout,

• L’EDIéliminelesionsrésiduelsmaisn’aaucuneinfluencesurlesmatièresorganiques,

• L’eaudéminéraliséeproduiteparl’EDIalimenteuneultrafiltrationchaude(70°C)circulantsurelle-mêmeayantunseuildecoupurede6000daltonsquiéliminelesendotoxinesprésentesdansl’eaudéminéraliséeetalimentelacuvedestockageàchaud

• Ladistributionestréaliséeàl’aided’unebouclechauderecommandée.

Recommandationsprovisoiresdel’Annexe1:






ü 515000€HT/6720m3/10ans=7,7€HT.• Lescoûtsdefonctionnementsontestimésà

ü 101000€HT/6720m3=15€HTlem3d’EPPIVproduit.• Conclusion:

o Lecoûtglobalsur10ans=22,7€HT/m3.o Lecoûthorsinvestissement=15€HT/m3

3.7.5 Productiond’EPPIpardistillationdetypeThermoCompressiondelavapeur(TCS)

3.6.5.1 Principedeproduction3:Prétraitement/TCS/distributionchaudeoufroideozonée



• Unefiltrationde5micronéliminelesparticulesprovenantdufiltrecharbonactif,

• L’eauadoucie,dé-chlorée,filtréeproduitealimenteledistillateurparthermocompressiondelavapeur(TCS)

• Ladistributionestréaliséeàl’aided’unebouclechauderecommandéeoufroideozonéenonrecommandée.






ü 609000€HT/6720m3/10ans=9€HT.• Lescoûtsdefonctionnementsontestimésà

ü 75000€HT/6720m3=11,2€HTlem3d’EPPIVproduit.• Conclusion:

o Lecoûtglobalsur10ans=20,2€HT/m3.o Lecoûthorsinvestissement=11,2€HT/m3

3.7.6 Productiond’EPPIpardistillationdetypeThermoCompressiondelavapeur(TCS)

3.6.6.1 Principedeproduction4:Prétraitement/UFouRO/TCS/distributionchaudeoufroideozonée



• Uneultrafiltrationayantunseuildecoupurede80à100000daltonséliminelesparticulesetlacontaminationbactérienneouuneosmoseinversequipermetégalementd’éliminerlasiliceprésente,

• L’eauadoucie,dé-chlorée,filtréeproduitealimenteledistillateurparthermocompressiondelavapeur(TCS)

• Ladistributionestréaliséeàl’aided’unebouclechauderecommandéeoufroideozonéenonrecommandée.


• Lecoûtd’investissementfournisparStilmasetMECOpeutêtreestiméà



ü 720000€HT.• Ladistribution(stockageetboucle)n’estpaspriseenconsidération.• Nousconsidéronsquel’installationdeproductionestamortiesur10ans:

ü 720000€HT/6720m3/10ans=10,7€HT.• Lescoûtsdefonctionnementsontestimésà

ü 90000€HT/6720m3=13,4€HTlem3d’EPPIVproduit.• Conclusion:

o Lecoûtglobalsur10ans=24,1€HT/m3.o Lecoûthorsinvestissement=13,4€HT/m3

3.8 Résumédescoûts:Producteur Désignation Coût

d’investissement€HT/m3

Coûtdefonctionnement

€HT/m3

CoûtGlobal€HT/m3

Classement

1 MES 10 31 MES 21(28) 41 MES 31 42 RO/EDI/UF 7,7 12 RO/EDI/UF 15 32 RO/EDI/UF 22,7 23 TCS 9 23 TCS 11,2 13 TCS 20,2 14 UF/TCS 10,7 44 UF/TCS 13,4 24 UF/TCS 24,1 3

Amortissementsur10ans

• LesmeilleurscoûtsdefonctionnementsontréalisésaveclesproducteurTCSouUF(RO)/TCS,cettetechnologiedeproductiond’EPPIVesttrèsrobusteetfacileàmaintenir.

• Lescoûtsdefonctionnementdeproductionmembranaired’EPPIVestentroisièmeposition.

• Bienévidemmentlaproductiond’EPPIVparMESalescoûtsdefonctionnementlesplusélevés.

• Concernantlescoûtsglobaux,leconstatestqueladistillationparTCSestenpremièrepositionpuislaproductionmembranaireRO/EDI/UFendeuxièmeposition.

