Édition française de la Déclaration officielle de politique clinique de l

© 2013 Elsevier Masson SAS.

ARTICLE IN PRESSModele +RMR-701; No. of Pages 28

Revue des Maladies Respiratoires (2013) xxx, xxx—xxx

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

RECOMMANDATIONS

Édition francaise de la Déclaration officielle depolitique clinique de l’American Thoracic Society(ATS) sur le syndrome d’hypoventilation alvéolairecentrale congénitale. Bases génétiques, diagnostic etprise en charge�,��

ATS clinical policy statement: Congenital central hypoventilation syndrome.Genetic basis, diagnosis and management

D.E. Weese-Mayer, E.M. Berry-Kravis, I. Ceccherini,T.G. Keens, D.A. Loghmanee, H. Trang , pour lasous-commission « syndrome d’hypoventilationalvéolaire centrale congénitale » de l’AmericanThoracic Society

Pour citer cet article : Weese-Mayer DE, et al. Édition francaise de la Déclaration officielle de politique clinique del’American Thoracic Society (ATS) sur le syndrome d’hypoventilation alvéolaire centrale congénitale. Bases génétiques,diagnostic et prise en charge. Revue des Maladies Respiratoires (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2013.03.007

� Édition francaise initiée et coordonnée par le Pr Thomas Similowski (service de pneumologie et réanimation médicale, GH Pitié-SalpêtrièreCharles-Foix, et ER10upmc, université Paris 6, Paris, France) et réalisée avec le soutien financier de la Société de pneumologie de languefrancaise (SPLF) et de la fédération Antadir, et avec l’appui de l’Association francaise du syndrome d’ondine (AFSO) et du Centre de référence« maladie rare » pour le syndrome d’Ondine (coordonné par le Dr Ha Trang, hôpital Robert-Debré, et, pour la « branche adulte », par le PrChristian Straus, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière Charles-Foix). Traduction du document original : Mme Marie-Claire Parrot. Relecture etédition : Pr Thomas Similowski, Pr Jeanne Amiel (Inserm U781, Paris, France). La réalisation de cette version francaise, sa publication dansla Revue des maladies respiratoires et sa mise en ligne ont été autorisées par l’American Thoracic Society, qui conserve l’intégralité desdroits d’auteurs. Toute référence au présent document doit être libellée « Édition francaise de la déclaration officielle de politique cliniquede l’American Thoracic Society sur le syndrome d’hypoventilation alvéolaire centrale congénitale. Bases génétiques, diagnostic et prise encharge », Revue des maladies respiratoires, 2013, http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2013.03.007 » ; il est impératif de systématiquementco-citer la version originale en même temps que la version francaise, sous la forme « Weese-Mayer D, Berry-Kravis EM, Ceccherini I, KeensTG, Loghmanee DA,Trang H. An official ATS clinical policy statement : congenital central hypoventilation syndrome. Genetic basis, diagnosisand management. Am J Respir Crit Care Med, 2010, 181, 626—644 ».

�� La présente déclaration officielle de politique clinique de l’American Thoracic Society (ATS) a été approuvée par le conseild’administration de la société au mois de septembre 2009.

0761-8425/$ — see front matter © 2013 Publie par Elsevier Masson SAS pour la SPLF.http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2013.03.007

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http://www.sciencedirect.com/science/journal/07618425

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2 D.E. Weese-Mayer et al.

MOTS CLÉSCommanderespiratoire ;Dérèglement dusystème nerveuxautonome

RésuméContexte. — Le syndrome d’hypoventilation alvéolaire centrale congénitale (SHACC) est carac-térisé par une hypoventilation alvéolaire et un dérèglement du système nerveux autonome.Objectifs du document. — Démontrer l’importance de l’identification de mutations du gènePHOX2B dans le diagnostic et le traitement des malades atteints du syndrome d’hypoventilationalvéolaire congénitale (SHACC) ; présenter un résumé des progrès accomplis récemment dansla connaissance des mutations du gène PHOX2B et la relation entre ces mutations et le phéno-type du SHACC ; actualiser les recommandations concernant le diagnostic et le traitement desmalades atteints du SHACC.Méthodes. — Les membres du comité ont été choisis sur la base de leur expérience dans leSHACC ; il leur a été demandé de faire un état des lieux des connaissances scientifiques actuellesau moyen d’une analyse indépendante de la littérature. Les membres du comité sont parvenusà un consensus sur les recommandations formulées dans ce document.Résultats. — Une étude de la littérature a conduit à la rédaction de ce document de synthèsequi résume les dernières avancées dans la compréhension du SHACC et présente les recomman-dations des experts ; celles-ci reposent sur l’analyse des résultats de la prise en charge desmalades atteints de ce syndrome.Conclusions. — Le diagnostic du SHACC repose sur l’indentification d’une mutation du gènePHOX2B. La nature de cette mutation est fortement prédictive de la gravité du phénotype duSHACC. Les parents de malades atteints de SHACC devraient subir un test de dépistage pourdéterminer s’ils sont porteurs ou non d’une mutation du gène PHOX2B. En présence de toutehypoventilation alvéolaire inexpliquée, il est recommandé d’adopter une attitude de forte pré-somption à l’égard du SHACC. Cette précaution permettra sans doute de détecter davantage deSHACC de faible gravité. Afin d’assurer une prise en charge plus sûre et de préserver au mieux lescapacités neurocognitives des malades, les auteurs recommandent une prise en charge compre-nant principalement : une évaluation complète du malade réalisée à l’hôpital deux fois par aninitialement, puis une fois par an, et incluant des tests physiologiques à l’état de veille et pen-dant le sommeil permettant de mesurer les besoins ventilatoires à différents niveaux d’activitéet de concentration, pendant toutes les phases du cycle éveil-sommeil, cela en respirationspontanée comme en ventilation artificielle, ainsi que la réponse ventilatoire lors d’épreuvesphysiologiques réalisées à l’état de veille et pendant le sommeil, un monitorage cardiaque(« Holter ») sur 72 heures, un échocardiogramme, une évaluation du dérèglement du systèmenerveux autonome (SNA) au moyen d’une exploration de tous les organes qui en dépendent,et enfin une évaluation systématique des fonctions neurocognitives ; pour les patients ayantdes antécédents de constipation, un lavement baryté ou une manométrie avec ou sans biopsierectale ; et chez les patients présentant un risque en raison du type de mutation identifié surPHOX2B, des examens par imagerie pour détecter d’éventuelles tumeurs de la crête neurale.© 2013 Publie par Elsevier Masson SAS pour la SPLF.

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résentation générale

n 1999, l’American Thoracic Society (ATS) publiaita première « Déclaration concernant le syndrome’hypoventilation centrale congénitale (SHACC) » [1].epuis, l’univers du SHACC a été bouleversé par :la découverte du gène « paired-like homeobox 2B »(PHOX2B) comme gène dont les mutations sont respon-sables du SHACC [2—5] ;l’identification de la transmission héréditaire du SHACCsur le mode autosomique dominant [3,5—7] ;la démonstration de l’existence d’une relation entre legénotype de PHOX2B et le phénotype du SHACC, au regardde caractéristiques cliniques comme la dépendance à laventilation artificielle [3,5], la dysmorphie faciale [8],

Pour citer cet article : Weese-Mayer DE, et al. Édition francl’American Thoracic Society (ATS) sur le syndrome d’hypoventdiagnostic et prise en charge. Revue des Maladies Respiratoire

l’asystolie [9], la maladie de Hirschsprung et le neuro-blastome [6,7] ;la découverte de mutations du gène PHOX2B chez desadultes ou de grands enfants atteints de SHACC [10—17]

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s droits réservés. - Document téléchargé le 28/06/2013 par Cuvelier Antoine (33839)

chez qui le diagnostic avait été « manqué » pendant lapériode néonatale ou la petite enfance en raison del’absence de signes patents ;l’observation d’un mosaïcisme génétique chez 5 à 10 % desparents d’enfants porteurs de SHACC [3,6] ;et une meilleure compréhension des mécanismes particu-liers par lesquels PHOX2B conduit au un phénotype SHACC[6,18—21].

