ENSEIGNEMENT DIRIGE N°1

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Cas clinique n°1

Femme, 53 ans , consulte pour une hémoptysie à 3 reprises Une radio du poumon révèle une lésion 4,5 cm du lobe inférieur droit

Quelle(s) étiologie(s) devez-vous suspecter ? Infection (virus, bactérie,..)Tumoral (cancer broncho-pulmonaire)

Quel en est le facteur de risque principal ? Tabac

Quel est le gène du cycle cellulaire altéré par cet agent cancérigène? Mutation Protéine P53

Une fibroscopie bronchique est réalisée.

Elle montre une lésion ulcéro-infiltrante de la bronche lobaire inférieure.

Tumeur ulcéro-infiltrante

Une fibroscopie bronchique est réalisée. Elle montre une lésion ulcéro-infiltrante de la bronche lobaire inférieure. Une biopsie est réalisée. Celle-ci montre une prolifération de papilles et de glandes très atypiques infiltrants le chorion de la bronche . Quel est votre diagnostic ?

Adénocarcinome bronchique

Adénocarcinome bronchique

Architecture acineuse Architecture papillaire

Quels sont les deux autres types histologiques des cancers broncho-pulmonaires ? A partir de quelles cellules sont-ils développés ?

Quels sont les deux autres types histologiques des cancers broncho-pulmonaires ? A partir de quelles cellules sont-ils développés ?

– Carcinome malpighien (sur métaplasie malpighienne par adaptation à une irritation chronique)

Séquence métaplasie malphigienne / carcinome épidermoïde

Muqueuse bronchique normale Métaplasie malpighienneDysplasie légère

Dysplasie modérée Dysplasie sévèreCarcinome in situ

Quels sont les deux autres types histologiques des cancers broncho-pulmonaires ? A partir de quelles cellules sont-ils développés ?

– Carcinome malpighien (sur métaplasie malpighienne par adaptation à une irritation chronique)

– Carcinome endocrine à partir des cellules du système endocrine diffus (SED)

Carcinomes broncho-pulmonairesDeux grands groupes cliniques

Carcinome à petites cellules (CPC)

(neuro-endocrine)

Carcinome non à petites cellules

– Adénocarcinome– Carcinome malpighien

Voies de carcinogenèse

Evolution

Traitement

Quelles ont les anomalies cytologiques caractéristiques des cellules cancéreuses ?

Quelles ont les anomalies cytologiques caractéristiques des cellules cancéreuses ?

→ Anisocytose

→ Anisocaryose

→ Noyaux hyperchromatiques

→ Contours irréguliers

→ Mitoses

Carcinome malpighien Adénocarcinome

Quel est/sont le(s) mode(s) de dissémination de ce type de cancer ?Quels organes seront atteints par extension de la maladie ?

– Dissémination par voie lymphatique (Ganglions, lymphangite carcinomateuse)

I----------I----------I2 cm

Lymphangite carcinomateuse

Tumeur

Ganglion métastatique

Axes broncho-vasculaires

Dr J-C Pache, Département de pathologie et immunologie, Université de Genève, Suisse

Quel est/sont le(s) mode(s) de dissémination de ce type de cancer ?Quels organes seront atteints par extension de la maladie ?

- Dissémination par voie lymphatique (ganglions, lymphangite carcinomateuse)

- Dissémination par voie hématogène(os, cerveau,…)

Quels sont les autres cancers qui donnent fréquemment des métastases osseuses ?

– Rein, Sein, Thyroïde et Prostate

Le bilan d’extension chez cette patiente montre des métastases osseuses. Elle n’est pas opérable mais un traitement par chimiothérapie est envisagé. Quel est le récepteur membranaire impliqué dans la prolifération des cellules du cancer du poumon que l’on peut cibler par un inhibiteur spécifique ?

- Récepteur à l’EGF (Epidermal Growth Factor)

Quelle anomalie moléculaire va-t-on rechercher dans la tumeur de ce patient et comment ?