• Sinousparlonsderobustesseetdefiabilité,nouspouvonsclasserlesproducteursdelamanièresuivante:1erMESou1erTCS,3èmeUF(RO)/TCS,4èmeRO/EDI/UF.

4. Aspectmicrobiologiqueetretourd’expérience4.1 Généralités:

• L’idéedecechapitren’estpastantd’appréciercestechnologiesquantàleurscapacitésàproduiredel’EPPIVrépondantauxdifférentesmonographiesd’un



pointdevuemicrobiologiquecarelleslesonttoutesmaisd’illustrerlesrisquespotentiels.

• Ilestprobablequ’undistillateurfaisantl’objetd’unemaintenancepréventivenonadaptéeproduiraquandmêmeuneEPPIVdequalitéetcequellequesoitlaqualitédel’eaudéminéraliséed’alimentation.

• Enrevanche,ilestcertainqu’unsystèmemembranairemalentretenunepourrapasproduirelaqualitéattendue.

• Demême,nulbesoindepréciserqu’unebouclededistributionfroidedel’EPPIVnécessiteraunniveaudemaitrisetrèsélevépourfournirlamêmequalitéqu’unebouclededistributionchaude.

• Eneffet,uneEPPIVàunetempératuresupérieureà65°Cenchaquepointdelabouclededistributionetdoncdesurcroità70°Cou80°Couplusoffreunesécuritémicrobiologiquetrèsappréciablequandbienmêmequelquespetitspéchésdedesignauraientétécommis.

• Annexe1:7.7Watertreatmentplantsanddistributionsystemsshouldbedesigned,constructedandmaintainedtominimizetheriskofmicrobialcontaminationandproliferationsoastoensureareliablesourceofwaterofanappropriatequality.WaterproducedshouldcomplywiththecurrentmonographoftherelevantPharmacopeia.

4.2 Retourd’expérience:• Prenonsleretourd’expérienceci-dessousquiaeulieuilyadeuxansdansun

paysd’Asieetquiconcerneunecontaminationmassived’uneinstallationdeproductionetdedistributiond’EPPIVfroide.

• L’eaudevilleestadoucie,traitéesurcharbonactifpuismicrofiltréepuisalimenteunedoubleosmoseinverseavantd’êtredistribuéeàfroid.

4.3 Ques’est-ilpassé?• Aprèsunand’exploitation,cetterécenteunitédeproductionetde

distributiond’EPPIVn’offrepaslestendancesmicrobiologiquesattendues:ü ContaminationsfréquentesparPseudomonasspp(identifications

biochimiques),ü Aucunecontaminationdétectéedel’unitédeproduction,ü Aucunedétectiond’endotoxinespartestLAL.

4.4 Quellessontlesactionsimmédiatementprises?• Lesiteconcernéouvreunedéviationetcommenceuneinvestigation.• Lesitelancecommeactioncorrectiveunedésinfectionthermiquedela

bouclededistributionavecdel’eausurchauffée.• Lelaboratoirearriverapidementàlaconclusionquecettecontaminationest

lerésultatdemauvaisespratiquesdeprélèvementdel’EPPIV.• Quelquesmoisplustardlemicrobiologisteavoueraqu’ilavaitundoutecaril

s’étaitattenduàtrouverégalementdesgermesdelapeaudespréleveursoudesbacillessporulantsenplusdesPseudomonassilacausen’avaitétéliéequ’auxpratiquesdeprélèvement.

• Defait,etautitredesactionsditespréventives,lestechniciensducontrôlequalité,responsablesdesprélèvementsd’EPPIV,ontfaitl’objetd’unenouvelleformation.



4.5 Pourquelrésultat?• Celan’aabsolumentrienchangé.• Lesprélèvementsétaientdeplusenpluscontaminés.• Pire,labouclesecontaminaitànouveaudeplusenplusrapidementaprèsles

désinfectionsthermiquesàl’eausurchaufféeaupointdejustifierunedésinfectionthermiquechaqueweek-endlàouunedésinfectionthermiqueannuellepréventiveestgénéralementsuffisante.

• Silesprélèvementsnesontpaslacausedescontaminationsalorsquelestleproblème?

• Lesiteaévoluéetalogiquementconsidéréquelabouclededistributionàfroidd’EPPIVétaitfinalementcontaminéeensonseinparunbiofilm.