L’objectif de l’ATS en publiant ce nouveau document est’aider les cliniciens à individualiser la prise en charge desalades en fonction du génotype spécifique et de la muta-

ion de PHOX2B et d’offrir un conseil génétique approprié.n définitive, toutes les options thérapeutiques préconiséesuront comme objectifs à long terme d’améliorer la qualité

aise de la Déclaration officielle de politique clinique deilation alvéolaire centrale congénitale. Bases génétiques,s (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2013.03.007

e vie des sujets atteints d’un SHACC formellement identi-és par une mutation de PHOX2B et de mieux comprendreomment le système nerveux autonome (SNA) fonctionne.es options thérapeutiques seront déterminées sur la base :

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Syndrome d’hypoventilation alvéolaire centrale congénitale

• d’une évaluation pratiquée à l’hôpital deux fois par aninitialement, puis une fois par an, et qui comprendra :◦ des investigations physiologiques pendant la veille et le

sommeil pour évaluer les besoins ventilatoires à diffé-rents niveaux d’activité et de concentration, au coursde toutes les phases du cycle veille-sommeil, en venti-lation spontanée et sous assistance ventilatoire, ainsique la réponse ventilatoire à des stimulus physiolo-giques pendant la veille et le sommeil,

◦ un monitorage cardiaque (enregistrement « Holter »)sur 72 heures,

◦ un échocardiogramme,◦ une évaluation du dérèglement du SNA (DSNA) par

une exploration de tous les organes placés sous soncontrôle,

◦ et enfin une évaluation systématique des fonctions neu-rocognitives ;

• pour les patients ayant des antécédents de constipation,un lavement baryté ou une manométrie avec ou sans biop-sie rectale ;

• et un examen par imagerie chez les sujets les plus exposésau risque de tumeurs de la crête neurale en raison de lamutation identifiée sur le gène PHOX2B.

Méthodes

Les membres du comité ont été choisis en raison de leurexpérience dans la prise en charge des malades atteintsde SHACC et plus particulièrement de leur expérience dansla prise en charge clinique, dans la recherche clinique etdans la recherche fondamentale. Les membres du comitésont issus des communautés pédiatrique et de médecined’adultes. Les organisateurs ont voulu donner un carac-tère international au comité. Chaque membre du comitéa eu pour mission de faire un état des lieux des connais-sances scientifiques actuelles par une analyse indépendantede la littérature accessible au moyen des bases de donnéesPubMed et OVID. La tâche de chaque membre du comitéa été d’analyser la littérature pertinente, de faire la cri-tique des articles et d’évaluer l’intérêt de chaque article.Les articles considérés comme les plus pertinents, ainsi queles critiques, ont été intégrés au document de travail. Lesmembres du comité sont parvenus à un consensus au sujetdes recommandations formulées.

Objectifs

Les objectifs de ce document sont les suivants :• informer les praticiens, les parents, les personnels soi-

gnants et les organismes prestataires de soins quel’identification d’une mutation de PHOX2B est une condi-tion nécessaire pour diagnostiquer un SHACC ;

• améliorer les connaissances générales au sujet de PHOX2Breconnu comme le gène dont les mutations sont respon-sables du SHACC. Le lecteur apprendra :

Pour citer cet article : Weese-Mayer DE, et al. Édition francl’American Thoracic Society (ATS) sur le syndrome d’hypoventdiagnostic et prise en charge. Revue des Maladies Respiratoires

◦ qu’environ 90 % des patients avec le phénotype SHACCsont hétérozygotes pour une mutation entraînant unallongement de la série de 20 alanines (on parled’expansion d’alanines) au sein du gène PHOX2B,

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◦ qu’environ 10 % des patients atteints du SHACC sonthétérozygotes pour une mutation de type faux sens,non sens ou de décalage du cadre de lecture au sein dugène PHOX2B,

◦ qu’en l’absence de mutation du gène PHOX2B on doits’orienter vers un diagnostic autre que le SHACC ;

introduire la possibilité de prévoir le phénotype du SHACCsur la base du génotype ou de la mutation de PHOX2B ;informer les cliniciens que le SHACC ne se diagnostiqueplus exclusivement chez le nouveau-né mais égalementchez le petit enfant, l’enfant et l’adulte ;attirer l’attention sur le fait que le SHACC provient d’unemutation de PHOX2B transmise héréditairement sur lemode autosomique dominant, de la présence de mosaïquechez 5 à 10 % des parents et de l’importance de tester lesdeux parents d’un malade avec SHACC ;améliorer la compréhension des mécanismes spécifiquespar lesquels PHOX2B conduit au phénotype du SHACC ;faire le point sur les traitements et les modalités de priseen charge à domicile ;expliquer que le SHACC peut être utilisé comme modèlepour la médecine translationnelle et transitionnelle duSNA, en effet :◦ la connaissance de la mutation génétique de PHOX2B

permet d’optimiser la prise en charge des malades,◦ ceux-ci arrivant à âge adulte, il faudra des cliniciens

formés au suivi de ces malades d’un type très particu-lier.

éclaration

ontexte historique et informations généralesoncernant le syndrome d’hypoventilationentrale congénitale

e SHACC a été décrit pour la première fois par Robertellins et al. en 1970 [22]. En dépit d’une multitude’observations cliniques, il a fallu attendre 1992 pour quees premières grandes séries soient publiées [23]. Dans saéclaration de 1999, l’ATS estimait que « dans le monde, leombre d’enfants vivant avec le SHACC se situe entre 160 et80 » tout en soulignant que ces chiffres étaient « considérésomme sous-estimés » [1]. En 2009, un ensemble de labo-atoires aux États-Unis, en France, en Italie, au Japon, enllemagne, à Taiwan, en Chine, aux Pays-Bas, au Chili, auoyaume-Uni et en Australie recensait près de 1000 cas deHACC pour lesquels une mutation de PHOX2B a été confir-ée. Mais à l’heure actuelle, on considère que ce nombre

st encore sous-estimé à cause d’une tendance au sous-iagnostic des patients présentant le phénotype le pluséger. Bien qu’en règle générale le diagnostic du SHAC inter-ienne au cours de la période néonatale, des observationsécentes font état de cas de malades diagnostiqués pen-ant l’enfance [5,6,17,24,26] et à l’âge adulte [10—17,26],n fonction du génotype de PHOX2B ou de la « curiositéntellectuelle » dont ont fait preuve le malade, sa famille

aise de la Déclaration officielle de politique clinique deilation alvéolaire centrale congénitale. Bases génétiques,

(2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2013.03.007

u l’équipe médicale. Quel que soit l’âge auquel les signes’appel se manifestent, le diagnostic clinique du SHACCst posé « par défaut » en l’absence d’une pathologie pri-itive du poumon, du cœur, du système neuromusculaire

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u d’une lésion décelable du tronc cérébral, susceptibles’expliquer le phénotype dans sa totalité, y compris, leSNA. En général, les patients atteints de SHACC ont uneiminution du volume courant et un rythme respiratoireonotone à l’état de veille et pendant le sommeil [1], même

i l’hypoventilation alvéolaire est la plus marquée pendante sommeil. Chez ces malades, l’hypoventilation pendanta nuit conduira à l’hypoxémie et l’hypercapnie sans quees stimulus endogènes ne déclenchent la réponse venti-atoire et le réveil nocturne normalement attendus et, à’état de veille, que ce soit au repos ou pendant une acti-ité physique, ils sont insensibles à la sensation d’asphyxie1]. Au nombre des pathologies associées au SHACC qui tra-uisent un DSNA avec des répercussions anatomiques, oneut citer la maladie de Hirschsprung et les tumeurs ayantour origine la crête neurale. Ces lésions s’ajoutent à laymptomatologie de nature physiologique consécutive auSNA physiologique. Parmi ces symptômes physiologiques,gurent la diminution de la réaction pupillaire à la lumière,

a dysmotilité œsophagienne, des épisodes de pauses respi-atoires, une température corporelle basale abaissée, despisodes de transpiration abondante, une absence de per-eption de la dyspnée, une altération de la perception de’anxiété, une absence de réponse physiologique à l’efforthysique et aux stresseurs environnementaux [1,23,27—39].e SHACC est une maladie qui dure toute la vie et soulèvees questions fondamentales : le phénotype est-il appelé

évoluer à mesure de l’avancée en âge du malade, enonction du type de mutation identifiée sur PHOX2B, enonction de l’âge auquel le malade a été diagnostiqué etn fonction de l’efficacité de la prise en charge ? Consi-érant la nature particulière de la mutation et le momentù elle se produit dans l’embryogenèse, peut-on envisageres stratégies d’intervention efficaces ? L’objectif de cetteéclaration n’étant pas de fournir un panorama complet duHACC, le lecteur est invité à se référer aux études les plusécentes (www.genereviews.org, [40,41])1.