- Mutation de l’EGFR : active de façon constitutive la voie de signalisation de l’EGFR (marqueur prédictif de la sensibilité au traitement par inhibiteur de l’EGFR) - Extraction d’ADN tumoral dans un fragment de tumeur, recherche de mutations d’EGFR par technique de séquençage

Ciblage thérapeutique d’EGFR et cancers poumon non à petites cellules

ligands

Récepteur

Molécules voie de transduction du signal

Cancer poumon NPC: mutations

EGFR

TyrosineKinase

Liaison au ligand

HER1C-erbB1EGFr

HER2C-erbB2

HER3 HER4

NR

G1

La famille HERErbitux™

Iressa™Tarceva™

Comment rechercher les mutations activatrices de EGFR dans un cancer poumon non à petites

cellules ?

séquençage

Extraction ADN

Amplification/séquençage

RESULTATS

EXON 19 EXON 21 (L858R)

TECHNIQUE HRM (sensibilité 5%) - Analyse de fragment PCR ASO (sensibilité 5%)

RESULTATS NON MUTE MUTE

EXON 20 (T790M) EXON 18 KRAS

TECHNIQUE PCR ASO (sensibilité 5%) Non réalisé Non réalisé

RESULTATS NON MUTE Non réalisé Non réalisé

EML4-ALK BRAF (V600E) HER2 (EXON 20)

TECHNIQUE Immunohistochimie Non réalisé non réalisé

RESULTATS IMMUNOHISTOCHIMIE NEGATIVE

Non réalisé NON REALISE

CONCLUSION

PRESENCE D'UNE MUTATION ACTIVATRICE DE L'EXON 21 D'EGFR ABSENCE DE MUTATION ACTIVATRICE DE L'EXON 19 D'EGFR ABSENCE DE MUTATION DE DE RESISTANCE DE L'EXON 20 D'EGFR

DR ISABELLE ROUQUETTE LE 27/03/2013

Mr X, Biopsie d’adénocarcinome du poumon. Demande de génotypage EGFR en vue d’un traitement par TKI

Patient éligible au traitement par inhibiteur EGFR

Cas clinique n°2Md A…..,32 ans, se connait depuis 1 an une formation 1 à 2 cm au niveau du sein droit (quadrant supéro-externe) qu’elle a découvert à l’auto-palpation. A l’occasion d’une consultation gynécologique pour son frottis de dépistage, elle le signale à sa gynécologue.Que faites-vous ?Recherche atcds (perso+familiaux)Examen clinique (séno+gynéco)Frottis cervico-vaginalExamen imagerie (mamo +/- echo)

Les examens que vous avez prescrits reviennent à votre cabinet

1-Frottis cervico-vaginal : normal

Echographie

2-Mammographie

Quelle(s) attitude(s) préconisez vous ?

1- Poursuite de frottis de surveillance (1/2 ans frottis classique/phase liquide)

2 – Discussion avec radiosénologue: surveillance à biopsie de la lésion (fonction des données imageries, atcds).

Les résultats anapth de la microbiopsie sont les suivants :

« Biopsie QSI sein gauche Ces carottes biopsiques ont intéressé une prolifération à double composante : - d'une part, épithéliale agencée en structures glandulaires étirées; - d'autre part, conjonctive riche en collagène avec fibroblastes.Absence de signe suspect de malignité.

Conclusion : Fibroadénome du sein. »

Une tumorectomie est effectuée. Décrivez les critères (macroscopiques, microscopiques) en faveur de la bénignité de cette lésion.

Bien limitéeEncapsuléeRefoule sans détruire le tissu avoisinantHistologiquement semblable au tissu d’origineCellules régulières ( Ø anisocytose, Ø anisocaryose, Ø mitose)

Bénin/Malin

Décrivez les risques locaux, à distance et évolutif de cette tumeur

Absence de récidive locale après exérèse complèteAbsence de métastaseGuérison

Mme M, 58 ans, présente un nodule dans le quadrant supéro-externe du sein gauche, découvert lors d’un bilan sénologique de dépistage

Cas clinique n°3

Mme M, 58 ans, présente un nodule dans le quadrant supéro-externe du sein gauche, découvert lors d’un bilan sénologique de dépistage

La biopsie de ce nodule confirme son caractère malin et la patiente bénéficie d’un traitement chirurgical de type tumorectomie + curage ganglionnaire axillaire

Cas clinique n°3

La pièce de tumorectomie est adressée en anatomo-pathologie pour examen extemporané sur les berges d’exérèse chirurgicale

Qu’est ce qu’un examen extemporané ? L’examen extemporané est un examen réalisé au cours d’une intervention chirurgicale dont le résultat, rapidement transmis au chirurgien, est susceptible de modifier l’attitude chirurgicale

La pièce de tumorectomie est adressée en anatomo-pathologie pour examen extemporané sur les berges d’exérèse chirurgicale

Qu’est ce qu’un examen extemporané ? Dans ce cas, à quoi sert-il ?