• C’estcertainementassezlogiquecomptetenudufaitquePseudomonasestunclassiqueduphénomène.

• Unbiofilmdanslesbouclesdedistributiond’eauxàusagepharmaceutiqueestunestratégied’adaptationcourantepourlasurviedenombreuxmicro-organismes.

• Lamatricedubiofilmestcomposéedeplusieursélémentschimiques.• Latempératureappliquéeetappropriéeestlameilleurepréventiond'un

biofilmdansunebouclededistributiond'eauxàusagepharmaceutique.• Maisunefoiscontaminée,untraitementthermiqueàluiseultuera

probablementtouslescontaminants,cequiestunbondébut,maisaunimpacttrèslimitésurl'éliminationdelamatriceelle-même.

• Siunbiofilmn'estpascorrectementéliminé,lesdébrisorganiquesetcellulairesrésiduelspeuventfavoriserlacroissancedenouvellesbactériesubiquitairesetlacolonisationparunnouveaubiofilm:leseauxpharmaceutiques,ycomprisl’EPPIV,nesontenréalitépasstérilesetpeuventensemencerdenouvellesbactériesvéhiculéesparl'eau…

• Lerisqueestdefinalementdéclencheruncerclevicieux:plusletraitementthermiqueestfréquent,pluslebiofilmrevientviteetplusfortsilamatricecellulairen’estpasretirée.

• Leretraitdelamatriceestdoncuneétapenécessairedanstoutprocessusderestaurationetunnettoyageenprofondeurdelatuyauterieestunélémentnécessaireducontrôledelacontamination.

• Pouréliminerefficacementlesbiofilms,ilestgénéralementnécessaire:ü Toutd’abord,deprocéderàuntraitementalcalin(parexempleNaOH,

KOH)pourhydrolyserlebiofilmetaideràledécrocherdelasurfacedelatuyauterie;

ü Puis,untraitementthermiqueàl’aided’eausurchaufféeparexemplepeutêtreefficaceAPRÈSl'éliminationinitialeenraisondelapénétrationdelachaleurdanslescrevassesoùlebiofilmpourraitrésider.

• Lesiteafinalementfaitl’acquisitiond’unsystèmed’ozonationpourdésinfecterchimiquementlabouclededistributiond’EPPIVtouteslesnuits.

• Cetteactionpourraitêtreunetrèsbelleactionpréventivesilebiofilmoulatempératurededistributiondel’EPPIVétaitlacauseracine.

• Maisiln’enétaitrien.



• Pire,l’ozoneaeuuneffetparadoxalenmasquantlacontaminationinitialequifinalementn’étaitpasdanslabouclededistributionmaisdansleproducteurd’EPPIV.

• Ditautrement,lacontaminationdétectéedanslabouclen’étaitfinalementquelaconséquenced’unecontaminationplusenamont.

4.6 Quelleétaitalorslavraiecauseracine?• Enpremièreintention,etaprèsuneprogressioncentimètreparcentimètrele

longdeséquipementsdecetteinstallation,ilafalluconsidérerquelacauseracineétaitfinalementlamaintenancepréventivedufiltreàcharbonactif.

• Aulieud’êtrenoir,lecharbonétaitvert-bleu.• Cecharbonactifapourobjetderetirerlechloredanssatotalitédel’eaude

villeautrementc’estunpoisonpourlesmembranesd’osmoseinverse.• C’estégalementunexcellentsupportpourlesbiofilms.Ilétaitremplacéune

foisparan.

4.7 Maispourquoicompareravecl’Europe?• Toutlemondesaitquepourtrouverunecauseracineilestutiledeseposer

uncertainnombredefoispourquoi?pourquoi?pourquoi?• Cinqfoishabituellementpourconserverlatradition.• Defait,pourquoicefiltreàcharbonactifétaitremplacéuneseulefoisparan

danscecontexte?• Parcequel’installationavaitétéconstruiteàl’identique,designETprocédures

d’utilisation,d’unepremièreinstallationconstruiteenEuropeavecdel’eaupotableendébutdeprocédédeproduction.

• Lavraiecauseracine,celleditefinale,étaitculturelle.• Lesiteeuropéenasouhaitéquelesiteasiatiqueexploiteuneinstallationde

productiond’EPPIVselondesstandardspropresàl’Europeensurestimantsansdoutelacapacitéd’unsystèmemembranaireàretirersuffisammentlesmicro-organismesàpartird’eaudevillequin’estpasencoreaustandardeuropéen.