HOX2B : le gène dont les mutations sontesponsables du syndrome d’hypoventilationentrale congénitale

es observations qui ont amené à soupconner le carac-ère familial du SHACC ont été effectuées entre les années980 et 2001. Les indices de récurrence familiale concer-ent un cas dans chacun des groupes suivants : des jumellesonozygotes [42], des sœurs [43], une fratrie de garcons

t de filles [23,44] et une fratrie de demi-frères-et-sœurs45] atteints de SHACC. Avant la découverte de l’associationntre le gène PHOX2B et le SHACC, cinq femmes porteuses’un SHACC diagnostiqué pendant l’enfance ont donné nais-ance à deux nouveau-nés atteints d’un SHACC confirmé, à


n enfant chez qui le SHACC a été considéré comme probableais non certain en raison d’une immaturité sévère et d’uneysplasie bronchopulmonaire, et à un enfant porteur d’unHACC à début tardif [46,47]. Par ailleurs, le signalement

1 Note spécifique à la version francaise : voir également la sec-ion « syndrome d’Ondine » du site « orphanet » : http://www.rpha.net/consor/cgi-bin/OC Exp.php?Lng=FR&Expert=661.0.

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PRESSD.E. Weese-Mayer et al.

’un enfant porteur de SHACC né d’une femme ayant déve-oppé un neuroblastome dans la petite enfance [48] peutonstituer un indice supplémentaire en faveur d’une trans-ission génétique du spectre phénotypique du DSNA et du

HACC. Par ailleurs, le DSNA a fait l’objet d’études fami-iales rétrospectives [27,28] qui ont fourni de nombreuxndices amenant à confirmer l’hypothèse d’une base géné-ique du SHACC que l’on peut ainsi considérer comme laanifestation la plus sévère d’un dysfonctionnement géné-

alisé du SNA [1,27,44], bien que le rôle de PHOX2B dans laatégorie plus large des pathologies recevant l’appellation

DSNA » reste encore indéterminé.Les premières études visant à découvrir la base géné-

ique du SHACC s’étaient limitées, pour la plupart, auxènes connus pour être liés à la maladie de Hirschsprung.n avait observé chez 20 patients des mutations modifiant

a protéine sur les récepteurs tyrosine kinase (RET) [49—53],ur le facteur neurotrope dérivé des cellules gliales (GDNF)49], au sein de la voie de signalisation de l’endothéline-3EDN3) [52,54], sur le facteur neurotrope dérivé du cerveauBDNF) [55], sur le gène « human aschaete-scute homo-ogue » (HASH1) [4,56], sur le gène paired-like homeoboxA (PHOX2A) [4], sur le GFRA1 [4] ainsi que sur des facteursodifiant la protéine morphogénique osseuse-2 (BMP2) [3]

t sur l’enzyme de conversion de l’endothéline-1 (ECE1) [3].rois autres observations indiquaient l’absence de mutationur RET [57] et sur RNX [58,59].

En 2003, PHOX2B est identifié comme le gène dontes mutations sont responsables du SHACC [2,3]. Le gèneHOX2B code pour un facteur de transcription à homéo-omaine hautement conservé qui joue un rôle clé dans leéveloppement des circuits réflexes du SNA chez la souris60,61]. PHOX2B possède une série de 20 alanines consécu-ives dans l’exon 3. Selon Amiel et al., cet exon présente,hez 18 des 29 cas (62 %) de SHACC répertoriés en France2] au moment de l’étude, des duplications respectante cadre de lecture de 15 à 27 nucléotides qui conduisent

une expansion de la série 20 alanines (allèle normale)n une série de 25 à 29 alanines (allèle muté) soit +5 à9 alanines. Ces expansions semblaient survenir de novoans la mesure où elles étaient absentes chez huit groupese parents de patients atteints de SHACC. Deux (7 %) parmies 29 cas de SHACC présentaient des mutations par déca-age du cadre de lecture. Soixante-neuf pour cent des9 malades francais étaient hétérozygotes pour une muta-ion de PHOX2B et aucun des témoins n’était porteur deutation du gène PHOX2B. Amiel et al. [2] ont égalementémontré l’expression de PHOX2B dans le système nerveuxentral et dans les dérivés périphériques de la crête neu-ale chez des embryons humains au stade précoce de leuréveloppement.

Au moment où ces études francaises étaient réalisées,eese-Mayer et al. [3] se concentraient sur les gènes

mpliqués dans les premiers stades de l’embryogenèseu SNA : mammalian aschaete-scute homolog-1 (MASH1),MP2, engrailed-1 (ENI), TLX3, ECE1, endothéline-1 (EDN1),t PHOX2A. Bien que pour les gènes cités ci-dessus il n’aitas été identifié de mutations susceptibles de conduire à laaladie dans une cohorte de 67 cas de SHACC, Weese-Mayer


t al. [3] ont tout de même identifié des expansions hété-ozygotes de la série d’alanines de +5 à +13 alanines chez5 des 67 enfants (97 %) présentant un phénotype SHACC.

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http://www.genereviews.org/

http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=661.0

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Pour les deux cas restants, une mutation faux-sens (codonstop prématuré) du gène PHOX2B a été identifiée chez l’undes patients et chez l’autre, après résolution d’une erreurd’étiquetage de prélèvement au laboratoire d’origine, on atrouvé une expansion d’alanines [7]. Globalement, Weese-Mayer et al. [3] ont identifié des mutations dans l’exon 3 dugène PHOX2B chez 100 % des 67 enfants présentant un phé-notype SHACC, ce qui démontre que PHOX2B est le gènedont les mutations sont responsables du SHACC. Par ailleurs,aucune mutation d’expansion sur PHOX2B n’a été trouvéechez les 67 témoins appariés en fonction du sexe et del’origine ethnique. Cette étude a aussi permis de mettreen évidence les points suivant :• l’existence d’un lien entre la longueur de l’expansion

d’alanines et la sévérité du DSNA ;• la présence d’un mosaïcisme chez quatre des 97 parents

d’enfants avec SHACC, ce qui semble indiquer que toutesles mutations de PHOX2B ne sont pas des mutations denovo ;

• la transmission héréditaire de la mutation de PHOX2B etdu phénotype SHACC sur le mode autosomique dominantpar les porteurs de SHACC ;

• et la transmission héréditaire sur le mode autosomiquedominant de la mutation de PHOX2B par les parents por-teurs de mosaïcisme.

En outre, ces auteurs [3] ont été à l’origine de la miseau point du premier test diagnostique clinique du SHACCreposant sur une méthode simple et fiable permettant dedétecter et de mesurer la taille de l’expansion d’alanines (LeRush University Medical Center de Chicago, IL, propriétairedu brevet, en a fait don à une organisation caritative. Lesprofits issus de la commercialisation du test de dépistagedu PHOX2B sont reversés au bénéfice de la recherche sur leSHACC). Ce test est également disponible pour le diagnosticprénatal, le dépistage familial et le diagnostic positif cheztoute personne présentant des troubles susceptibles d’êtrecausés par le SHACC.