La pièce de tumorectomie est adressée en anatomo-pathologie pour examen extemporané sur les berges d’exérèse chirurgicale

Qu’est ce qu’un examen extemporané ? Dans ce cas, à quoi sert-il ?Permet de s’assurer de l’exérèse de la totalité de la lésion avec des marges suffisantes � exérèse complémentaire si marge insuffisante

Le pathologiste réalise ensuite l’examen macroscopique de la pièce et réalise des prélèvements sur la tumeur pour cryopréservation

• Quels sont les deux objectifs principaux de la cryopréservation tumorale?

• La cryopréservation a deux objectifs:

- Sanitaire (indispensable): but de diagnostic (lymphomes/tumeur pédiatriques /sarcomes) ou de thérapeutique (études ultérieures pour porter l’indication d’éventuels nouveaux traitements/thérapeuthiques ciblées)

- Recherche (optionnel): collection d’échantillons (consentement indispensable)

� la priorité est au diagnostic histologique et la cryopréservation est réalisée dans la limite d’une taille tumorale suffisante

Cryopréservation

Azote liquide - 80°C

Stockage entre - 80 et -196°C

Le pathologiste rédige son compte-rendu anatomo-pathologique,Dans ce cas de cancer du sein, citez les éléments essentiels qui devront y figurer et quels sont ceux qui ont une valeur pronostique.

• Origine tissulaire

• Type histologique

• Grade

• Stade

• Marqueurs pronostiques et prédictifs

(sein)

(adenocarcinome)

(I, II ou III selon Elston et Ellis)

(→ TNM : (T)aille, (N)ode)( → exérèse chirurgicale)(→ embole vasculaires )

(statut des récepteurs hormonaux) (statut de l’oncoprotéine HER2 )

• Origine tissulaire

• Type histologique

• Grade

• Stade

• Marqueurs pronostiques et prédictifs

(sein)

(adenocarcinome)

(I, II ou III selon Elston et Ellis)

(→ TNM : (T)aille, (N)ode)( → exérèse chirurgicale)(→ embole vasculaires )

(statut des récepteurs hormonaux) (statut de l’oncoprotéine HER2 )

Diagnostic

Pronostic

Compte rendu

« Carcinome infiltrant de type No Special Type (NST) du sein gauche de 1,7 cm , de grade II de Elston et Ellis, RE+, RP+, sans surexpression de HER2.

Absence d’embole vasculaire carcinomateux.Un ganglion axillaire métastatique sur 10 ganglions du curage.Berges utiles saines avec marge suffisante.

Classification TNM UICC 2009: pT1cN1a »

Cas clinique n°3

Quelles techniques permettent d’établir le statut des récepteurs hormonaux (RH) et de HER2 ?

RE+

• L’immunohistochimieutilisant les anticorps anti-RH permet de rechercher l’expression des RH par les cellules tumorales

� intérêt thérapeutique (RE: cible thérapeutique � anti-oestrogènes)

Quelles techniques permettent d’établir le statut des récepteurs hormonaux (RH) et de HER2?Quel en est l’intérêt?

L’immunohistochimie ou la FISH (hybridation fluorescente in situ) permettent de rechercher la surexpression de HER2 par les cellules tumorales

Quelles techniques permettent d’établir le statut des récepteurs hormonaux (RH) et de HER2 ?

IHC: surexpression de HER2 FISH: amplification du gène HER2

Quelles techniques permettent d’établir le statut des récepteurs hormonaux (RH) et de HER2 ?

L’immunohistochimie ou la FISH (hybridation fluorescente in situ) permettent de rechercher la surexpression de HER2 par les cellules tumorales

Quelles techniques permettent d’établir le statut des récepteurs hormonaux (RH) et de HER2 ?

� HER2: cible thérapeutique � anti-HER2 (Herceptin®)

Quel en est l’intérêt?

• Mr R, 60 ans, doit subir des biopsies de prostate devant un taux anormalement élevé des PSA sériques découvert lors d’un dépistage individuel du cancer de la prostate

• Le pathologiste diagnostique un cancer prostatique de la base droite de la prostate, de score Gleason (8/10)

Cas clinique n°4

A quel rang se place le cancer de la prostate parmi les cancers masculins?

• Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez l’homme (et la seconde cause de mortalité par cancer après le cancer du poumon)

• Ce cancer survient en général chez l’homme âgé

A quel rang se place le cancer de la prostate parmi les cancers masculins?

