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ECOLE NATIONALE DE MEDECINE VETERINAIRE SIDI THABET

Année 2016-2017

INTRODUCTION A L’ENSEIGNEMENT

DE PHARMACIE

PHARMACIE & TOXICOLOGIE Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF

Dr Jamel BELGUITH Dr Rim HADIJI

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Table des matières

OBJECTIFS DE L’ENSEIGNEMENT DE PHARMACIE 3

HISTORIQUE DE LA PHARMACIE 5

I. Naissance de l’art de guérir 5 II. La médecine dans le monde musulman 7

III. Développement de la pharmacie chimique 9

DEFINITIONS 12

PHARMACIE 12 a. Pharmacognosie ou matière médicale 12

b. Pharmacie chimique 12 c. Pharmacie galénique 12

d. Législation pharmaceutique vétérinaire 13

PHARMACOLOGIE 13 a. Pharmacodynamie 13

b. Pharmacocinétique 13 TOXICOLOGIE 14

a. Toxicologie expérimentale 14

b. Toxicologie analytique 15 c. Toxicologie clinique 15

DEFINITION, CLASSIFICATION ET DENOMINATION

DES MEDICAMENTS VETERINAIRES 16 A. Définition du médicament vétérinaire 16

B. Classification des médicaments 17

1. Selon les modalités de leur préparation 17 2. Selon le système de classification ATC de l’OMS 19

C. Dénomination des médicaments 20 1. La dénomination scientifique 20

2. La dénomination commune internationale (DCI) 20

3. La dénomination spéciale 21 D. Médicaments génériques 22

LES MATIERES PREMIERES DES MEDICAMENTS 24

LES PRINCIPES ACTIFS DES MEDICAMENTS OU BASES 25

1. Obtention a partir de produits naturels 25 2. Préparation par semi-synthèse et par synthèse 27

3. Préparation par génie génétique 28

ORGANISATION SHEMATIQUE D’UN LABORATOIRE 29 DE RECHERCHE-DEVELOPEMENT

I. Documentation et bibliographie 30

II. Préparation de molécules nouvelles 30 III. Etude expérimentale de l’activité et la toxicité 31

IV. Formulation 31

ETUDE EXPERIMENTALE DES MEDICAMENTS 33

I. Objectifs de l’étude expérimentale 33 II. Activité des médicaments et toxicité 34

III. Etude expérimentale de l’activité des médicaments 35 IV. Facteurs de variation de l’activité 38

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ESSAI CLINIQUE DES MEDICAMENTS VETERINAIRES 42 I. Nécessité d’un essai comparatif 42

II. Choix des animaux bons pour l’essai 43

III. Le tirage au sort 43 IV. Critères de jugement 43

V. Analyse des résultats 44

LES PHARMACOPEES 46

I. La pharmacopée française 47 II. Le formulaire national 49

III. La pharmacopée européenne 49 IV. La pharmacopée internationale 50

V. Pharmacopées des autres pays 50

LE CONTRÔLE DES MEDICAMENTS 51

1. Contrôle des médicaments vétérinaires dans l’industrie 51 2. Contrôle des médicaments vétérinaires par le pharmacien

et par le vétérinaire 52 3. Les opérations de contrôle selon la Pharmacopée 53

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OBJECTIFS DE L’ENSEIGNEMENT DE PHARMACIE

L’enseignement de pharmacie dispensé en 2ème Année du 1er cycle à l’Ecole Nationale de Médecine Vétérinaire de Sidi-Thabet prend en considération les aspects suivants de l’activité future du vétérinaire :

Médecin des animaux (thérapeutique individuelle ou de grands effectifs : étable de vaches laitières de bovins à l’engraissement, bande de poulets de chair, de poules pondeuses )

Vétérinaire Pro-Pharmacien Vétérinaire Hygiéniste (vétérinaire inspecteur) : responsable de la

salubrité des denrées alimentaires d’origine animale En tant que médecin des animaux, le vétérinaire doit posséder les moyens du choix de sa thérapeutique en connaissant les médicaments adaptée au cas à traiter non seulement pour ce qui est relatif à leur activité (indication, connaissance des règles d’emploi) mais également en ce qui concerne leur toxicité pour les différentes espèces animales (le chat est très sensible aux dérivés phénolique : paracétamol et aux acide carboxylique : aspirine). C’est également au deuxième aspect : vétérinaire propharmacien, que doit préparer cet enseignement de pharmacie. Les vétérinaires ont non seulement la possibilité de prescrire des traitements pour les animaux après avoir établi le diagnostic de la maladie dont ils sont atteints, mais ils peuvent également délivrer les médicaments nécessaires aux traitements. Ils ont donc pour les animaux, une activité qui est semblable à celle des médecins et des pharmaciens à la fois pour l’homme. Enfin, le vétérinaire hygiéniste devra veiller à ce que les denrées d’origine animale (viande, lait, œuf, poisson, miel) ne contiennent pas de résidus de médicaments vétérinaires, pouvant présenter un danger pour la santé du consommateur. A cet effet, il devra s’assurer de la bonne utilisation du médicament vétérinaire et notamment du respect du « temps d’attente » en réalisant des analyses de résidus sur ces denrées alimentaires.

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HISTORIQUE DE LA PHARMACIE

I. NAISSANCE DE L’ART DE GUERIR

Il n’existe aucune certitude sur les origines de la Médecine et de la Pharmacie. On dispose de quelques indications relevées aux époques préhistoriennes et d’analogies probables avec les mœurs de peuplades sauvages. On s’accorde généralement à penser que la maladie étant aussi vieille que l’humanité, dans les temps les plus reculés, l’homme a toujours essayé de soigner ses semblables. Dans les sociétés primitives, l’administration d’un remède n’est qu’une pratique parmi d’autres relevant de l’art magique et religieux des guérisseurs. Les premiers guérisseurs ont été des sorciers, des prêtres, qui procédaient par incantations ou gestes rituels. On suppose que ces guérisseurs reconnurent aussitôt les vertus particulières de certaines plantes et qu’ils arrivèrent de façon plus au moins confuse à la notion des plantes douées de propriétés curatives et par là, à la conception de médicament. L’emploi de ces drogues était associé à certaines pratiques incantatoires ou magiques et leurs effets étaient principalement attribués au pouvoir surnaturel de ceux qui les administraient. L’action du médicament sur l’organisme n’était donc pas reconnue comme le facteur de guérison. Les premiers documents écrits confirment qu’à ses débuts l’art de guérir a présenté surtout un caractère magique ; ce sont surtout des listes de médicaments, en quelque sorte l’ébauche de nos pharmacopées. La plus ancienne trace écrite (3000 ans av J.C.), semble être la Pharmacopée de Sumer, gravée sur bois de Nippur trouvée à Babylone qui contient différents remèdes. (Basse Mésopotamie, Tigre Euphrate, 3° millénaire, Civilisation Sumérienne, écriture cunéiforme) D’autres documents des premiers temps historiques viennent d’Egypte, ou un papyrus (Papyrus d’Ebers ; 1314 avant J.C.) énumère plus de 700 drogues et les affections qu’elles soignent.

On admet que la plus vielle pharmacopée est représentée par une tablette sumérienne découverte sur le site de la ville de NIPPOUR. Cette tablette aurait été gravée lors du III

ème

millénaire avant J.C. elle montre que si la plupart des médicaments provenaient du règne végétal, certains comportaient cependant des substances minérales ou animales. Elle fait connaitre également les formes d’administration de ces remèdes.

Tablette d’argile sumérienne

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En Grèce également pendant une longue période les guérisseurs ont été des prêtres, les Asclépiades, prêtres médecins qui se consacraient au culte d’Esculape, Dieu de la médecine. Pendant des siècles, médecine et pharmacie sont confondues et exercées par une même personne qui examinait les malades, prescrivait les médicaments, procédait a leur préparation et les délivrait aux patients. Il cumulait l’acte médical et l’acte pharmaceutique. Les grands médecins ont été également des pharmaciens célèbres. Puis, les philosophes s’intéressent à la médecine (Pythagore, Socrate, Platon, Aristote), ils vulgarisent les connaissances médicales avant J.C.

HIPPOCRATE, surnommé le père de la médecine est né vers 460 avant J.C.

dans l’ile de Cos. Selon Hippocrate la maladie n’est pas une fatalité d’origine divine ou

métaphysique et il affirme à propos de l’épilepsie (« La maladie sacrée ») : « L’épilepsie n’est pas une maladie plus sacrée que les autres, elle a une cause naturelle, et sa nature prétendument divine n’est due qu’à l’ignorance des hommes. Chaque maladie a sa propre nature, et provient de causes externes » Il pratiquait également la pharmacie et codifia de nombreuses formes de médications : pilule, baume, suppositoire. Le principe de sa thérapeutique « Contraria

contrariis curantur » « Le contraire soigne le contraire » est à la base de la Médecine

Allopathique (médecine classique). Il est à signaler qu’à cette époque, il existait des professionnels spécialisés sans les

soins à donner aux chevaux : les hippiatres. A Rome, ou la profession médicale n’était guère à l’honneur. Les premiers médecins

furent surtout des grecs attirés par César.

DIOSCORIDE, médecin militaire grec, né vers 50 après J.C. fut l’un des fondateurs

de la pharmacie. il écrivit un traité de pharmacologie en grec « Traité des simples », série de 5 livres. Ce traité fut traduit en latin au XVème siècle sous le nom de Materia

Medica (Matière médicale). GALIEN (Claudius Galenus), médecin illustre, grec 129 à 200 de notre ère, considéré

comme le père de la pharmacie, est né en 131 après J.C. au nord d’IZMIR

(Turquie). Auteur de 500 ouvrages et traités répertoriant 473 végétaux ayant une action thérapeutique Il préparait lui-même ses médicaments avec les drogues

rapportées de ses voyages et s’intéressait tout particulièrement à les mettre sous une

forme pharmaceutique appropriée. c’est en son honneur, que la science qui s’intéresse à la formulation des médicaments fût appelée : Pharmacie Galénique.