À la suite des études citées plus haut, on a trouvéparmi dix cas de SHACC étudiés au Japon [4] une expan-sion d’alanines de PHOX2B chez quatre patients (40 %) ainsiqu’une mutation par insertion avec décalage du cadrede lecture chez un patient (10 %) [4]. Dans deux cas, ils’agissait d’une expansion de novo. Horiuchi et al., utilisantla même méthode que les chercheurs francais, ont égale-ment sous-détecté, ainsi qu’ils l’on signalé en 2005, descas d’expansion de PHOX2B [62]. En 2004, Matera et al.[5] ont identifié des mutations hétérozygotes par expan-sion d’alanines de 25 à 33 répétitions dans 21 cas (88 %)et des mutations hétérozygotes par décalage du cadre delecture dans deux cas (8 %), cela parmi 24 cas de SHACCrépertoriés en Italie, en Allemagne et aux Pays-Bas. Cetteétude confirme la corrélation qui existe entre la taille del’allèle de PHOX2B ayant subi l’expansion et la sévéritédu phénotype respiratoire et des symptômes associés [3].Matera et al. ont également démontré que la PCR stan-dard peut s’avérer inefficace pour détecter l’allèle mutédans le SHACC, en particulier pour les grandes expansions


de +10 à +13 alanines, en raison de la richesse en GC de laséquence. Ainsi, les mutations de PHOX2B peuvent ne pasêtre détectées à cause d’un artefact appelé « allele dropout » lors de l’amplification (l’allèle sauvage, le plus court,

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st préférentiellement amplifié). Utilisant des méthodes quiermettent d’amplifier les régions riches en GC, Trang et al.63] ont ré-analysé 34 patients dans le groupe francais etnt découvert la présence d’une mutation de PHOX2B chez1 % d’entre eux ; Trochet et al. [6] ont analysé 174 sujetse nationalités différentes atteints de SHACC et a trouvées mutations de PHOX2B chez 93 % d’entre eux, y comprishez sept des neuf patients décrits en 2003 par Amiel et al.t dont la mutation n’avait pas été identifiée [2]. Berry-ravis et al. [7] et de Weese-Mayer et al. [64] ont décrit desutations de PHOX2B chez 184 sujets en 2006 et ont recensé

ollectivement en 2008 plus de 350 sujets atteints de SHACCvec une sensibilité et une spécificité de détection de 100 %our les deux équipes. Il s’agissait d’une cohorte principale-ent nord américaine comprenant 10 % de patients d’autres

ationalités.Comme on l’a noté précédemment [40,41]

www.genereviews.org), le nombre de répétions derinucléotides codant une alanine après duplication défi-issant une mutation par expansion d’alanines du gèneHOX2B varie entre 24 et 33 alanines chez les patientstteints de SHACC (l’allèle normal codant une série de0 alanines [2—7,13,15—17,25,26,65—70]). Aucune expan-ion d’alanines n’a été retrouvée chez les 482 témoinses études déjà citées ni chez 1520 sujets sains à Taïwan67]. À l’inverse, des contractions d’alanines par délétionespectant le cadre de lecture ont été identifiées chezes témoins (contractions de 5-, 7- et 13-alanines) et sontes polymorphismes ou des variants rares. Les patientsHACC qui portent une contraction portent égalementne mutation (expansion ou autre type de mutation).ela a été décrit chez trois patients SHACC [3,7,71]. Cesontractions sont retrouvés sur environ 5 % des allèles deujets témoins [2,3,5,72,73], chez des parents de sujetstteints de SHACC [3,16,71], dans un petit sous-groupe deujets présentant des symptômes peu spécifiques pouvantvoquer un DSNA avec ou sans hypoventilation et chez desujets avec manifestations pouvant potentiellement mettren péril le pronostic vital mais qui ne présentent pas de laymptomatologie habituelle du SHACC [71]. Une expansion’alanines a été observée chez neuf des 16 patients porteurse mutations précédemment identifiées dans les gènes RET,DNF, BDNF, HASH1 et GFRA1, ce qui démontre que PHOX2Bst bien le gène dont les mutations sont responsables de laaladie chez ces enfants.

es mutations du gène PHOX2B dans leyndrome d’hypoventilation centraleongénitale

e diagnostic du SHACC repose sur l’identification d’uneutation du gène PHOX2B. Dans plus de 90 % des cas, le

HACC est hétérozygote pour une mutation entraînant unexpansion d’alanines codant pour 24 à 33 alanines dans larotéine mutée et produira les génotypes 20/24 à 20/33 (leénotype normal étant dénoté 20/20). Le reste des patients,oit environ 10 %, qui présentent un phénotype SHACC clas-



ique seront hétérozygotes pour une autre mutation (quiourra être de type faux-sens, non-sens ou de décalage duadre de lecture) au sein du gène PHOX2B [74] (en anglais,n désigne ces autres mutations par l’acronyme « NPARM »,

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http://www.genereviews.org/

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Figure 1. Nombre de mutations du type « expansion d’alanines »au sein de PHOX2B, par génotype. Ces chiffres proviennent de tousles résultats publiés dans la littérature (augmentés d’observationsplus récentes des membres du Comité) portant sur les expansionsd’alanines et les autres expansions. Les génotypes les plus fréquentssA

pss2drjadSJ

ewmép(sasadms(

stdptdssarlrmdppmsemblable (618delC, 577delG) sont des formes familiales

FjmlR


ont les génotypes 20/25, 20/26, et 20/27.dapté avec l’autorisation des auteurs de la référence [41].

our « non-polyalanine repetition mutation ; dans la pré-ente version francaise, il sera question de « mutationsans expansion d’alanines »). Les génotypes 20/25, 20/26 et0/27 sont les plus répandus même si chaque mois on peutétecter un nombre croissant de mutations parmi les plusares (Fig. 1 : histogramme de toutes les données publiéesusqu’à présent ainsi que les données les plus récentes des


uteurs à fin 2009). Des groupes de chercheurs ont décrites mutations sans expansion d’alanines [74] associés à desHACC aux États-Unis [3,7,20,41,64], en Italie [5,16,18], auapon [4], en France [2,6,13,75], en Allemagne [50,69,76],

apq

igure 2. Représentation schématique de PHOX2B et localisation de

our. Toutes les expansions d’alanines sont situées dans la deuxième séutations sans expansions identifiées jusqu’à présent sont situées à l’ex

a totalité des résultats publiés dans la littérature (augmentés d’observaeproduction avec l’autorisation des auteurs de la référence [41].



n Australie [77], aux Pays-Bas [78], en Chine [79] et à Taï-an [67,80]. À ce jour, 76 sujets atteints d’un SHACC avecutations sans expansion d’alanines sur le gène PHOX2B ont

té découverts dans le monde ; les mutations sont princi-alement des mutations de décalage du cadre de lecture59/76, 78 %), mais on recense aussi des mutations non-ens (3/76, 4 %), faux-sens (12/76, 16 %), et faux-sens avecltération du codon stop (2/76, 3 %) (Fig. 2, représentationchématique de la totalité des données publiées à ce jouruxquelles ont été ajoutées les données les plus récenteses auteurs de la présente Déclaration). La majorité desutations sans expansion d’alanines associés au SHACC sont

ituées, soit à l’extrémité de l’exon 2 soit sur l’exon 3Fig. 2).

La majorité des mutations sans expansion d’alaninesont des mutations de novo qui produisent des phénotypesrès sévères se traduisant par une fréquence augmentéee la maladie de Hirschsprung, dépendance ventilatoireermanente et augmentation du risque de développer uneumeur après l’âge de un an [6,7]. Aussi, une maladiee Hirschsprung très étendue et un phénotype SHACCévère sont hautement prédictifs d’une mutation de PHOX2Bans expansion d’alanines. Plusieurs groupes de chercheursppartenant à différents pays ont identifié une délétionécurrente des paires de bases 38 et 35 induisant un déca-age du cadre de lecture à partir de l’expansion d’alaninesesponsable de pathologies graves. Pour un petit nombre deutations sans expansion d’alanines, on a trouvé une inci-ence élevée de maladie de Hirschsprung mais un phénotypehysiologique SHACC moins sévère et une pénétrance incom-lète dans au moins trois familles [7]. Un petit nombre deutations par décalage du cadre de lecture de localisation


vec transmission à la descendance avec pénétrance incom-lète et expressivité variable [5,7], ce qui amène à penserue des décalages « −1 »dans cette zone produiront un

toutes les mutations de PHOX2B associées au SHACC décrites à cerie de 20 alanines codée dans l’exon 3. Presque toutes les autrestrémité 3’ de l’exon 2 ou dans l’exon 3. Ces données représententtions plus récentes des membres du Comité).