Quel est le cancer le plus fréquent chez la femme?

Le cancer le plus fréquent chez la femme est le cancer du sein

Quelles sont les deux principales situations justifiant la réalisation de biopsies prostatiques?

- une anomalie découverte au toucher rectal- une élévation du taux des PSA sériques

Quel est le type histologique le plus fréquent des cancers prostatiques?

→ 99% des cancers de la prostate sont des adénocarcinomes

A quel groupe tumoral appartient-il?

→ les adénocarcinomes sont des tumeurs malignes dérivant de l’épithélium glandulaire

T épithélial

T conjonctif

T hemato/lymphoïde

T mélanocytaire

T germinale et du blastème

SNC

T mesotheliale

Nomenclature d’une tumeur

GLANDULAIREOrganes creux :muqueuse digestive (estomac, colon,

rectum), utérus (endomètre), voie biliaires,..Organes Pleins (parenchyme): sein, foie, prostate , rein ,

ovaire,..

Quel score histopronostique est utilisé pour grader les cancers de la prostate?

• Le score de Gleason est utilisé pour évaluer le pronostic des cancers prostatiques: il s’établit en additionnant le grade des 2 contingents tumoraux les plus représentés (ex ici score de Gleason 3+5=8)

Mr R se fait opérer de son cancer prostatique. La pièce de prostatectomie radicale est adressée en anatomo-pathologie

RCL2 Protocol (D0) : fixation

La pièce est encrée, puis fixée au formol pendant 48h.

Quelle est l’étape technique suivante dans la prise en charge de cette pièce?

L’étape suivante est l’étude macroscopique avec recoupe→ sélectionner les territoires à prélever pour l’examen microscopique

(ex ici: prélèvements sur la base et l’apex prostatiques, le col vésical, les vésicules séminales…)

Compte rendu

« Adénocarcinome prostatique siégeant au niveau de la zone périphérique de la base gauche. La lésion représente 10% du volume de la glande et est constituée de 65% de grade 3 et de 35% de grade 4, soit un score 7 (3+4) de Gleason.Absence de franchissement capsulaire,Absence d’infiltration du col vésical et des vésicules séminales. Limites chirurgicales saines.

Stade TNM 2010: pT2C pN0 R0 »

Mme P, 38 ans, réalise un frottis cervico-vaginal de dépistage

Ce frottis met en évidence des lésions malpighiennes de haut grade (high grade squamous intraepithelial lesion)

Cas clinique n°5

Quel type de prélèvement est le frottis cervico-vaginal?

Le frottis cervico-vaginal est un prélèvement cytologique, obtenu par grattage de la zone de jonction endocol-exocol pour analyse cellulaire

Quel est le rôle du frottis cervico-vaginal?

→Il a un rôle d’orientation diagnostique et de dépistage des lésions à risque

Par quel examen doit-il être ici complété?

→ Il doit ici être impérativement complété par une biopsie du col

Le gynécologue de Mme P réalise donc une colposcopie

Biopsies orientées sur les zones suspectes

Colposcopie : exocol normal Colposcopie: exocol « zone suspectes »

L’examen anatomopathologique retrouve des lésions de CIN III

Que signifie CIN III?

→ CIN III signifie « Cervical Intra-epithelial Neoplasia » ou « néoplasie intra-épithéliale cervicale » de degré III → Il s’agit d’une dysplasie sévère/de haut grade /carcinome in situ du col utérin

Quel en est le risque évolutif?Le risque évolutif de la CIN III est le carcinome invasif, selon le schéma:

dysplasie � carcinome in situ � carcinome invasif

Quelle en est l’étiologie?

Le cancer du col utérin est du à l’HPV (papillomavirus humain): il s’agit d’un cancer viro-induit

Quelle est l’attitude thérapeutique à adopter devant ce résultat anatomopathologique?

→ Conisation (exérèse chirurgicale avec analyse histologique de la zone de jonction cervicale)

Caractère in situ infiltrant de la lésion

Quelles informations essentielles doit apporter l’examen histologique de la pièce de conisation?

Membrane basale

• Caractère in situ ou infiltrant de la lésion• Qualité de l’exérèse chirurgicale

�Carcinome in situ avec marges saines: patiente guérie

≠

�Si carcinome infiltrant: bilan d’extension +/-complément chirurgical (hystérectomie + curage ganglionnaire) � risque de dissémination

Quelles informations essentielles doit apporter l’examen histologique de la pièce de conisation?