Cette triade : HIPPOCRATE ; DIOSCORIDE ; GALIEN a influencé toute l’histoire de la Médecine et de la Pharmacie.

Papyrus d’Ebers : traité médical comportant des recettes thérapeutiques et des remèdes (Thèbes - Egypte, vers 1552 av JC) Découvert par Edwin Smith à Louxor en 1862, il fut acheté ensuite par l'égyptologue allemand Georg Moritz Ebers

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II. LA MEDECINE DANS LE MONDE MUSULMAN Suite à l’effondrement de l’empire romain, une période de décadence et d’anarchie suivit. Les traditions médicales ne doivent leur survie qu’au fait que des médecins du monde musulman surent les conserver et les adapter quand ils les découvrirent lors des conquêtes de l’islam. L’histoire de la médecine peut être divisée en 3 périodes historiques fondamentales :

1. 1ère Période : Fièvre des traductions (VIIème siècle -début du VIIIème siècle) Cette période est marquée par une soif d’apprendre, de compiler les écrit des Anciens, de les commenter de les assimiler. C’est la période d’adaptation de la médecine grecque au système général de civilisation et de science que construiront les savants de l’Islam. L’âge d’or de la science arabe atteindra véritablement son sommet en 750 à 850 après J.C. c’est le siècle des 10 califes Abbassides établis à BAGDAD , dont les plus célèbres furent HAROUYN ERRACHID , EL MANSOUR, et surtout le 7ème calife EL MAAMOUN qui ont encouragé les savants en les faisant bénéficier d’honneurs et d’avantages matériel.

2. 2èmePériode : Enrichissement des sciences médicales de découvertes (2ème moitié VIIIème siècle-XIIIème siècle).

Les musulmans n’ont pas été uniquement de simples traducteurs de la science grecque. Ils ont encouragé les savants dans leurs recherches et ont organisé de véritables « missions scientifiques » qui parcouraient le monde. C’est l’époque faste ou nous verrons des progrès décisifs dans le domaine de l’astronomie. Des mathématiques, de la philosophie, de la physique, de la chimie et de la médecine. Témoins de cet apport, certaines substances portent des noms arabes : ambre, camphre henné, safran, sené. De nouvelles formes galéniques sont mises au point :

Electuaire : pâte ayant la connaissance du miel Elixir : de l’arabe al-iksir Julep : de l’arabe djulab (potion à base d’eau et de sucres, aromatisés à

l’aide d’une essence végétale, servent de véhicule à différents médicaments). Nos ancêtres cherchaient à préparer des remèdes avec un goût agréable, en introduisant le sucre et le miel.

looch : du mot arabe lohot (médicament de consistance sirupeuse composée essentiellement d’une émulsion et d’un mucilage).

sirop : de l’arabe charab Des techniques nouvelles sont découvertes et mises au point par les savants arabes :

distillation : grâce à l’utilisation de l’alambic (vient de l'arabe al 'inbïq, lui-même emprunté au grec ambix = vase)

sublimation filtration calcination

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Ces procédés techniques nouveaux permirent un emploi plus fréquent de substances minérales : Chlorure mercureux, chlorure mercurique. Ils fabriquèrent également de nombreuses substances organiques : alcool éthylique (fameux « alkohol »), acide acétique …on peut affirmer que les musulmans ont été, dans une grande mesure, les promoteurs de la Pharmacie Chimique.

3. 3èmePériode : diffusion des connaissances à l’occident

C’est par l’Ecole de Salerne, ville située au Sud de Naples (elle fut dirigée au XIème siècle par un moine originaire de Tunis : Constantin L’Africain qui a réalisé la traduction des ouvrages d’Ibn Al Jazzar, médecin à Kairouan), par Chartres et Reims, puis par celles de Paris et Montpellier que la médecine arabe s’introduira et aura une part dominante dans l’évolution de la médecine française, grâce à la traduction en latin des ouvrages princeps des grands médecins arabes. La séparation de la Pharmacie et de la Médecine fut effective en terre d’Islam dès le IX ème siècle. La séparation se marque quand le diagnostic, la prescription et la surveillance du traitement sont uniquement pratiqués par le médecin et que l'élaboration du médicament est uniquement réalisée par le pharmacien. Cette séparation s'est faite progressivement pour répondre aux impératifs suivants :

- matériellement, le médecin ne peut effectuer tous les travaux que nécessite la préparation du médicament

- intellectuellement, il ne lui est plus possible d'avoir la connaissance de toutes les drogues, de leur production, de leur conservation et de toutes les techniques de préparation dans un arsenal "thérapeutique" qui a souvent été complexe

A l’école de Salerne, pharmacie et médecine sont déjà séparés en 1076. En 1258, Saint-Louis (Louis IX) donne un statut aux apothicaires dont l'apanage est la préparation et la vente des médicaments. Dès lors la pharmacie possède son authentique acte de naissance. Elle s'organise en deux corporations : les stationarii ou revendeurs de drogues, et les confectionarii capables d'exécuter une ordonnance et ancêtres du pharmacien actuel [unamur.be]. En Europe, la séparation n’est effective que vers le XIIème siècle ou commence à apparaitre l’apothicaire dont l’activité consiste en préparation et la vente de médicament. Cette dénomination est encore adaptée dans certain pays pour désigner le pharmacien. Au XVIème siècle, PARACELSE, médecin suisse, préconise l’utilisation des composés minéraux simples, en particulier l’antimoine et ses dérivés, le mercure (pour le traitement de la syphilis). C’est en défendant l’innocuité de ces remèdes qu’il fut amené à énoncer l’aphorisme suivant : « Dosis solfa facit venenum » « seule la dose fait le poison ».

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Avec le XVIIIème siècle commence une ère de développement de la Pharmacie. Les premières molécules biologiques sont isolées : l’urée de l’urine en 1773 par ROUELLE. CHEREUL étudie les principaux constituants des graisses. En 1789, HAHNEMAN énonce un nouveau principe de traitement basé sur les principes des similitudes et de la dilution « Similia similibus curatur ». « Semblable soigne les semblables ». Il fonde l’homéopathie

III. DEVELOPPEMENT DE LA PHARMACIE CHIMIQUE

Le XIXème siècle voit le développement de la Pharmacie chimique. SCHEELE découvre le chlore puis le manganèse, BALARD découvre le brome, COURTOIS l’iode. Les chimistes s’intéressent à la composition des plantes et à la recherche de leurs principes actifs (découverte des alcaloïdes de l’opium par SERTUERNER, découverte des hétérosides cardiotoniques). Vers 1850, débute véritablement la chimie de synthèse avec la préparation des colorants azoïques. Les observations d’EHRLICH (1890) sur les propriétés de ces colorants et tout particulièrement leur fixation sur les organismes inférieurs et les tissus, vont créer la chimiothérapie antiparasitaire et anti infectieuse. C’est dans le cadre de ces études qu’EHRLICH énonce sa théorie : « Corpora non agunt nisi fixata : les substances médicamenteuses n’agissent que si elles se fixent ». La chimiothérapie est guidée par la notion encore assez floue à cette époque de relation entre la structure des substances et leur activité. Ainsi, un très grand nombre de médicaments antiparasitaires et anti infectieux vont naitre, dérivés des substances azoïques et des arsenobenzènes. Au XXème siècle, s’épanouissent les recherches amorcées à la fin du siècle précédent avec l’étude des propriétés pharmacologiques de nombreuses substances de synthèse parfois préparées depuis longtemps et oubliées :

1897 : découverte de l’aspirine 1903 : découverte des propriétés hypnotiques du Véronal donnant naissance

à la famille des barbituriques.

1904 : préparation par FOURNEAU de la Stovaïnes, substance de synthèse dont la structure rappelle celle de la cocaïne, (alcaloïde présent dans la feuille de Coca) et développement des anesthésiques locaux de synthèse.

1935 : découverte des propriétés antistreptococciques d’un colorant azoïque, la sulfamidochrysoidine dont l’étude du mode d’action à l’Institut Pasteur de Paris sera à l’origine de la naissance de la famille des sulfamides antibactériens.

Peu après, s’ouvre l’ère des antibiotiques avec la découverte par Sir Alexander FLEMING de la pénicilline en 1929, dont l’emploi se généralise durant la seconde guerre mondiale.

Vers 1942, les études des propriétés des dérivés de la phénothiazine, médicament antiparasitaire, donnent naissance à la famille des neuroleptiques- tranquillisants et des antihistaminiques.

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La synthèse des corticoïdes est réalisée pour la première fois en France en 1960.

La nécessité d’un travail d’équipe (chimistes, bactériologistes, physiologistes, cliniciens) se fait de plus en plus ressentir devient la condition obligatoire de découverte de nouveaux médicaments. Si la chimie de synthèse , introduit en thérapeutique des molécules de conception tout à fait nouvelle ou inspirée de molécules naturelles, la connaissance des substances biologiques ( hormones , vitamines, enzymes , ) et l’isolement de certains micro-organismes producteurs d’antibiotiques tiennent une place toujours importante. A mi-chemin entre l’extraction et la synthèse totale, se situe la semi-synthèse. Elle consiste à transformer une molécule précurseur d’origine naturelle en une molécule nouvelle de structure voisine ayant une activité pharmacologique plus forte ou plus spécifique. Cette transformation est obtenue soit par traitement chimique des molécules naturelles soit en mettant à profit les systèmes enzymatiques de certains microorganismes pour réaliser certaines modifications structurales difficilement réalisables par des réactions chimiques. L’augmentation considérable du nombre des médicaments, de leur activité et leur toxicité a modifié considérablement ces trente dernières années la pharmacie. Des médicaments nouveaux sont apparues qui ont amélioré les possibilités thérapeutiques, d’autres n’ont pas tenu leurs promesses et ont été abandonnés au profit de successeurs plus actifs ou mieux tolérés. Certaines classes pharmacologiques ont vu leur importance s’accroitre du fait de nature de leurs indications thérapeutiques ou des problèmes de mécanisme d’action qu’elles posent. Avec le développement du génie génétique (années 1980), de nouvelles méthodes de production industrielle de protéines à usage thérapeutique (insuline, hormone de croissance…) sont mises au point donnant ainsi à l’industrie pharmaceutique des perspective de développement considérable. Le géni génétique constitue un ensemble de techniques qui permettent de construire des molécules d’ADN. En dehors des cellules vivantes en joignant des segments d’ADN à des molécules qui peuvent se répliquer, voire même s’exprimer dans une cellule vivante » demain, les vaccins contre la rage ou la fièvre aphteuse pourront être produite grâce à cette nouvelle technologie. Ainsi la recherche en pharmacie continue à créer de nouvelles substances thérapeutiques justifiant de pouvoir un jour maitriser une partie des maux au vieillissement, le cancer, le sida…

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INTRODUCTION A L’ENSEGNEMENT DE LA PHARMACIE ET DE TOXICOLOGIE

DEFINIR LES TERMES SUIVANTS :

o PHARMACIE o PHARMACOLOGIE o TOXICOLOGIE o MEDICAMENT o MEDICAMENT GENERIQUE o TEMPS D’ATTENTE

CONNAITRE :

o LES PRINCIPALES SUBDIVISIONS DE LA PHARMACIE, DE LA

PHARMACOLOGIE ET DE LA TOXICOLOGIE. o LES QUATRE TYPES DE MEDICAMENTS VETERINAIRES o LES DIFFERENTES DENOMINATIONS DES MEDICAMENTS.