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7

Figure 3. Pourcentage des patients totalement dépendants d’uneassistance ventilatoire, des patients avec maladie de Hirschsprunget des patients porteurs de tumeurs de la crête neurale dans le syn-drome d’hypoventilation alvéolaire congénitale centrale (SHACC)en fonction de la présence d’une mutation de type expansiond’alanines ou d’un autre type de mutation du gène PHOX2B. Lescas de SHACC inclus dans cette figure ont été compilés à partir detous les cas décrits dans la littérature et, en particulier, les cas rap-portés par différents groupes aux États-Unis, en Italie, en France, auJapon, en Allemagne, à Taiwan, en Chine, en Australie et aux Pays-Bas (à chaque fois que des informations cliniques suffisantes étaientfournies) ainsi qu’à partir d’observations non publiées effectuéespar les membres du Comité. Les données concernant les tumeursde la crête neurale ont été prises en compte dans la mesure où cesinformations étaient disponibles et uniquement si l’enfant a survécujusqu’à l’âge de un an. Tous les cas d’expansions d’alanines associésà des tumeurs portaient des mutations d’expansion étendues (29 à3A

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déficit cellulaire moins grave que d’autres mutations pardécalage. Des mutations c.422G > A et c.428A > G ont aussiété trouvées dans plusieurs cas de SHACC sans relation deparenté conduisant respectivement à p.R141Q et p.Q143R.Ces mutations ainsi que la mutation c.299G > T (p.R100L)[20] sont les seules mutations faux-sens identifiées dans leSHACC à ce jour. La mutation faux sens c.419C > A (p.A140E)a récemment été décrite dans le SHACC à début tardif, aussibien sous forme isolée, qu’associée à la maladie de Hirschs-prung [13,81].

Relation entre le génotype de PHOX2B et lephénotype du syndrome d’hypoventilationcentrale congénitale

Malgré l’identification en 2003 du gène PHOX2B définissantla maladie, des revues scientifiques continuent de publierdes études :• qui omettent d’apporter la preuve que tous les sujets

« atteints de SHACC » sont porteurs d’une mutation dePHOX2B ;

• qui présentent les données sans faire la distinction entreles sujets chez qui le SHACC a été confirmé par unemutation de PHOX2B et les enfants dont l’hypoventilationprovient d’une autre cause ;

• qui ne mettent pas en évidence la relation entre le géno-type de PHOX2B et le phénotype du SHACC.

Connaissant le rôle crucial que PHOX2B joue dans le déve-loppement du SNA, il est légitime de formuler l’hypothèsed’un lien entre le génotype de PHOX2B et les différentsaspects du phénotype du SHACC décrits ci-après.

Dépendance permanente de la ventilationartificielleIl existe une relation entre le génotype et le degré dedépendance ventilatoire [3,5,7,65]. On constate que lespersonnes porteuses du génotype 20/25 sont rarement tota-lement dépendantes de l’assistance ventilatoire, que lespersonnes porteuses du génotype 20/26 ont des besoinsd’assistance ventilatoire qui sont variables en fonction duniveau d’activité, et que les personnes porteuses d’ungénotype situé entre 20/27 et 20/33 sont généralementtotalement dépendantes de la ventilation. Quant aux per-sonnes avec SHACC à début tardif et de génotype 20/24 ou20/25 [10,11,17], elles développent en général une formed’hypoventilation légère qui se manifeste à la suite d’uneexposition a des agents dépresseurs respiratoires ou au coursd’infections respiratoires graves. Ces catégories de maladesne relèvent en général que d’une ventilation artificiellependant le sommeil. Les sujets porteurs d’une mutationde type expansion d’alanines sont rarement dépendants del’assistance ventilatoire de facon permanente, alors quec’est le cas de la plupart des patients porteurs de mutationssans expansion d’alanines [7] (Fig. 3).

Maladie de Hirschsprung


Connue depuis longtemps comme étant présente dans 20 %des cas de SHACC, la maladie de Hirschsprung est signi-ficativement plus prévalente chez les patients porteursde mutations qui ne sont pas des expansions d’alanines.

ndg2


3 répétitions).dapté avec l’autorisation des auteurs de la référence [41].

a maladie de Hirschsprung est décrite chez 87 à 100 %e ces patients, contre 20 % de ceux qui présentent unexpansion d’alanines [6,7,65] (Fig. 3 : histogramme repré-entant toutes les données de la littérature — à conditionu’elles soient suffisamment documentées — augmentées’observations non publiées des auteurs de la présenteéclaration). En ce qui concerne les expansions d’alanines,n ne signale aucun cas de maladie de Hirschsprung chez lesujets porteurs du génotype 20/25 et quelques rares cas poure génotype 20/26. Dans une cohorte [6], on a recensé unombre élevé de maladie de Hirschsprung chez des sujetse génotype 20/27, mais cela n’a pas encore été défini-ivement confirmé dans d’autres cohortes. En outre, destudes récentes semblent indiquer que le gène RET pourraitouer un rôle central comme gène modificateur du phéno-ype « Hirschprung » chez des malades atteints de SHACC53,82].

umeurs de la crête neuralees tumeurs sont plus fréquentes chez les sujets porteurse mutations faux sens, non sens ou décalage du cadree lecture (50 %) que chez les sujets porteurs d’expansions’alanines (1 %) [6,7,65] (Fig. 3, représentant tous les cas de



euroblastome). Toutefois, chez ces derniers, on ne trouvees tumeurs de la crête neurale (ganglioneuromes et gan-lioneuroblastomes) qu’associées aux génotypes 20/29 et0/33 [2,3,6,7].

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IGr(Rdse2rd2d2ndddlahagmpdmddqd

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Figure 4. Nombre de symptômes de dysfonctionnement du sys-tème nerveux autonome (DSNA) dans le syndrome d’hypoventilationalvéolaire congénitale centrale (SHACC) en fonction du génotypede PHOX2B chez 65 enfants porteurs d’une expansion d’alanines.Le nombre de symptômes de DSNA augmente avec le nombred’alanines constituant l’expansion. De nombreux sujets avaientun nombre de symptômes de DSNA identique malgré la taille del’expansion d’alanines, c’est pourquoi la figure semble montrermoins de points que ce à quoi on pourrait s’attendre pour la taille dela cohorte. L’analyse par mesure du génotype (consistant à compa-rer les moyennes génotypiques par analyse de variance) met enévidence une association significative entre la taille de l’expansiondPA

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DTglusOfdpLSfodd

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nsuffisance cardiaqueronli et al. [9] ont récemment mis en évidence une cor-

élation entre les expansions d’alanines les plus courantesgénotypes 20/25 à 20/27) et la longueur de l’intervalle R-

mesurée par enregistrement Holter. Par exemple, aucunes enfants de génotype 20/25 n’avaient de pauses sinu-ales égales ou supérieures à trois secondes mais 19 % desnfants de génotype 20/26 et 83 % de ceux de génotype0/27 présentaient des pauses sinusales égales ou supé-ieures à trois secondes. De même, on n’a pas eu à implantere stimulateur cardiaque chez les sujets avec génotype0/25 alors qu’il a fallu le faire chez 25 % des porteursu génotype 20/26 et chez 67 % des porteurs du génotype0/27. Chez les porteurs des génotypes 20/26 et 20/27 qui’ont pas bénéficié de l’implantation de stimulateurs car-iaques, deux sont décédés subitement et un a souffert’une atteinte neurocognitive grave après un épisode car-iaque. En outre, dans un cas de SHACC diagnostiqué à’âge adulte chez une personne avec génotype 20/25, on

documenté des pauses sinusales égales ou supérieures àuit secondes [11]. Les auteurs de ce document ont été parilleurs informés d’un autre cas de SHACC à début tardif deénotype 20/25 présentant des asystolies prolongées docu-entées par Holter. De telles observations peuvent faireenser que les sujets de génotype 20/25 restent indemnese troubles de la conduction cardiaque pendant l’enfanceais, qu’en l’absence d’une prise en charge appropriée ou’un diagnostic posé à temps, ils finissent par développeres asystolies prolongées à l’âge adulte. Le niveau de risqueue présentent les porteurs de mutations sans expansion’alanines n’est pas connu à l’heure actuelle.