4.8 Quelleestlaréponsepréventivelaplusappropriée?• Enpremièreintention,labonneréponsepréventiveétaitpourainsidireune

meilleureadaptationdelafréquencedechangementdufiltreàcharbonactifpourtenircomptedelaréalitémicrobiologiquedel’eaude«Ville»etdelanonprésencedechlore.

• C’esteffectivementcequiaétéréalisé.• Ensecondeintention,peut-êtreaurait-ilfallutenircompteégalementdela

causelaplusenamontetfinalementd’unemauvaiseadéquationd’unsystèmedeproductiond’EPPIVmembranairepourcecontexteasiatique.

• Sansdoutequ’unedistillationauraitétébeaucoupplusindépendantedelaqualitédel’eauinitialeetdoncplusadaptéeàcecontexte.

4.9 Retourd’expériencesurlesrisquesassociésàunebouclededistribution.

• Leprésentretourportesurlamêmeinstallationdécriteetsurlemêmeépisodedecontamination.



• Ceretours’intéresseàlaprésenced’endotoxinesetdoncdavantageauxconséquencesd’unecontaminationmicrobiologiqued’uneboucled’EPPIV.

• Ceretourn’estfinalementpasdirectementliéaufaitquelabouclededistributionestfroidemaisenesttoutdemêmeunerésultante.

• Eneffet,laboucleauraitétéchaudequelerisquedebiofilmauraitétéréduit…

• Cetteintroductionpeutêtretrompeuse.• Ellepeutlaisserpenserquelesiteaconstatéuneprésenceexcessive

d’endotoxinesdufaitdelacontaminationmicrobiennedelaboucled’EPPIV.Etbien,cen’estfinalementpaslecas.

• C’estenfaitl’inverse.MalgrélescontaminationsrécurrentesparPseudomonas(identificationbiochimique)aucunsignalfaibleenendotoxinesn’apuêtredétecté.

• PuisquetouslestestsLALétaientinférieursàlalimitededétectionlorsdesépisodesdecontaminationparPseudomonas(identificationbiochimique),bacilleàGramnégatif,l’EPPIVétaitdoncconformesauxmonographiesusuelles,ycomprisUS,EUetJP.

• Cettenondétectionaétévuecommeunfaitrassurantdanslecadredel’analysed’impactinitialementréaliséeparlesite,enaucuncascommeunfauxnégatif.

• Quelquessemainesaprèsledébutdel'épisodedecontamination,lecontaminants'estfinalementrévéléêtreunSphingomonaspaucimobilisparidentificationgénotypique(PCR)aulieud'unPseudomonassppparidentificationbiochimique.

4.10 Celachangebeaucoupdechose.• LesrésultatsLALNEPEUVENTPASêtreconsidéréscarletestLALn’estPAS

pertinentetentraîneraunFAUXNÉGATIF…• Laprésenceetl'adaptationdeSphingomonassppdansdel'EPPIV,adéjàété

largementdocumentée.• LetestLALconsisteàdétecterouàquantifierlesendotoxinesdebactériesà

Gramnégatifàl’aidedulysatd’amebocytesdeLimuleou«crabeferàcheval».

• LetestLALréagitaveclesLipoPolySaccharide(LPS),quisontuncomposantmembranairedesbactériesàGramnégatif.

• Maisvoilà,Sphingomonasspp,contrairementauxautresbacillesàGramnégatif,necontientpasdeLPSdanssacapsuleexternemaiscontientdesGlycoSphingoLipid(GSL).

• Parconséquent,etmalgrélaprésencedeGSLdansl’EPPIVvracletestLALnepeutpasréagiretnepeutdoncpasdétectercetyped’endotoxines.

• Ditautrementetenfonctionducontexteunrésultatdutype<0,25UI/mLdansuncertificatd’analysed’EPPIVnesignifiepasnécessairementquel’EPPIVestconforme!!



5. Conclusion5.1 Productionsetdistributionsd’EPPIV

• Concernantlaproductionmembranaired’EPPIV:ü Unedéfaillancedel'unedestroistechnologies(RO/EDI(ouRO)/UF)aun

impactnégatifsurlaqualitédel'EPPIVproduite.ü Lescoûtsdelamaintenanced’uneproductionmembranaireest

supérieureàdesdistillateursdetypeunMESetTCScarlamaintenanceestréduite(pasdemembranesRO,pasdemembraneEDI,pasd’UFetégalementaucuntestd’intégritéréalisésurlesUF).