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DEFINITIONS

PHARMACIE

Autrefois, ce terme s’appliquait à l’art plus ou moins empirique de préparer les médicaments à l’officine. Actuellement, il correspond à une science appliquée ayant pour objet la préparation rationnelle des médicaments. « La pharmacie est l’ensemble des sciences théoriques et appliquées conduisant à concevoir, fabriquer, contrôler, et dispenser les médicaments. » (Académie Nationale de Pharmacie 1997). Cette science s’intéresse aux origines, aux caractères et aux propriétés des matières premières du médicament, à sa mise sous forme pharmaceutique, à sa conservation et aux modalités de sa délivrance aux utilisateurs. La pharmacie peut être subdivisée en 4 parties :

a. PHARMACOGNOSIE OU MATIERE MEDICALE Le terme de pharmacognosie remplace à l’heure actuelle celui de matière médicale. C’est la partie de pharmacie qui a pour objet l’étude des caractères, des propriétés et modes d’obtention des matières premières à usage médical, telle que les fournit la nature. Bien que très ancienne, elle a beaucoup évolué ces dernières années. La botanique a constitué pendant longtemps la partie essentielle de la Matière médicale. Avec la découverte des nombreux principes actifs, la part de la chimie est devenue prépondérante. Son champ d’application est essentiellement l’étude des drogue* d’origine végétale. Son but est de fournir à la thérapeutique des matières premières végétales bien identifiées, de bonne qualité et quantité suffisante. En dehors des plantes à usage strictement médicinal, la matière médicale, la matière médicale s’intéresse également à certains végétaux alimentaires et aux plantes toxiques. En effet, il n’y a pas de limites absolues entre aliment, médicament et toxique. *drogue : ce terme désigne en pharmacie, la matière première d’où l’on extrait de principe actif médicamenteux.

b. PHARMACIE CHIMIQUE C’est la partie de la pharmacie dont l’objet est l’étude des caractères, des propriétés physiques et chimiques et des modes de préparation des matières premières chimiquement définies, minérales ou organiques, naturelles ou synthétiques. La pharmacie chimique des substances médicamenteuses sera traitée dans le cours de Pharmacie Spéciale, objet du deuxième module.

c. PHARMACIE GALENIQUE Cette appellation a été donné en l’honneur de GALIEN qui au II ème siècle à Rome acquit une grande renommé dan l’art de préparer les médicaments. C’est la partie de la pharmacie qui traite des modalités de préparation et de la mise sous forme médicamenteuse d’un principe actif. Son objectif est de trouver pour chaque principe actif la présentation médicamenteuse la mieux adaptée au traitement d’une maladie déterminée.

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Cette branche de la pharmacie, technologie pharmaceutique industrielle, est basée sur des connaissances de physique, de chimie (Pharmacotechnie) et de pharmacologie (Biodisponibilité).

d. LEGISLATION PHARMACEUTIQUE VETERINAIRE C’est la partie de la pharmacie qui présente la réglementation relative à la préparation, au contrôle et à la délivrance des médicaments vétérinaire.

PHARMACOLOGIE C’est l’étude des propriétés biologiques générales des principes actifs médicamenteux (actions physiologiques et perturbation des mécanismes physiologiques) englobant de ce fait activité et toxicité. Lorsque ces études sont réalisées sur l’animal d’expérimentation on parle de « Pharmacologie Expérimentale ». Lorsque ces études se déroulent chez l’espèce animale à laquelle le médicament est destiné, avec un protocole d’étude comportant des moyens d’investigation clinique, on parle alors de « Pharmacologie Clinique ». La pharmacologie comprend la pharmacodynamie et pharmacocinétique.

a. PHARMACODYNAMIE On entend par pharmacodynamie, l’évaluation de l’activité d’un principe actif médicamenteux sur un organisme, un tissu ou un organisme sain, normal. Elle est donc très voisine de la pharmacologie expérimentale. Le terme de pharmacologie est très employé dans le langage anglo-saxon, alors que celui de pharmacodynamie l’est plus employé dans la langue française. Il faut d’autre part bien différencier la pharmacodynamie, de la thérapeutique. La thérapeutique est l’art du choix des remèdes (tout ce qui est employé pour le traitement d’une maladie. Il comporte des médicaments, mais aussi des bains, des massages, des interventions chirurgicales….). Dans le cas de médicaments, c’est le choix de la dose appropriée ou « posologie » pour soigner un malade.

b. PHARMACOCINETIQUE On entend par pharmacocinétique, le devenir dans le temps, le sort que les médicaments subissent dans l’organisme sain. Elle comprend 4 étapes :

1. l’étude de résorption, 2. de la distribution dans l’organisme, 3. des biotransformations qu’ils subissent dans les organes (foie, rein) 4. l’élimination de médicaments par l’urine et matière fécale.

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La pharmacocinétique réalisée chez l’animal de destination est très utile. En effet. Elle permet d’une part d’établir d’une manière rationnelle le schéma posologique (voie, site d’administration, nombre d’administrations) et d’adapter d’autre part des données importantes nécessaire à la fixation du temps d’attente, c'est-à-dire « du délai à respecter entre l’administration du médicament à l’animal et la consommation des denrées alimentaires qu’il produit pour garantir que celle-ci ne contiennent pas de résidus pouvant présenter un danger pour la santé du consommateur ».

TOXICOLOGIE La toxicologie est la science qui traite des toxiques*, de leurs natures, de leurs propriétés physico-chimiques et biologiques, de leurs actions sur l’organisme, des méthodes pour les identifier et des moyens pour traiter leurs effets nocifs. *toxique : « toute substance ou composition susceptible de produire à plus au moins long terme des troubles fonctionnels ou lésionnels transitoires ou durables, d’un ou plusieurs organes ou tissus, pouvant conduire à la mort (FARBRE et TRUHAUT). Le domaine d’application de la toxicologie, autrefois limité à l’étude des empoisonnements volontaires ou accidentels et des intoxications de nature professionnelle, s’est étendu peu au fur et à mesure que la nature se précisait pour une meilleure appréciation de leurs effets. Actuellement, elle s’applique à l’étude des effets nocifs potentiels des médicaments, des produits phytosanitaires employés en agriculture, des additifs ajoutés dans les aliments de l’homme ou des animaux et de toute substance chimique nouvelle. Trois aspects de la toxicologie seront présentés dans le cours avec des développements inégaux :

a. TOXICOLOGIE EXPERIMENTALE C’est la partie de la toxicologie qui a pour objet :

o L’évaluation de la toxicité aigue d’une substance que l’on exprime par la dose qui après administration unique entraine la mort de 50% des animaux : c’est la dose létale 50 ou DL50.

o L’évaluation de la toxicité à court terme à la suite d’administrations répétées pendant un faible laps de temps.

o L’évaluation de la toxicité à moyen terme et à long terme, notamment du pouvoir cancérigène. Son but est d’établir une dose sans effet pour l’animal d’expérience.

o L’évaluation de la toxicité pour la descendance avec étude des effets sur la fécondité, sur le produit de conception à tous les stades de la gestation (action embryolétale, action tératogène) et après sa naissance.

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b. TOXICOLOGIE ANALYTIQUE Elle a pour objet l’étude des différentes méthodes analytiques (chromatographie sur couche mince, chromatographie en phase gazeuse, chromatographie en phase liquide haute performance : HPLC.), chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse, chromatographie en phase liquide haute performance couplée à la spectrométrie de masse, spectrométrie d’absorption atomique…) mises en œuvre soit pour rechercher les toxiques afin de confirmer une suspicion d’intoxication soit pour doser les résidus de substances chimiques dans les denrées alimentaires . Cette activité ne correspondant pas aux préoccupations des futurs vétérinaires, on se limitera à donner les principes de ces méthodes et à indiquer les difficultés de réalisation de certaines recherches ou interprétation de certains résultats. On précisera en particulier la nature des prélèvements les plus appropriés à adresser au laboratoire, la sensibilité et la spécificité des différentes méthodes et les règles d’interprétation des résultats.

c. TOXICOLOGIE CLINIQUE C’est la partie de toxicologie concerne l’étude clinique des intoxications. Elle s’intéresse aux causes et circonstances, aux doses toxiques, au mécanisme d’action toxique, aux symptômes et aux lésions observées, au diagnostic et au traitement des intoxications.