ymptômes du dérèglement du système nerveuxutonomeeese-Mayer et al. ainsi que Patwari et al. [3,83] ontémontré que plus les répétitions polyalanine (PA) sontombreuses, plus les symptômes du DSNA sont nombreuxFig. 4). Les mesures du dysfonctionnement du SNA ont étéecueillies à partir des dossiers médicaux, de questionnairescrits et d’examens physiologiques, mais aucune ne prove-ait de tests spécifiques de la fonction autonome. Toutefois,es médecins et les parents doivent s’attendre à un plusrand nombre de symptômes de DSNA chez les patients por-eurs du génotype 20/27 à 20/33.

ysmorphie facialeodd et al. [8] ont décrit le faciès caractéristique des enfantsHACC entre l’âge de 2 ans et l’adolescence (principalementour les enfants porteurs d’une expansion d’alanines). Lesalades ont généralement un visage plus court et aplati et

e vermillon de la lèvre supérieure infléchi vers le bas sures deux tiers externes (caractéristique labiale). Les auteursotent que les sujets atteints du SHACC ont un visage nonysmorphique mais court par rapport à sa largeur, ce quiui confère une forme que les anglo-saxons appellent « box-hape ». À l’aide des cinq critères caractéristiques du visage


hauteur de la lèvre supérieure, écartement des yeux, hau-eur du tiers supérieur, projection de la pointe du nez etaractéristique labiale), il a été possible d’identifier correc-ement 86 % des cas de SHACC et 82 % des témoins. En raison

Lldt


’alanines et le nombre de symptômes de DSNA (F = 2,93, df = 5, = 0,021).dapté avec l’autorisation des auteurs de la référence [3].

u petit nombre de cas de porteurs avec un nombre élevé deépétitions (30 à 33 répétitions identifiées dans seulementinq cas), il n’a pas été possible d’établir une corrélationignificative entre le nombre de répétitions PA et les carac-éristiques faciales du phénotype SHACC.

ermatoglyphesodd et al. [84] ont évalué la fréquence de motifs dermato-lyphiques, la symétrie droite/gauche et la corrélation entree génotype et le phénotype dans le SHACC. On observene modification de la fréquence des motifs chez les per-onnes atteintes de SHACC par comparaison aux témoins.n décrit une augmentation du nombre d’arcs chez les

emmes et de boucles ulnaires chez les hommes avec desifférences plus marquées pour la main gauche et chez lesorteurs d’un SHACC associé à la maladie de Hirschsprung.es scores de dissemblance entre les cas de SHACC et deHACC/Hirschsprung et entre tous les hommes et toutes lesemmes étaient faibles. Dans les groupes de SHACC étudiés,n n’a pas trouvé de relation significative entre le nombree répétitions PA de PHOX2B et la fréquence des motifsermatoglyphiques.

e syndrome d’hypoventilation centraleongénitale : un syndrome qui n’est paséservé qu’aux bébés


e terme « congénital » a été historiquement inclus dansa désignation du SHACC en référence à sa manifestationans la période néonatale. Or, on a décrit des sujets por-eurs de SHACC à début tardif ou SHACC-DT chez qui les

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premières manifestations de la maladie apparaissaient bienaprès la période néonatale [5,6,10—17,24—26,85]. Dans lecontexte d’une meilleure connaissance du syndrome, de ladécouverte de PHOX2B comme gène dont les mutations sontresponsables du SHACC et de la mise au point d’un test dediagnostic clinique permettant d’identifier les mutations dePHOX2B, on peut s’attendre à observer une augmentation dunombre de cas de SHACC-DT diagnostiqués apparaissant plustardivement chez le grand nourrisson, l’enfant ou l’adulte.

Le SHACC à début tardif traduit la variabilité de péné-trance des mutations de PHOX2B dans les génotypes 20/24 et20/25. Plus rarement, un SHACC-DT peut survenir chez unpatient porteur d’une mutation sans expansion d’alaninesen réponse à des cofacteurs environnementaux. Une ana-lyse attentive des antécédents médicaux de sujets ayant« développé » une hypoventilation alvéolaire postérieure-ment à la période néonatale amène souvent à découvrirune symptomatologie d’hypoventilation alvéolaire passéeinapercue, ainsi que divers troubles compatibles avec unDSNA pouvant être très ancien et avoir de fait débuté pen-dant la période néonatale. On doit envisager la possibilitéd’un SHACC-DT chaque fois que l’on est face à une hypoven-tilation alvéolaire centrale avec ou sans cyanose ou crisesconvulsives se manifestant après :• l’administration d’agents anesthésiants ou d’agents

dépresseurs du SNC ;• une infection pulmonaire récente ;• ou le traitement d’une apnée obstructive du sommeil.

En cas de forte suspicion de SHACC-DT en raison dessignes cliniques, le médecin pourra accélérer le diagnosticen faisant pratiquer rapidement un test de dépistage demutation du gène PHOX2B et ainsi éviter le risque d’unedécompensation potentiellement fatale ou d’une atteinteneurocognitive consécutive à une souffrance hypoxiqueaccidentelle. L’évaluation des cas de manifestations tar-dives nécessite une anamnèse poussée, en portant uneattention particulière à tout incident lors d’une anesthé-sie ou l’administration de sédatifs, à un « rétablissement »lent au décours d’une affection respiratoire grave, à descrises convulsives inexpliquées ou à des troubles neurocogni-tifs inexpliqués. On examinera également des photographiesnumériques du visage de face et de profile pour découvrird’éventuels signes caractéristiques du SHACC (en sachantque les hommes adultes portent souvent une moustachepour cacher la « caractéristique labiale »), des électrocar-diogrammes (ou idéalement des enregistrements « Holter »)à la recherche de pauses sinusales prolongées, des enregis-trements respiratoires pendant la veille et le sommeil, oudes mesures gazométriques documentant une l’hypercapnieou une hypoxémie. En outre, il peut être utile de rechercherune élévation de l’hématocrite et du taux de réticu-locytes (pour déceler une polycythémie en réponse àl’hypoxémie), une élévation du taux de bicarbonates san-guin (suggestive de la compensation rénale d’épisodesd’acidose respiratoire), ou des signes radiographiques, élec-trocardiographiques ou échocardiographiques pour décelerdes signes éventuels d’hypertrophie ventriculaire droiteou d’hypertension pulmonaire. En cas de constipation,


on prescrira un lavement baryté ou une manométrie afind’exclure une maladie de Hirschsprung. Les patients diag-nostiqués après la période néonatale seront considérés

pce


PRESS9

omme appartenant à la catégorie du SHACC à début tardifniquement en présence d’une mutation de PHOX2B, parpposition aux autres syndromes d’hypoventilation alvéo-aire.

Le génotype 20/24 est probablement sous-diagnostiquén raison de la très légère hypoventilation qui lui est asso-iée et de la nécessité, pour son expression phénotypique,e co-facteurs environnementaux [17] ou d’une homozygo-ie [66]. L’analyse moléculaire de PHOX2B dans des cohortese sujets ayant présenté une hypoventilation profonde aprèsne anesthésie ou une sédation ou à la suite d’une patho-ogie respiratoire permettra vraisemblablement d’identifiere nouveaux patients présentant les génotypes 20/24 et0/25. Ce faisant, il est possible que l’on découvrira d’autresacteurs environnementaux ou génétiques encore inconnusui jouent un rôle dans la variabilité de pénétrance desutations 20/24 et 20/25 ainsi que de nouvelles mutations

aux-sens comme celles qui ont été décrites récemment81].