ü Lesexigencesanalytiquessontsupérieurespouruneproductionmembranairecarlerisquedecontaminationbactérienneestplusimportantquepourundistillateur(aucunrisquedeprésencedebiofilm).

• Laqualitédel’EPPIVproduitepardistillationestindépendantedelaqualitédel’eaupotabled’alimentation,tandisquelaqualitédel’EPPIVproduiteàl’aided’uneproductionmembranaireestdirectementinfluencéeparlaqualitédel'eaupotable.

• Ladistillationparthermocompressiondevapeuralimentéeeneauadoucieetdé-chloréeestlemoyenlepluséconomeenénergiepourproduiredel’EPPIV.

• LeTCSaunrendementsupérieurauxautrestechnologies.• L’évaporationdel’eauadoucieetdé-chloréealimentantledistillateurTCSse

faitàunetempératurede135°C.• L’évaporationdel’eaudéminéraliséealimentantledistillateurMESsefaità

unetempératurede165°C.• LesdistillateursàMESsontdoncplussensiblesàl'entartrageetàlacorrosion.• LedistillateurTCSn’estpassoumisàuncontrôletousles10ans(équipement

sousvide).

5.2 Microbiologie:• LestestsdedétectiondesendotoxinesutilisantlesréactifsLAL(Limulus

AmebocyteLysate)ourFC(recombinantFacteurC)détectentlaprésencedeLPS(Lipopolysaccharide)partieinternedelamembranedesbactériesGramnégatif.

• Danslecascité,leSphingomonaspaucimobilisidentifiétardivementpartechniquePCRetbienqu’étantGramnégatif,n’apasdeLPSdanssamembraneetn’estdoncpasdétectableparlestestsLALourFC.

• Danscecasbienparticulier,lesdifférentstestsderoutineréaliséspouranalyserlaqualitédel’EPPIVprennenttoutesleursimportances.

• Bienqueletauxd’endotoxinessoitinférieuràlalimitede0,25EU/ml,qu’enest-ildelarecherchedegermestotaux,leSphingomonasneprésentantpasd’exigencesparticulièresdecultureaétédétectémaismalidentifiéetaconduitàdemauvaisesinvestigationssachantqu’ilestpossibled’avoiruneabsencedeLPSmalgréuneprésencedegermes.

• LetestBETestbiencomplémentaireauBioburden.• D’autrestestspourraientpermettreladétectiondegermesGram-sans

endotoxines,commeletestlapin(RabbitPyrogenTest-RPT)ouletestMAT



(MonocytesActivationTest),cestestspermettentladétectiondetoutessubstancespyrogènesdontcellesnondétectéesparlestestsendotoxines.

• LeShingomonasdevraitêtredétectéparcetteméthode.Qu’auraitapportéuneréponsepositive?Est-cel’identificationparPCRn’auraitpasattirél’attentionplusrapidement?

• Plusspécifique,deslaboratoiresspécialiséspeuventmettreenévidenceleGSL(Glycosphingophospolipides)partechniqueELISAutilisantdesanticorpsspécifiques.

• D’unpointdevuesantépublique,descasdebactériémiesàSphingomonaspaucimobilis(Sp)avechyperthermiesuitesàdesperfusionsd’immunoglobulinesontétérapportés.

• LeshémoculturespositivesàSphingomonasSpontpermislediagnosticdebactériémiesurcathéter.

• L’évolutionaétéfavorablesousantibiothérapieetretraitdumatérielmisencause.

• SphingomonaspaucimobilisestunbacilleGram-négatifnonfermentant(BGNF),aérobie,pigmenté,possiblementpathogènepourl’hommenotammentenprésencedematérielétrangeroud’immunodépression.

• Germeenvironnemental,delafamilledesSphingomonadaceae,ilestcependantbeaucoupplusfacileàtraiterquelesautresBGNF.

• Lescasdécritsdanslalittératuresontsouventbéninsetassociésàdesdispositifsinvasifs.

• Lafaiblemortalitéestprobablementdueàl’absencedelipopolysaccharidestypiquesetd’endotoxine.L’antibiothérapiedoitêtreassociéeauretraitdesdispositifsinvasifs.

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