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DEFINITION, CLASSIFICATION ET DENOMINATION DES MEDICAMENTS

VETERINAIRES A. DEFINITION DU MEDICAMENT VETERINAIRE

On entend par médicament vétérinaire, « toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies animales ainsi que toute substance ou composition pouvant être administrée à l’animal en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier ses fonctions organiques ». Cette définition légale du médicament vétérinaire est donnée à l’article 1 de la loi N° 78-23 DU 8 Mars 1978 organisant la pharmacie vétérinaire en Tunisie. Cette définition attire l’attention sur le fait que les médicaments ne sont pas seulement destinés à combattre les maladies, mais également à prévenir leur apparition (vaccins, sérums) ou à les identifier. A la qualité de médicament, se rapportent de nombreuses dispositions juridiques, nécessitant une définition incontestable du médicament qui en fixe juridiquement les caractéristiques. C’est à cette définition que les tribunaux se référent en cas de litige pour savoir si oui ou non une préparation doit être considérée comme un médicament. Quatre types de médicaments vétérinaires sont définis légalement :

1. MEDICAMENT VETERINAIRE PREFABRIQUE

« Tout médicament vétérinaire préparé à l’avance, à l’exception de la spécialité pharmaceutique, présenté sous une forme pharmaceutique utilisable sans transformation ».

2. SPECIALITE PHARMACEUTIQUE POUR USAGE VETERINAIRE « Tout médicament vétérinaire préparé à l’avance, mis sur le marché sous une dénomination spéciale et sous un conditionnement particulier. C’est le type de médicament le plus utilisé »

3. PREMELANGE « Tout médicament vétérinaire préparé à l’avance et exclusivement destiné à la préparation ultérieure d’aliments médicamenteux ».

4. ALIMENT MEDICAMENTEUX VETERINAIRE Tout mélange de médicament et d’aliment préparé à l’avance et présenté pour être administré sans transformation aux animaux dans un but thérapeutique préventif ou curatif »

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B. CLASSIFICATION DES MEDICAMENTS Les modes de classement des médicaments sont fort nombreux. Nous ne retiendrons que les principaux, d’intérêt pharmaceutique.

1. Selon les modalités de leur préparation On distingue :

1.1. Les médicaments à préparation extemporanée

Ils sont préparés à la demande, sur présentation d’une ordonnance, ou au moment, de leur emploi par le praticien. On distingue deux catégories principales :

a. Les médicaments officinaux Ils ont leur composition parfaitement codifiée dans un ouvrage officiel, le Formulaire National Français, complément de la Pharmacopée Française, celle-ci ne décrivant que les matières premières. Le médecin ou le vétérinaire prescrivant un médicament officinal est dispensé d’en préciser la composition. Il suffit pour que sa prescription soit exécutée d’ajouter le mention « officinale » à la dénomination du médicament telle qu’elle figure au Formulaire National. Exemple : la pommade à l’oxyde de zinc officinale contient réglementairement :

- oxyde de zinc 10 grammes

- Huile de vaseline 10 grammes

- Vaseline 80 grammes

Le pharmacien trouvera dans le Formulaire National toutes les indications nécessaires. Il n’est pas utile d’indiquer la composition de cette pommade sur l’ordonnance. Au cas où le prescripteur aurait libellé sa prescription de manière telle que plusieurs préparations puissent correspondre à celle-ci, le pharmacien exécutant l’ordonnance choisira toujours de réaliser le moins active d’entre elles.

b. Les médicaments magistraux : Dont la composition est choisie par le vétérinaire. Leur formulation répond au souci de mieux adapter la thérapeutique à l’animal malade qui bénéficie d’un médicament « sur mesure ». Exemple :

- Iodure mercurique 5 grammes - Lanoline 95 grammes

Le praticien assume de ce fait toute la responsabilité quant à l’efficacité et la nocivité. Ces formulations doivent tenir compte des incompatibilités et avoir le souci de rechercher des associations à effet potentialisé.

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1.2. Les médicaments préparés à l'avance Les médicaments officinaux et magistraux représentaient il y a un siècle, la quasi-totalité des médicaments utilisés. Ils ont été progressivement remplacés pas des médicaments préparés à l'avance. Dans un premier temps, de nombreux pharmaciens ont préparé quelques formules (sirops, potions, pommades …) et les ont vendues dans leur officine et chez un certain nombre de confrères sous le nom de "Produits maison". Ensuite, des établissements spécialisés dans la préparation des médicaments ont vu le jour et les ont commercialisés dans tout le pays et à l'étranger. Les médicaments préparés à l'avance, utilisés sans transformation et ayant reçu une dénomination spéciale, c'est-à-dire un nom de marque ou un nom déposé sont appelés "Spécialités Pharmaceutiques". La médecine vétérinaire a connu une évolution analogue. Les médicaments officinaux et magistraux ont été remplacés progressivement par les spécialités pharmaceutiques qui représentent la quasi-totalité du marché. La nouveauté est l'utilisation de plus en plus grande, surtout dans les grands effectifs d'animaux, d'aliments médicamenteux, qui facilitent considérablement l'administration de médicaments. Les aliments médicamenteux sont préparés à partir de prémélanges spéciaux dits "prémélanges pour aliments médicamenteux". Selon le principe de leur action, on distingue :

- Les médicaments allopathiques :

Ils luttent contre la maladie en combattant ses effets, soit en s'opposant à ses manifestations ou symptômes, on parle alors de thérapeutique symptomatique, soit en s'attaquant à la cause du mal, on parle alors de thérapeutique spécifique. C'est à HIPPOCRATE, célèbre médecin grec, que l'on attribue cette conception de la thérapeutique basée sur le principe des contraires : "Contraria contraris curantur", ce qui revient à combattre un symptôme à l'aide de ce qui produit l'effet opposé. Infection Administration d'anti-infectieux Diarrhée Administration d'anti-diarrhéiques

- Les médicaments homéopathiques :

Ils ont, au contraire, un mécanisme d'action basé sur le principe des similitudes : "Similia similbus currantur", énoncé en 1789 par un médecin suisse Samuel HAHNEMAN. On administre à très faible dose la substance, qui à forte dose provoquerait les troubles que l'on veut combattre. Ainsi le phosphore à dose pondérale provoque une hépatite. A dose infinitésimale, il protège contre les lésions hépatiques. Le malade est traité par administration de très faibles doses "dynamisées" au cours d'opérations de divisions poussées, par dilution ou trituration de la substance. Il existe à l'heure actuelle du fait des courants écologiques, un

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engouement accru à l'égard des médecines parallèles, des médecines douces et tout particulièrement l'homéopathie.

2. Selon le système de classification ATC de l’OMS

Le système de classification ATC (Anatomique, Thérapeutique, Chimique) a été conçu dans les années 1970 puis recommandé comme standard international par l’OMS en 1996. C’est un système d’inventaire des préparations à usage thérapeutique auxquelles est attribué un code pouvant servir à leur classement. C’est un outil didactique et administratif de regroupement des médicaments par classes en fonction de leur catégorie thérapeutique. Les objectifs visés par le système ATC sont de :

- faciliter l’échange des données de pharmacovigilance, - améliorer la comparabilité des statistiques de vente des médicaments, - offrir aux auteurs d’articles scientifiques un outil d’identification des

médicaments, - assister les vétérinaires et les pharmaciens dans leurs missions.

La version vétérinaire du système ATC, ATCvet, est basée sur les mêmes principes que le système ATC des médicaments humains. Elle a été élaborée de manière harmonisée à partir de 1990, puis reconnue et soutenue par l’OMS comme standard international à partir de 2001 (http://www.whocc.no/atcvet). Dans la plupart des pays de l’Europe du Nord, les médicaments vétérinaires sont présentés dans les catalogues selon le système ATCvet qui est utilisé comme outil administratif par les autorités de santé et qui est retenu pour le classement des médicaments vétérinaires par les instances communautaires. Le code du médicament vétérinaire ATCvet dérive de son homologue ATC humain par addition en préfixe de la lettre Q, soit QA à QV. Les préparations (médicaments) sont divisées en niveaux selon leur usage thérapeutique : 1er niveau : répartition en 15 groupes anatomiques identifiés par une lettre A à V

QA : Appareil digestif et métabolisme QB : Sang et organes hématoformateurs QC : Système cardiovasculaire QD : Dermatologie QG : Système urogénital et hormonal sexuel QH : Préparations hormonales systémiques (hormones sexuelles et insulines exclues) QI : Médicaments immunologiques QJ : Anti-infectieux à usage systémique QL : Antinéoplasiques et immunomodulateurs QM : Système musculo-squelettique QN : Système nerveux QP : Produits antiparasitaires, insecticides, répulsifs QR : Système respiratoire QS : Organes des sens QV : Divers

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2ème niveau : répartition en principaux groupes thérapeutiques, par exemple :

01 : Antibactériens à usage systémique 51 : Antibactériens à usage intramammaire

3ème et 4ème niveaux : subdivisions en 2 sous-groupes chimique/thérapeutique/pharmacologique, par exemple :

C : Bêta-lactamines / A : pénicillines à spectre élargi R : association d’antibactériens pour la voie intra-mammaire / F : macrolide + autre antibactérien

5 ème niveau : classement chimique du principe actif principal Par exemple, en fonction de leur indication thérapeutique principale, des spécialités vétérinaires contenant :

- de l’ampicilline seule, pour usage parentéral sont codifiées QJ 01 C A 01, - de la spiramycine associée à d’autres antibactériens pour la voie intra-

mammaire sont codifiées QJ 51 R F 01.

C. DENOMINATION DES MEDICAMENTS

Trois dénominations peuvent être employées pour désigner un médicament.

1. La dénomination scientifique

Elle correspond à la nomenclature chimique du composé. Elle est élaborée en tenant compte des règles de nomenclature très strictes édictées par l'IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry). Parfois, elle se réfère à la nomenclature encore plus rigide des "Chemical Abstract" qui répertorient tous les produits faisant l'objet d'une publication depuis 1965, avec un numéro d'ordre, dit "CAS RN" (Chemical Abstract Service Registered Number). Ce numéro d'ordre est précieux pour toute recherche bibliographique informatisée. La dénomination scientifique présente l'avantage d'être univoque, mais à l'inconvénient d'être compliquée, longue à écrire et à lire surtout en chimie organique lorsqu'il s'agit de composés hétérocyclique.