Il est très important que les praticiens fassent la diffé-ence entre un SHACC-DT et le Syndrome d’obésité rapide àébut précoce avec dysfonctionnement de l’hypothalamus,ypoventilation et DSNA (« syndrome hypothalamique », ou

ROHHAD ») [86], une maladie rare décrite pour la pre-ière fois en 1965 [87]. Ce syndrome, initialement appelé

syndrome d’hypoventilation à début tardif avec dysfonc-ionnement hypothalamique » [88], a été renommé en 200786] pour attirer l’attention des praticiens sur la séquenceypique d’apparition des signes d’appel. Dans cette mêmeublication, Ize-Ludlow et al. on montré que le syndromeOHHAD est totalement différent du SHACC comme le révèlene observation attentive et le test génétique de PHOX2B.ien que la littérature décrive moins de 55 cas d’enfantstteints de ROHHAD [86,88,89], il est très important de dis-inguer ce phénotype de celui du SHACC. En général, lesnfants atteints de ROHHAD développent, entre l’âge den an et demi et sept ans, une obésité précoce à débutapide (gain de poids de 10 à 20 kg sur une période deuatre à six mois) suivie par l’apparition d’autres signese dysfonctionnement de l’hypothalamus comme, notam-ent, un déséquilibre hydrique, une hyperprolactinémie,

a perturbation du début de la puberté et bien d’autresanifestations. Presque la moitié de ces enfants feront un

rrêt cardiorespiratoire à la suite d’une infection viralentercurrente puis on observera une apnée obstructive duommeil et une hypoventilation. Après quelques temps,n notera l’apparition de signes de dysautonomie avecotamment une température corporelle basse, des extré-ités froides, une bradycardie sévère, une atténuation de

a perception de la douleur. À un moment indéterminéans la séquence des événements, un pourcentage élevé’enfants (40 %) développera une tumeur de la crête neuraleouvent associée à une scoliose. Les troubles du compor-ement, le strabisme et une réponse pupillaire anormaleont autant de manifestations qui ont été décrit dans leOHHAD. Les enfants atteints de ce syndrome pourronténéficier d’une assistance ventilatoire au masque admi-istrée pendant la nuit seulement mais un certain nombre’entre eux nécessitera une ventilation par trachéotomie



ermanente. Malgré les études en cours pour tenter deomprendre la cause du ROHHAD, celle-ci reste inconnuet en l’absence d’un test génétique spécifique au ROHHAD,

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Figure 5. Différences entre le nombre d’allèles de type sauvageet d’allèles mutés au sein du gène PHOX2B chez les porteurs demutations PA. Les pics de couleur bleue représentent les allèlesde PHOX2B chez un patient atteint de SHACC (en haut) et ceuxd’un parent asymptomatique (en bas). Bien que les positions enabscisse correspondent leurs longueurs (indiquées au-dessous), lahauteur des pics est directement proportionnelle au leur nombre.Par conséquent, le sujet qui correspond au schéma en bas pré-sente un mosaïcisme pour l’allèle à 26 Ala (génotype 20/26), et doncmoins de la moitié de l’allèle de type sauvage à 20 Ala (de génotypen

lgécaasrtqdmggdtsp



0

e diagnostic repose sur les signes d’appel et le tableaulinique ainsi que sur le diagnostic différentiel permet-ant d’écarter d’autres syndrome et, notamment, le SHACCpar le test génétique de PHOX2B confirmant l’absence’expansion d’alanines ou d’autres mutations associées auHACC).

osaïcisme dans un sous-groupe de parents’enfants atteints de syndrome’hypoventilation centrale congénitale

ans le SHACC, la plupart des mutations du type « expansion’alanine » sont des mutations de novo, mais dans 5 à0 % des cas, les mutations sont transmises par l’un desarents porteur d’un mosaïcisme et, le plus souvent, phé-otypiquement indemne. Il faut distinguer une transmissionéréditaire par lignée germinale de la survenue d’uneutation somatique au sein de PHOX2B. On a pu démon-

rer une pénétrance incomplète lorsque des mutations deHOX2B sont présentes dans toutes les cellules (y comprises cellules reproductrices de la lignée germinale) de sujetseconnus comme étant indemnes. Ces mutations (20/24 et0/25, mais aussi quelques patients porteurs de mutationsans expansion d’alanines), tout en étant asymptomatiqueshez certains sujets, peuvent engendrer des effets phé-otypiques moins sévères ou variables chez les enfantstteints de SHACC ou chez d’autres membres de la famille3,5,17]. En revanche, on a identifié un moisaïcisme soma-ique causé par des mutations postzygotiques dans unous-groupe de parents d’enfants atteints d’un SHAAC carac-érisé, dont le gène PHOX2B était porteur d’allèles incluantlus de 25 répétitions de PA ou de mutations sans expansion’alanines [3,6,7,16].

En 2003, Weese-Mayer et al. ont décrit pour la premièreois un mosaïcisme somatique avec expansion d’alanines [3]hez quatre parents appartenant à un groupe de 54 familles7,4 %). En 2005, Trochet et al. [6] ont identifié au sein’un groupe de dix patients atteints de SHACC un mosaï-isme somatique chez l’un des parents de chaque patient,e qui confirme que 10 % environ des enfants atteints deHACC ont hérité de la mutation d’un parent mosaïque.ans ces deux études, le mosaïcisme a été détectée dansn extrait d’ADN prélevé à partir des leucocytes périphé-iques des parents ; on a observé que l’allèle expansionnémettait un signal plus faible que l’allèle normal, contrai-ement à ce qu’on remarque chez les sujets atteints deHACC.

Récemment, deux études ont permis d’estimer quan-itativement le mosaïcisme somatique chez des parentson affectés. Les produits d’amplification de l’ADN deujet asymptomatiques porteurs d’expansion d’alanines deénotypes 20/25 à 20/31 ont été chargés sur un séquen-eur d’ADN automatisé pour être expansionnés. Les allèlesormaux ont été visualisés sous forme de pics dont la lar-eur de la base était directement proportionnelle à leursombres respectifs (Fig. 5). Bien que l’on s’attende à ceue le pic correspondant à la mutation représente 50 %


es allèles du PHOX2B chez les sujets qui avaient héritée la mutation, ce pic, tel qu’observé dans l’ADN deseucocytes des parents, varie dans une fourchette de 9 à5 %. Ce pourcentage a été confirmé par des études de

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ormal 20/20).

’ADN de fibroblastes et de salive provenant d’un sous-roupe des parents mosaïques [13]. De même, dans unetude semblable, les sujets mosaïques ont été considérésomme « aberrants » avec un signal atténué correspondantu pic de l’allèle expansionné [16]. Bien que ces étudesient démontré un mosaïcisme somatique pour les expan-ions d’alanines de génotype dépassant 20/25, aucun desares porteurs apparemment asymptomatiques de ce géno-ype ne sont révélés porteurs de mosaïcisme ; cela confirmeue, pour ces cas particuliers, on peut attribuer l’absenceu phénotype de la maladie à la faible pénétrance de lautation dans les lignées germinales [13,16]. Pris dans leur

lobalité, ces résultats confortent l’hypothèse que pour lesénotypes au-delà de 20/25 la pénétrance des expansions’alanines est complète et que les porteurs asymptoma-iques ne se rencontrent qu’en présence de mosaïcismeomatique suffisamment prononcé. Jusqu’à présent, on n’aas trouvé de phénotype SHACC associé à une mosaïque


omatique, quel que soit son degré, ce qui conduit à suppo-er que la plupart des expansions d’alanines observés chezes patients atteints de SHACC proviennent des lignées ger-inales.

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Hérédité du syndrome d’hypoventilationcentrale congénitale et mutation du gènePHOX2B

La détection de la même mutation de PHOX2B chez despaires parent-enfant et l’observation, chez certains parentsindemnes, d’un mosaïcisme somatique pour la mutationobservée chez leur enfant souffrant de SHACC confirmentclairement une transmission héréditaire autosomique domi-nante du SHACC [3,6]. La plupart des parents d’enfantsatteints de SHACC ne portent aucune mutation, ce quiindique que la fréquence de mutations de novo est élevéechez les sujets affectés. On peut observer des génotypes« expansion d’alanines » 20/24 et 20/25 et certaines autresmutations dans la lignée germinale des parents asymp-tomatiques d’enfants atteints de SHACC, et parfois chezd’autres membres de la famille, ce qui fait suspecter queces mutations sont transmises sur le mode dominant avecpénétrance incomplète [5,7,10,11,13,17,26]. Les membresde la famille qui portent ces mutations sans être atteintsde SHACC peuvent présenter un autre phénotype, ciluantdes symptômes de DSNA, parfois associés à une maladie deHirschsprung ou un neuroblastome [7,48] ou bien être pré-symptomatiques et ne déclarer la maladie que plus tard dansl’enfance ou à l’âge adulte.