2. La dénomination commune internationale (DCI) Elle est de ce fait souvent préférée. Plus condensée, plus pratique d'emploi, elle s'inspire de la structure chimique de la molécule. La DCI est attribuée par l'OMS (Organisation Mondiale de la Santé), organisme international, indépendant des firmes pharmaceutiques, selon des directives qui excluent toute influence commerciale pour le choix du nom, et permettant de regrouper selon des assonances voisines, des principes actifs appartenant à la même classe pharmacologique. Les DCI sont construites à partir de segments clés. Ces segments clés qui sont soit des préfixes soit des suffixes permettent de situer une substance chimique dans une

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classe pharmacologique. Les principaux segments clés figurent dans le tableau suivant.

SYLLABE SIGNIFICATION

PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE DE DCI

Andr ou Stan

Stéroïdes androgènes Androstanolone Stanozolol

arol Anticoagulant dérivés de la coumarine

Acénocoumarol

caïne Anesthésiques locaux Lidocaïne

cef Antibiotiques possédant un noyau acide céphalosporanique

Céfaloridine

cilline Antibiotiques possédant un noyau dérivé de l'acide amino-6 pénicillanique

Cloxacilline

cycline Antibiotiques dérivés des tetracyclines

Doxycycline

est Estrogènes Benzestrol

gest Stéroïdes progestatifs Norgestrel

ium Ammoniums quaternaires Benzalkonium

Sulfa Sulfamides antibactériens Sulfa diazine

3. La dénomination spéciale La dénomination spéciale, de marque, ou nom déposé (suivi de ND. ou d'un astérisque : * ou ® : Registred) est choisie et enregistrée par le fabricant pour commercialiser son médicament. Elle est protégée par la loi sur les marques de fabrique. Aucune règle ne préside à son choix. Les noms de spécialités sont en général plus faciles à mémoriser. Dans ce domaine du nom de spécialité, l'imagination est reine et la création d'un nom de marque se réfère aux seuls impératifs commerciaux.

De nombreux noms déposés peuvent correspondre au même principe actif médicamenteux lorsque l'exploitation de celui-ci n'est plus sous brevet (20 ans) et tombe dans le domaine public. Cette dénomination spéciale est établie :

- soit en imaginant un nom de fantaisie pouvant rappeler l'action thérapeutique, l'origine du principe actif, le nom du laboratoire,

- soit en associant à la dénomination scientifique ou commune le nom du laboratoire fabricant.

Exemple : Collyre à l'atropine Chibret

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Exemples de dénominations pour un même médicament : Exemple1

Dénomination scientifique (RS)-5-amino-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4- (trifluoromethylsulfinyl)-1H-pyrazole-3-carbonitrile

Dénomination commune fipronil

Dénomination spéciale FRONTLINE®

Exemple 2

Dénomination scientifique (Diméthyl amino-3 propyl)-10 phénothiazinyl-3)-1 éthanone-1

Dénomination commune acépromazine

Dénomination spéciale VETRANQUIL®, CALMIVET®

D. MEDICAMENTS GENERIQUES

Quand le principe actif que contient une spécialité n’est plus sous la protection de brevets, il tombe dans le domaine public. Chaque fabricant est libre de mettre cette substance sur le marché sous forme d’un médicament générique.

Un médicament générique est l'équivalent d'un médicament original (ou "princeps*") qui n'est plus protégé par des droits de propriété intellectuelle.

En France, la définition officielle du générique est donnée dans le code de la Santé Publique, il s’agit de :

« Tout médicament vétérinaire qui a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs et la même forme pharmaceutique qu’un médicament vétérinaire dit de référence et dont la bioéquivalence avec le médicament de référence est démontrée par des études de biodisponibilité appropriés »

Un médicament générique renvoi donc à la notion de produit « essentiellement similaire à un médicament déjà commercialisé ». Un générique est donc une copie « conforme » d’un médicament de référence ou princeps. Il présente la même forme pharmaceutique (gélule, comprimé, solution) et la même composition qualitative et quantitative que sa spécialité de référence. Les médicaments génériques sont soumis aux mêmes normes de sécurité et d'efficacité que les médicaments de référence. L’écart de prix entre un médicament de référence et un générique est de l’ordre de 30 à 60 %. Le fabricant de ces génériques n’a pratiquement pas d’investissements à faire pour la recherche et le développement et la mise sur le marché.

* Princeps : de primus (« premier ») et capio (« prendre »), étymologiquement : « celui qui est le premier à prendre

(l’initiative) ».

http://fr.wiktionary.org/wiki/primus#lahttp://fr.wiktionary.org/wiki/capio#la

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Un médicament générique est moins cher que le médicament original car il ne nécessite pas de programme de recherche fondamentale ; en effet, la/les molécule(s) qui le compose(nt) a/ont déjà été étudié(es). En Tunisie l’article 6 de l’arrêté du ministère de la santé publique du 10 septembre 1996 & du comité ad’hoc 1999 a défini le médicament générique : « Les médicaments génériques sont des copies de médicaments princeps tombés dans le domaine public, contenant la même quantité de principe actif et présentés sous la même forme pharmaceutique. Ces médicaments doivent être des équivalents thérapeutiques aux produits princeps et sont de ce fait interchangeables. Ils doivent en outre présenter un avantage économique. » En Tunisie, en 2012, les médicaments génériques constituaient près de 60% de la production nationale des médicaments vétérinaires. Exemples de génériques en Tunisie pour un même médicament vétérinaire :

SPECIALITES PHARMACEUTIQUES

PRINCEPS

GENERIQUE

BAYTRIL® Anti-bactérien

ENROFLOX®

CLAMOXYL® Antibiotique

AMOXYCILLINE®

PANACUR

Anti-parasitaire VERMICUR®

TAKTIK® Anti-parasitaire

NEOTRAZ®

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LES MATIERES PREMIERES DES MEDICAMENTS

DEFINIR LES TERMES SUIVANTS :

o ANTIBIOTIQUES o VACCINS o SERUMS o ANATOXINES o OPOTHERAPIE o IMMUNOGLOBULINES

CONNAITRE :

o LES ORIGINES DES MEDICAMENTS : REGNES MINERAL, VEGETAL, ANIMAL. o LES DIFFERENTS MODES DE PREPARATIONS DES MEDICAMENTS :

EXTRACTION, SEMI-SYNTHESE, SYNTHESE, GENIE-GENETIQUE.

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LES MATIERES PREMIERES DES MEDICAMENTS

Nous ne traiterons que des aspects généraux relatifs à l’origine et à la préparation des médicaments. L’étude détaillée des principes actifs médicamenteux fera l’objet du cours de Pharmacie Spéciale.

LES PRINCIPES ACTIFS DES MEDICAMENTS OU BASES

1. OBTENTION A PARTIR DE PRODUITS NATURELS

Les principes actifs médicamenteux proviennent de toutes origines : du règne minéral, végétal ou animal.

1.1. REGNE MINERAL

Depuis fort longtemps, on utilisait les substances minérales présentes dans la nature comme médicaments. A l’heure actuelle, elles occupent de moins en moins de place dans l’arsenal thérapeutique. On utilise :

- Des composés gazeux : azote, oxygène, anhydride carbonique. - Des liquides : eau, fractions de distillation des pétroies - Des solides : métaux (aliminium, argent), sels (chlorures, sulfates,

silicates…)

1.2. REGNE VEGETAL

On estime qu’à l’heure actuelle plus de 50% des médicaments sont soit d’origine végétale, soit de structure dérivée de modèles naturels. Jusqu’à maintenant la découverte d’activités thérapeutiques pour des molécules d’origine végétale a reposé sur des informations de médecine traditionnelle, des observations fortuites ou des recherches systématiques sans indications précises. Les méthodes analytiques modernes associées aux tests pharmacologiques sélectifs permettent à l’heure actuelle d’isoler et d’identifier les principes actifs d’origine végétale avec beaucoup d’efficacité. Il est classique de distinguer parmi les substances actives végétales :

- Les alcaloïdes : quinine, strychnine, morphine, papavérine, noscapine… - Les gommes : exemple : mucilage laxatifs, gomme pour suspension

(arabique, adragante) - Les hétérosides : digitaline, digitoxine, digoxine, ouabaïne possédant une

activité cardiotonique. Considérant le nombre très élevé d’espèces végétales exotiques non encore étudiées, il demeure encore des possibilités de découvrir de nouveaux médicaments.

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a. Organes récoltés Ils varient en fonction des végétaux, et correspondent à une zone où s’accumule le principe actif à un moment optimal de la végétation et où l’extraction est économiquement la plus intéressante.

- Organes souterrains : gentiane, valériane, gingembre - Ecorce : quinquina, grenadier - Bois : camphrier - Résines et gommes : pin, pivot - Feuilles : eucalyptus, belladone - Sommités fleuries : menthe, lavande, romarin - Fruits : anis, citron - Graines : moutarde, lin, colchique

b. Conservation

Les produits récoltés ne sont que rarement utilisés à l’état frais. Souvent, leurs principes actifs présentent une instabilité marquée notamment aux processus d’hydrolyse que catalysent des enzymes présentes dans la plante elle-même. Les méthodes traditionnelles de conservation sont :

- La dessiccation : elle peut être réalisée simplement par exposition au soleil ou sous abri à l’ombre. A l’heure actuelle, elle se fait en tunnel, par de l’air chaud et sec.

- La stabilisation : son but est l’inactivation des enzymes susceptibles de favoriser l’hydrolyse des principes actifs.

1.3. MILIEU MARIN

Les mers et les océans couvrent 75% de notre globe. Quelque 1,8 million d’espèces animales, végétales et microbiennes, dont 80% nous sont encore inconnus, les peuplent. Elles constituent pour le pharmacologiste en formidable filon de molécules originales nouvelles. Depuis une vingtaine d’années, on assiste à un grand développement de la chimie des organismes marins (dinoflagellés, invertébrés, algues, éponges, mollusques, vers marins) qui s’est traduite par le découverte d’un grand nombre de structures originales, responsables de propriétés pharmacologiques nouvelles. Rappelons que le champignon Cephalosporium acremonium, identifié en 1952 à proximité d’une décharge d’égout au large des côtes des Sardaigne produisait un antibiotique, la céphalosporine C, à l’origine de la découverte des céphalosporines. Deux antibiotiques aminosidiques, les histamycines, ont été isolés à partir d’une nouvelle espèce de streptomycète marin. Il y a lieu de penser que les micro-organismes marins peuvent constituer une source de nouveaux antibiotiques. De même un grand nombre de composés fait l’objet de recherches poussées en raison de leurs propriétés antitumorales. La cytarabine, antileucémique, commercialisée en France sous le nom de ARACYTINE*, est dérivée d’une molécule naturelle isolée d’une éponge de la mer des Caraibes. La bryostatine, molécule anti-cancéreuse marine porteuse d’espoirs est extraite d’un bryozoaire. La moitié des molécules marines brevetées sont des anticancéreux.

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1.4. REGNE ANIMAL

a. Animaux inférieurs Les micro-organismes et leur milieu de culture sont à l’origine de nombreux principes actifs médicamenteux. Les antibiotiques, produits du métabolisme de bactéries (streptomyces) ou de champignons inférieurs (Pénicillium) diffusent dans le milieu de culture d’où ils sont ensuite extraits. De ces milieux de culture réalisée à l’échelle industrielle, peuvent aussi être obtenues des vitamines. Les vaccins à germes inactivés ou vivants sont constitués par des germes pathogènes à virulence atténuée ou des germes voisins sur le plan immunigène et avirulents. Des fragments de bactéries (membranes, parois), support de fractions antigéniques, immunogènes peuvent également servir à la préparation de vaccins à sous-unités. De même les virus vivants, modifiés en totalités ou dans certaines de leurs fractions peuvent également servir à la préparation de vaccins. Les toxines de certaines bactéries convenablement modifiés selon la technique de Ramon (vieillissement + chaleur + formol) donnent des anatoxines permettant la vaccination.

b. Animaux supérieurs Ils correspondent autrefois à des extraits d’organes (médicaments opothérapiques) de composition parfois mal définie chimiquement. Les glandes endocrines constituent une source importante de principes actifs par les hormones qu’elles contiennent. Actuellement, on utilise des fractions actives purifiées. La récolte des organes se fait sur des animaux justes après abattage, sans délai. Ce sont des produits fragiles nécessitant des méthodes de stabilisation et de conservation (lyophilisation). De même, le sang surtout le sérum, récolté à partir d’animaux hyperimmunisés, fournit à la thérapeutique des immunoglobulines G (Ig G) d’où leurs dénomination gammaglobulines permettant une immunisation passive des organismes. Les gammaglobulines sont obtenues par précipitations des sérums par du sulfate d’ammonium à 33%. Parmi les médicaments d’origine animale, citons également :

- Les extraits de sang humain : fibrinogène, facteurs PPSB de la coagulation (prothrombine, proconvertine, facteur Stuart, facteur antihémophilique B).

- Hormones polypeptidiques : gonadotrophines - Enzymes : trypsine, chymotrypsine - Kinases : urokinase, streptokinase - Excipients : lanoline (graisse de mouton), axonge (graisse de porc).

2. PREPARATION PAR SEMI-SYNTHESE ET PAR SYNTHESE

La chimie de semi-synthèse ou de synthèse permet de se libérer des contingences d’approvisionnement de certains composés naturels qu’elle reproduit artificiellement

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souvent à l’état plus pur et à moindre cout que l’extraction. Pour obtenir 1 gramme de corticostéroïde pur, il faut traiter 500 kg de glandes corticosurrénales, correspondant à environ 20 000 têtes de bétail. La semi-synthèse utilise dans ses réactions des fragments « tout prêts » présents dans la nature, qu’il suffit alors par des moyens chimiques d’assembler, de compléter, de modifier. La semi-synthèse est parfois la seule voie de préparation possible, pour des structures délicates, instables ou compliquées (préparation industrielle des cortisoniques en partant des acides choliques de la bile de bœuf). La synthèse réalise en totalité des structures. Un des concepts directeurs de la synthèse orientée de celui de l’analogie structurale des molécules qui doivent réagir avec les mêmes structures efficaces dénommées >. Les molécules nouvelles synthétisées présentent une parenté structurale avec d’autres médicaments préexistants ou avec des substances biologiques naturelles réagissant avec les dits récepteurs. L’objectif de la synthèse chimique totale est également de modifier la pharmacocinétique en greffant sur la molécule certains groupements, ou en supprimant d’autres (fixation de radicaux méthoxy sur la structure des sulfamides antibactériens, ralentissant leur élimination rénale de l’organisme). Cependant la synthèse produit rarement des composés parfaitement purs. Ainsi, la préparation de plusieurs isomères dont un seul présente l’activité recherchée pose toujours des problèmes de séparation, de purification. De plus la complexité des réactions chimiques et les difficultés de purification introduisent des impuretés dans le produit final qui peuvent conférer au médicament des effets secondaires ou même une véritable toxicité. C’est pourquoi la Pharmacopée prévoit la recherche de différentes impuretés dans la paragraphe Essai pour certains principes actifs.

3. PREPARATION PAR GENIE GENETIQUE

Les méthodes de génie génétique sont les dernières venues parmi les méthodes de préparation de médicaments. Ainsi, la création de bactéries modifiées artificiellement ou recombinants a rendu possible la préparation industrielle d’insuline humaine. Ces recombinants sont créés en prélevant par coupures enzymatiques spécifique, des parties de chromosomes d’une espèce que l’on inclut aux chromosomes des cellules d’une autre espèce par soudure enzymatique. On peut prendre comme exemple les chromosomes des cellules pancréatiques humaines qui, comme tous les chromosomes comportant des chaines d’ADN agencées selon un ordre déterminé. L’opération consiste à couper une séquence bien définie de l’ADN responsable de la production de l’insuline et à la faire exprimer par une bactérie dont la programmation se trouve ainsi modifiée de telle sorte qu’elle produise alors la substance désirée. Celles- ci mises en culture se multiplient ensuite à l’infini en produisant la substance dont elles portent le code. Ainsi, sont obtenus, les médicaments suivants : hormones polypeptidiques (insuline, hormone de croissance), cytokines (interférons, interleukines), médicaments en relation avec la coagulation et lathrombose (facteurs de la coagulation, alteplase).

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ORGANISATION SHEMATIQUE D’UN LABORATOIRE

DE RECHERCHE-DEVELOPEMENT Jusqu’au début du XXéme siècle, la recherche de médicaments nouveaux était réalisée soit par des individus seuls (des pharmaciens essentiellement : ROGER BELLON, MERIEUX...), soit par de petites équipes d’universitaires. Depuis la seconde guerre mondiale, on assiste à une concentration de plus en plus poussée de la fabrication des produits pharmaceutiques, ce qui a entrainé un certain nombre de firmes à se doter d’équipes de recherche pluridisciplinaires importantes disposant de moyens puissants adaptés à des objectifs mondiaux. La taille des laboratoires de recherche est variable. A côté de petits laboratoires spécialisés, qui étudient tel ou tel aspect du médicament (toxicité aigüe, toxicité à court terme, mutagène) il existe de grandes unités où travaillent plusieurs centaines de scientifiques, qui sont capables d’effectuer la plupart des études nécessaires à la sélection et au développement d’un principe actif nouveau. En médecine humaine, comme en médecine vétérinaire les recherches sont effectuées pour découvrir des principes actifs nouveaux, ou pour obtenir des formes pharmaceutiques nouvelles pour des principes actifs déjà connus. Les médicaments nouveaux étant présentés sous forme de spécialités pharmaceutiques, les laboratoires de recherche ont pour mission d’établir les documents nécessaires à l’obtention de leurs autorisations de mise sur le marché ou AMM ou visa. A cet effet, l’industriel présente à l’administration trois documents séparés, établis, vérifiés ou complétés par des experts agréés :

1. Rapport d’expertise analytique 2. Rapport d’expertise pharmaco-toxicologique 3. Rapport d’expertise clinique

Les essais cliniques des médicaments humains sont réalisés dans les services hospitaliers et dans les fermes expérimentales pour les médicaments vétérinaires. La médecine vétérinaire profite de nombreux domaines (antibiotiques, diurétiques, anesthésiques généraux et locaux tonicardiaques antiépileptiques) des découvertes effectuées en médecine humaine. Il existe cependant certains secteurs qui font l’objet d’une recherche spécifique, notamment la chimiothérapie des maladies parasitaires (coccidiostatiques, anthelminthiques, trypanocides.....) et la prévention et le traitement des maladies infectieuses animales (fièvre aphteuse, maladie de carré, maladie de New Castle, maladie de Marek, Blue Tongue). D’autre part le médicament vétérinaire doit être non seulement dépourvu de toxicité pour l’animal qui le reçoit, mais encore il ne doit pas laisser de résidus toxiques dans les denrées alimentaires d’origine animale. Cela nécessite des recherches spéciales de pharmacocinétique et de toxicité à long terme. La nécessité de traiter des effectifs importants d’animaux fait rechercher de nouvelles modalités d’administrations du médicament, notamment l’addition à l’eau de boisson ou l’incorporation aux aliments, d’où l’utilisation de plus en plus

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fréquente d’aliments médicamenteux en médecine vétérinaire des animaux de rente. Schématiquement, une structure complète comprend :

- Un service de documentation et de bibliographie. - Un laboratoire de chimie (extraction, semi-synthèse, synthèse). - Un laboratoire d’analyse (physique chimique ou biologique). - Un laboratoire de biologie (pharmacologie, toxicologie). - Un laboratoire de pharmacotechnie (forme pharmaceutique, fabrication,

contrôle).

I. DOCUMENTATION ET BIBLIOGRAPHIE Le service de documentation prend une importance de plus en plus grande les laboratoires de recherche. Il a pour mission de collecter, d’analyser et diffuser les informas provenant de l’extérieur (publications, revus, brevets....) et les comptes rendus d’activité des différents services intérieurs. Tous les documents scientifiques dignes d’intérêt sont indexés avec un système spécial de “mots clés”, permettant ainsi de les retrouver lorsqu’on s’intéresse un problème particulier. Le nombre d’articles augmentant rapidement, on a recours le plus souvent à un ordinateur qui permet de retrouver les références bibliographiques (Veterinary Bulletin, Current Contents, Index Veterinarius) relatives à un sujet particulier. Il existe des organismes spécialisés dans la documentation scientifique (MEDLARS, RING DOC, VET DOC, Service de documentation du C.N.R.S, MEDLINE) qui établissent des index bibliographiques, fournissent sur demande le maximum de références se rapportant à un sujet déterminé et qui peuvent ainsi communiquer régulièrement à un chercheur toutes les références qui intéressent son domaine d’activité de recherche .A l’heure actuelle, cette recherche bibliographique bénéfice du réseau INTERNET (moteur de recherche :google,alltheweb,cabi-publishing.org). Lorsqu’une équipe de recherche entreprend l’étude d’un problème, elle doit obligatoirement avant d’établir le protocole expérimental, prendre connaissance de l’ensemble des travaux qui ont été déjà réalisés dans le domaine considéré.

II. PREPARATION DE MOLÉCULES NOUVELLES Ce service a pour mission de préparer des molécules nouvelles soit par extraction à partir de substances naturelles (végétaux, animaux), ou à partir de cultures de microorganisme (bactéries, champignons), soit par semi-synthèse ou par synthèse totale. La chimie de synthèse joue un rôle prépondérant dans l’élaboration de molécules nouvelles. Deux cas se produire : La chimie souvent, les chimistes connaissant l’activité d’une molécule, la modifient légèrement en introduisant des groupements fonctionnels nouveaux afin d’obtenir des produits plus actifs et moins toxiques. On peut ainsi au sein de la famille nouvellement crée observer des relations entre la structure et l’activité qui vont oriente les recherches. Cette méthode a un rendement de 1 à 2 pour mille. Elle a l’inconvénient de limiter le champ d’investigation et doit être complétée par la recherche de familles nouvelles.

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Celle-ci fait appel à l’exploration systématique ou screening qui à préparer des substances quelconques sans idée préconçue et à les soumettre à des essais systématiques aussi simples et rapides afin de détecter les différentes activités que le produit pourrait posséder. Cette méthode a un rendement plus faible que la précédente. Aujourd’hui, les scientifiques cherchent à comprendre les interactions moléculaires entre un médicament et son récepteur cellulaire, sans idée préconçue, afin d’en tirer les applications qui découlent. Il est actuellement facile d’obtenir des modèles de molécules au moyen d’un ordinateur. De nombreux logiciels permettent d’édifier des molécules et de les rendre visibles sur l’écran. On peut ainsi simuler des modèles en petites boules ou filiformes grâce à l’emploi de couleurs, de jeux d’ombre et de perspective. Ces modèles obtenues par ordinateur permettent un maniement plus facile (rotation, agrandissement ou réduction; superposition de deux modèles de molécules .....Il est facile de calculer la distance d’une liaison à l’autre ainsi que les angles entre les atomes et d’adapter ces données à celles qui ont été mesurées par cristallographie. La structure cristallographique de milliers de molécules est conservée dans la «Cambridge Crystallographic Data Bank». Les coordonnées des macromolécules telles que protéines, enzymes, structures d’ADN et même les virus sont stockés dans la «Brookhaven Protein Data Bank».

III. ETUDE EXPÉRIMENTALE DE L’ACTIVITÉ ET LA TOXICITÉ Les études de l’activité et de la toxicité progressent d’une manière parallèle. Une première étude rapide de l’activité permet de choisir parmi les substances préparées celles qui présentent un intérêt (10% environ). Celles-ci font l’objet immédiatement d’une détermination expérimentale de leur toxicité aigüe. Celles qui sont toxiques sont éliminées. L’activité pharmacologique est ensuite quantifiée, précisée, tandis que des essais de toxicité par administration répétée à court terme et à moyen terme sont effectués. Il est alors possible de sélectionner les produits qui feront l’objet d’une étude complète (moins de 1% des molécules de départ) afin de devenir des médicaments. Un certain nombre d’entre eux devront encore être abandonnés soit parce que les études de toxicité spéciale ou à long terme révèlent de graves dangers : effets mutagènes, cancérogènes ou tératogènes, soit parce que l’activité dans les conditions normales d’emploi est sensiblement différente des résultats fournis par les premières déterminations expérimentales. Pour les médicaments vétérinaires, des données précises doivent être obtenues sur la pharmacocinétique des substances, sur les résidus qu’ils sont susceptibles de laisser ainsi que sur l’évaluation toxicologique de cas résidus afin de fixer des limites maximales de résidus (LMR) et temps d’attente, sur la toxicité pour l’environnement.

IV. FORMULATION La formulation doit rendre le principe actif apte à son utilisation pratique dans les meilleures conditions possibles (commodité, sécurité, fiabilité). Elle doit assurer la conservation du principe actif. Elle doit éviter l’incompatibilité ou les interactions qui peuvent survenir lors de l’association des différents constituants du médicament. Le plus souvent ,la formulation est confiée à des services spécialisés qui sont chargés par ailleurs d’établir les critères de qualité du produit en établissement une fiche de contrôle analytique qualitative et quantitative adaptée au nouveau principe actif et à ses différentes formes pharmaceutiques.

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Il s’écoule généralement de 10 à 15 ans le moment ou l’activité d’une substance cette mise en évidence, et celui ou un médicament humain qui le contient est commercialisé. Les frais de recherche et de mise au point sont de l’ordre de 10 million d’euro, qui devra être qui devront être compensés par la vente du médicament. CONCLUSION La découverte d’un nouveau médicament est le résultat d’un travail d’équipe au sein de laquelle collaborent des spécialistes de discipline très différentes: documentaires, chimistes, physiologie, biochimiste, bactériologistes, virologistes, toxicologues, anatomo-pathologistes .... En conséquence, les industriels ont besoin d’un personnel de recherche très spécialisé et d’une haute technicité. De par sa formation, le vétérinaire peut facilement avoir accès à la plupart de ces spécialisations.

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ETUDE EXPERIMENTALE DES MEDICAMENTS

I. OBJECTIFS DE L’ETUDE EXPERIMENTALE Les études expérimentales effectuées sur les médicaments ont un double but :

1. Découvrir des principes actifs nouveaux, de nouvelles molécules. 2. Obtenir les autorisations nécessaires pour commercialiser les nouvelles

molécules dans un nombre aussi grand que possible de pays, puisque le but du fabricant est de vendre son médicament aux 4 coins du globe.

Pour être acceptée à l’échelle mondiale, l’étude expérimentale des médicaments doit répondre à un certain nombre de critères précisés dans les réglementations des différents pays. En Tunisie, l’article 12 de la loi du 8 Mars 1978 organisant la pharmacie vétérinaire, précise que l’autorisation de mise sur le marché (A.M.M.) n’est accordée que lorsque le fabricant justifie :

1. de leur intérêt et de leur efficacité thérapeutique. 2. de leur innocuité thérapeutique dans les conditions normales d’emploi, 3. de la détermination d’attente.

On entend par temps d’attente « le délai à observer entre l’administration du médicament à l’animal dans les conditions normales d’emploi et utilisation des denrées alimentaires provenant de cet animal garantissant que ces denrées alimentaires ne contiennent pas de résidus pouvant présenter des dangers pour la santé du consommateur». En France, les autorisations de mise sur le marché (A.M.M) des médicaments vétérinaires sont délivrées en prenant en considération des critères comparables. L’article L 617-2 du code de la Santé Publique précise que l’A.M.M. n’est accordée que lorsque le fabricant justifie :

1. Qu’il a fait procéder à la vérification de l’innocuité du produit dans les conditions normales d’emploi et de son effet thérapeutique, à la détermination du temps d’attente ainsi qu’à son qualitative et quantitative.

2. Qu’il dispose effectivement d’une méthode de fabrication et des procédés de contrôle de nature à garantir la qualité du produit au stade de la fabrication en série.

Pour justifier toutes ses exigences, le fabricant présente à l’administration, trois documents séparés établis par des experts agréés comprenant : Un rapport d’expertise analytique (méthodologie de fabrication du médicament, contrôle et dosage des matières premières, dosage du produit fini, test de stabilité).

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Un rapport d’expertise -pharmaco-toxicologique (pharmacocinétique du principe actif, résidus dans les denrées alimentaires, temps d’attente, toxicité aigüe, toxicité chronique) : Un rapport d’expertise clinique (intérêt et efficacité thérapeutique du principe actif chez les espèces de destination). Les médicaments humains comme les médicaments vétérinaires doivent obtenir une AMM pour pouvoir être commercialisés. Les renseignements à fournir pour obtenir l’AMM sont sensiblement différents. Pour les médicaments vétérinaires, il est nécessaire de fixer un temps d’attente, à cause des résidus qu’ils peuvent laisser dans les denrées alimentaires d’origine animale. Dans la pratique, la médecine vétérinaire profite dans de nombreux cas (antibiotiques, tonicardiaques, diurétiques, anesthésiques...) des recherches effectuées en médecine humaine. Il existe cependant certaine secteurs qui font l’objet d’une recherche spécifique, notamment la chimiothérapie des maladies parasitaires (coccidiostatiques, strongylicides, trypanocydes), la prévention de certaines maladies virales à l’aide de vaccins (fièvre aphteuse, maladie de carré, maladie de Newcastle…). La formulation change d’autre part lorsque la médecine vétérinaire adopte des médicaments humains. Des formes pharmaceutique très utilisées en médecine humaine (comprimés, gélules, sirops) sont beaucoup moins utilisés en médecine vétérinaire, ou l’on a souvent recours aux solutés injectables (Vétérinaire : «Chevalier de la seringue»). L’utilisation des médicaments humains en médecine Vétérinaire nécessite presque toujours une modification de la formulation. D’autre part la nécessité de traiter des effectifs nombreux dans l’élevage industriel, fait que l’on recherche de nouvelles modalités d’administration du médicament, qu’il est commode de dissoudre dans l’eau de boisson ou d’incorporer dans l’aliment d’où l’utilisation de plus en plus fréquente d’aliments médicamenteux.

II. ACTIVITÉ DES MEDICAMENTS ET TOXICITÉ Les études de l’activité et de la toxicité des médicaments progressent d’une façon parallèle. Parmi les principes actifs préparés, une première étude rapide de l’activité permet de choisir ceux qui présentent un certain intérêt thérapeutique (10% environ). Ceux-ci font l’objet immédiatement d’une détermination expérimentale de leur toxicité aigüe (DL50). Ceux qui sont trop toxiques sont alors éliminés. L’activité thérapeutique est ensuite précisée, quantifiée, alors que des essais par administration répétée (réitérée) sont conduits pour étudier la toxicité à long terme. Il est alors possible de choisir les principes actifs qui feront l’objet d’une étude approfondie (moins de 1% des molécules de départ) afin de devenir des médicaments. Un certain nombre d’entre eux devront encore être abandonnés , parce que les études de toxicité spéciale ou à long terme révèlent des risques graves : effets tératogène, effets cancérogènes....etc. Enfin des informations précises doivent être obtenues sur la pharmacocinétique des produits, sur les résidus qu’ils sont susceptibles de laisser dans les denrées alimentaires ainsi que sur l’évaluation toxicologique de ces résidus afin de fixer des limites maximales de résidus (LMR) et des temps d’attente.

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III. ETUDE EXPÉRIMENTALE DE L’ACTIVITÈ DES MÉDICAMENTS L’étude expérimentale de l’activité des médicaments vétérinaires s’effectuent en 2 temps :

1. Dans un premier temps, on fait l’étude pharmacodynamique au laboratoire. 2. Dans un second temps, on réalise l’essai clinique sur la ou les espèces

animales auxquelles le médicament est destiné sur le terrain.

1. ETUDE PHARMACODYNAMIQUE Nous ne donnerons ici que quelques données sur les méthodes qui permettant de déterminer expérimentalement l’activité des médicaments humains ou vétérinaires. En effet, ces méthodes révèlent davantage de l’enseignement de la Pharmacodynamie que de celui de la pharmacie. Les méthodes utilisées sont très nombreuses, très diverses et spécialement conçues pour mettre en évidence ou pour quantifier une activité thérapeutique particulière: antibactérienne, analgésique, anti-convulsivante, antitussive, anti-inflammatoire. Certains se réalisent “in vitro”, d’autres “in vivo”.

A. Méthodes “in vitro” Ce sont généralement des méthodes rapides, peu coûteuses.

Recherche de nouveaux antibiotiques On procède à une étude systématique des substances sécrétées par des souches des streptomyces isolées à partir du sol et ayant une activité antibactérienne. Les souches isolées sont ensemencées sur une boite de Pétri selon l’un de ses diamètres. Perpendiculairement à cette culture, on ensemence des germes pathogènes (cocci G+, bacille G-). Si ces germes sont sensibles à l’antibiotique secrété par les Streptomyces, qui a diffusé dans la gélose, leur culture est inhibée au voisinage du Streptomyces. Dans le cas contraire, le germe se développe même au contact direct du Streptomyces. Si le spectre antibactérien, c’est à dire l’ensemble des germes sensibles, est nouveau et intéressant, les études seront poursuivies et on aura alors recours à des méthodes de dosage bactériologique pour mesurer l’inhibition bactérienne : diffusion sur gélose, turbidimétrie en milieu liquide.

Etude de l’effet d’un médicament sur le muscle lisse

L’iléon d’un cobaye ou d’un lapin est prélevé immédiatement après sacrifice de l’animal et un fragment de celui- ci est maintenu en survie dans un liquide physiologique (liquide de Thyroïde). Au repos, le muscle possède un certain tonus, qui permet d’obtenir sur l’enregistreur de l’appareil, une ligne de base déterminée. L’addition au milieu de substance telles que l’histamine, l’acétylcholine à très faible dose provoquent une contraction musculaire facile à enregistrer. En opérant dans des conditions convenables de température (entre 28 et 38°C) et d’oxygénation du milieu, on peut détecter aisément les substances qui ont une action de contraction ou de relâchement sur le muscle lisse.

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Ce système d’étude des organes isolés peut être diversifié et perfectionné (maintien en survie des muscles striés du cœur dans le liquide de Ringer-Locke).On sait aussi depuis plusieurs années effectuer des cultures de tissus “in vitro”.

B. Méthodes “in vivo” Les méthodes “in vivo” indispensables pour saisir les multiples interrelations dues aux effets sur différentes organes.

Etude du comportement des animaux L’exploration pharmacodynamique d’une substance peut débuter par l’administration de celle-ci à un lot d’animaux (rats, souris, lapins, cobayes) dont on étudie très minutieusement le comportement : prise alimentaire, abreuvement émission d’urine, de matières fécales, mouvement des animaux, comportement des sujets les uns par rapport aux autres, dureté et qualité du sommeil. Toutes ces informations sont notées périodiquement sur des fiches spécialement conçues à cet effet. On peut également soumettre les animaux tous les jours à de petites épreuves très simples, pour voir si leurs réflex sont modifiés. Les analgésiques par exemple augmentent le temps nécessaire pour qu’une souris déplace sa queue lorsqu’on projette sur celle-ci un faisceau infrarouge. Cette première épreuve permet d’établir sommairement les propriétés analgésiques d’une substance. On peut tirer cependant de cette première expérience, des résultats certains en ce qui concerne l’activité du médicament sur l’homme, ou sur telle ou telle espèce animale. Il convient donc de récupérer les résultats obtenus avec les différentes espèces et de les préciser en choisissant le meilleur réactif biologique pour l’effet recherché : chien pour l’étude des effets sur le système circulatoire, chat pour l’action sur le système nerveux, cobaye pour les affections microbiennes (tuberculose).

Etude des effets sur la pression sanguine chez le chien Cet essai très classique se réalise de la façon suivante : Un chien est anesthésié par un barbiturique. Une canule est placée dans la carotide gauche et relié à un appareil permettant d’enregistrer la pression sanguine. Le nerf pneumogastrique gauche est sectionnée au niveau de la trachée et relié à un transducteur qui transforme l’énergie mécanique en énergie électrique .Une aiguille est maintenue en permanence dans la veine fémorale pour injecter les substances de référence et les produits à étudier. Des électrodes sont mises en place afin d’enregistrer l’électrocardiogramme. Avant d’administrer un produit nouveau à l’animal ainsi préparé. Il est indispensable de vérifier les modificateurs cardiovasculaires et respiratoires obtenues à la suite de l’injection de substance de référence (histamine, acétylcholine, adrénaline) ou de certaines opérations telles que l’occlusion de la carotide droite ou l’excitation du nerf pneumogastrique. Les nouveaux composés sont essayés d’abord à faible dose (0,1 mg/kg), puis la posologie est augmentée de façon progressive. Cette méthode donne de nombreuses informations sur la puissance et le mécanisme d’action d’un composé, car elle permet d’explorer à la fois d’action sur la pression sanguine, l’activité cardiaque et pulmonaire.

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C. Autres méthodes D’autres méthodes permettent d’évaluer qualitativement et quantitativement l’activité d’un composé :

- Test de l’œdème plantaire à la Carthagène chez le rat (activité anti-inflammatoire).

- Abolition du réflex oculo-palpébral sur la cornée de l’œil de lapin (activité anesthésique locale).

- Modificateurs du transit digestif chez le rat et la souris (substances qui accélèrent ou ralentissent le transit digestif).

Ces effets devront être analysés et hiérarchisés pour différencier les effets utiles des effets nuisibles de façon isolée conférant au produit un intérêt thérapeutique. Les œufs embryonns où se produit une multiplication cellulaire tés intense, constituent un matériel de choix pour les études virologiques. Toutes ces études ont généralement faites sur des organismes sains. Or, le médicament est destiné avant tout être administré à des individus malades et demande donc notamment pour le médicament humain à être étudié expérimentalement chez l’animal dans des états pathologiques comparables ou semblables. Cette discipline constitue la pharmaco-thérapeutique. Les expérimentales ont mis au point de nombreuses maladies expérimentales :

- Hypertension artérielle par rétrécissement de l’artère rénale. - Diabète alloxanique ou chirurgical (on enlève le pancréas).

Ces procédés artificiels nécessitant la mise au point de technologies délicates sont concurrencées par l’obtention de lignées d’animaux pathologiques obtenues par sélection et fixation d’un trouble génétique accidentellement observé. Les mutants connus actuellement couvrent une pathologie variée (souri s diabétiques, souris présentant une anémie hémolytique, souri s présentant une dégénérescence des cellules de Purkinje du cervelet, souris spontanément hypertendue . . .). Il semble que dans un proche avenir, on puisse disposer de toute une gamme d’affections pathologiques standardisées. Lorsque la substance est hydrosoluble, les expériences effectuées in vivo sont réalisées avec des solutés injectables. On étudie ensuite les effets obtenus à la suite d’administration orale de la substance (par tubage gastrique.) L’ensemble des effets observées, des résultats enregistrées, permet de mettre en évidence plusieurs types de facteurs contribuant à moduler l’activité de la substance étudiée, c’est à dire les réponses de l’organisme vis à vis d’une agression constituée par l’administration d’une substance étrangère. Parmi ces facteurs, il faut distinguer ceux que l’on peut attribuer à la substance et ceux attribuables au réactif biologique, étant bien entendu qu’il ne s’agit là que d’une facilité de présentation, la réponse observée résultant de la réaction organisme-agresseur .De plus, le réactif animal utilisé, introduit une dispersion dans l’intensité des effets observés, rendant difficile une appréciation chiffrée de l’activité de la substance même au sein d’un groupe homogène d’individus.

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IV. FACTEURS DE VARIATION DE L’ACTIVITÉ

1. FACTEURS DE VARIATION TENANT A LA SUBSTANCE

a. Variation de l’activité en fonction de la dose

Si l’on établit graphiquement la relation entre une substance mise au contact d’un système biologique et l’intensité de l’effet observé au bout d’un temps déterminé, on obtient selon les cas 3 types de courbes :

Relation linéaire Certains hypnotiques comme l’uréthanne et le chloral dépriment les réflexes du lapin décérébré d’une façon d’autant plus grande que la dose administrée est plus élevée. Il exist