Le conseil génétique joue un rôle crucial chez lespatients souffrants d’un SHACC, chez leurs parents et parfoisaussi chez certains membres de la famille. Toute per-sonne atteinte de SHACC a 50 % de risque de transmettrela mutation et donc le phénotype de la maladie à cha-cun de ses descendants. Si un parent indemne est porteurmosaïque d’une mutation de PHOX2B (généralement iden-tifiée au décours du diagnostic chez un enfant), le risquede récurrence chez chacun des enfants naissant par lasuite peut aller jusqu’à 50 %. Partant de l’hypothèse quetous les sujets mosaïques sont porteurs d’une mutationde novo (car on ne peut hériter d’une mutation sur unmode mosaïque) seuls les enfants de ces sujets (et nonles autres membres de leur famille) pourront être por-teurs de la mutation. Si des parents indemnes sont porteursd’une mutation dans la lignée germinale (c’est-à-dire uneexpansion d’alanines 20/25), il est possible qu’un grandnombre d’autres membres de la famille soient porteursla même mutation sans présenter de symptômes évidents.Dans ce cas, il est recommandé de proposer un test géné-tique à toutes les personnes se trouvant en position d’hériterde cette mutation dans l’arbre généalogique, ce qui peutconduire à devoir remonter jusqu’à ce qu’on puisse iden-tifier le sujet à l’origine de la mutation. Dans le butd’évaluer le risque de récurrence dans une famille, lesdeux parents d’un enfant avec SHACC devront subir un testafin d’exclure un mosaïcisme [90] (expansions d’alaninesde génotypes 20/26 à 20/33 et formes graves des autresmutations) ou un état de porteur non-pénétrant (génotypesexpansion d’alanines 20/24 et 20/25 et formes légères desautres mutations). Un test de dépistage prénatal est dis-ponible, qui peut être réalisé chez tout sujet, atteint ou


non de SHACC, que l’on sait être porteur d’une mutationde lignée germinale ou d’une mosaïque somatique. Cepen-dant, un résultat négatif chez les parents d’un enfant atteintde SHACC ne permet pas d’exclure un mosaïcisme dans la

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ignée germinale et il faudra envisager un test prénatal poures grossesses qui suivront. Ce diagnostic prénatal permet-ra aux parents de décider en toute connaissance de lauite à donner à cette grossesse, ce qui pourra aller de’interruption volontaire de grossesse à un accouchementrévu dans un environnement technique doté de tous lesquipements nécessaires afin d’optimiser les chances duébé de passer de la vie intra-utérine à la vie extra-utérineans les meilleures conditions.

es mécanismes d’action des expansions’alanines

es séries d’alanines sont présentes parmi environ00 protéines humaines, et préférentiellement celles codantes facteurs de transcription et sont considérées comme desléments intercalaires qui jouent un rôle essentiel dans laonformation, les interactions entre protéines et la liaison

l’ADN. On a trouvé des mutations par expansion d’uneérie d’alanines dans neuf gènes et responsables de malfor-ations congénitales avec ou sans retard mental [91]. Les

xpansions d’alanines font donc partie d’une plus large caté-orie de mutations liées à une répétition de trinucléotides,armi lesquelles on peut également citer les expansionse polyglutamines (PQ). Contrairement aux séquences PQ,es expansions d’alanines sont en général stables (elles nehangent pas de dimension en passant d’une génération

l’autre), elles sont généralement codées par des répé-itions imparfaites de trinucléotides (l’alanine peut êtreodée par quatre différents triplets dans l’ADN) et, saufans de rares cas de contractions, elles n’existent pasous forme de séquences polymorphes dans la populationumaine (la plupart des gènes sauvages ont tous le mêmeombre d’alanines). Ces observations ont amené à pro-oser, comme mécanisme le plus probable pour expliquera morbidité des expansions de séquences de poly-A, uneecombinaison allélique homologue inégale (enjambement)ntervenant pendant la méiose ou la mitose (ou le deux) [91].

Cependant, on a montré que chez les individus mosaïquesn n’observe que deux allèles (l’allèle sauvage et l’allèlexpansé) au lieu des trois (sauvage, expansé et contracté)ue l’on s’attend à trouver après un événement soma-ique d’enjambement inégal ; cela démontre qu’un autreécanisme de mutation doit être envisagé pour expliquer

’origine des expansions de répétitions des trinucléotides16,92]. En effet, partant du principe que des séquences deépétitions imparfaites de trinucléotides, caractéristiqueses séries d’alanines, auraient pour conséquence de dimi-uer la capacité des répétitions à former des structures mallignées, il a été suggéré qu’un mécanisme de glissement deéplication était plus à même d’expliquer les expansions deA qu’un mécanisme d’enjambement inégal [93].

Cette opinion a cependant été récemment remise enause après l’observation de quatre familles informatricesour des marqueurs de PHOX2B dont la ségrégation étaitompatible avec la survenue d’un échange inégal entre leshromatides sœurs. Il est probable que l’expansion de novo



e répétitions PA dans le SHACC résulte principalement de ceype d’événement chromosomique qui survient soit pendanta gamétogenèse, soit dans les cellules somatiques postzy-otiques [94].

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On a rapporté une origine paternelle des gamètes trans-ettant les expansions chez six trios informateurs pour un

HACC de novo [94], alors que dans une plus grande cohortee 20 trios, 13 mutations se sont produites sur les chromo-omes paternels et sept sur les chromosomes maternels.insi, l’occurrence d’expansions de répétitions de PA peuttre indépendante de processus inhérents au développe-ent des spermatozoïdes ou des ovocytes ou bien, on peut

nvisager l’existence d’un biais de sexe faible mais, pour leonfirmer, il faudrait un plus échantillon plus grand de triosarents-enfant.

écanisme par lequel des mutations deHOX2B conduisent à un phénotype syndrome’hypoventilation centrale congénitale

n tant que facteur de transcription tissu-spécifique,HOX2B est responsable de la régulation de l’expression’une série de gènes cibles impliqués dans le dévelop-ement du SNA. Après avoir constaté que PHOX2B se lieirectement aux les régions régulatrices des gènes de laopamine-ˇ3-hydroxylase (Dˇ3H), de PHOX2A, et de TLX-, on a pu appliquer une méthode fonctionnelle permettant’identifier les mécanismes moléculaires qui conduisent à laathogenèse du SHACC. Des mutations de PHOX2B ont étéestées pour connaître les effets potentiellement perturba-eurs qu’elles exercent sur le fonctionnement normal de larotéine, à savoir :


la transactivation de différents promoteurs cibles ;la liaison à l’ADN ;la formation d’agrégats ;et leur localisation subcellulaire.

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igure 6. Effet des mutations de PHOX2B sur la transactivation de la rotransfectant des constructions de vecteurs d’expression de PHOX2B (rontenant le promoteur de Dˇ3H cloné en amont du gène rapporteur

oly-Ala, et en (B) pour les effets des mutations de décalage du cadre ddapté avec l’autorisation des auteurs de la référence [18].



On a ainsi postulé l’existence de mécanismes distinctsans la pathogenèse du SHACC selon que le gène PHOX2Brésente une mutation par expansion d’alanines ou un autreype de mutation. On a, en outre, étudié la réponse cel-ulaire aux expansions PA de PHOX2B pour déterminer s’ilxiste des mécanismes cellulaires qui pourraient être ciblésn vue de réduire la cytotoxicité des mutations.

utations par expansion d’alanines du gèneHOX2B (expansions d’alanines)fin de comprendre comment les expansions d’alanines deHOX2B induisent la pathogenèse du SHACC, deux diffé-ents laboratoires ont utilisé des constructions de vecteurs’expression contenant des mutations de PA afin de compa-er leur capacité à réguler la transcription de gènes ciblesonnus par rapport à celle d’une construction de PHOX2B deype sauvage. Comme le montre la Fig. 6A pour le gène ciblee la Dˇ3H, lorsque des constructions géniques mutantese PHOX2B sont cotransfectés avec les régions régulatricese Dˇ3H et de PHOX2A liées au gène de la luciférase, on abservé une corrélation strictement inverse entre l’activiténduite par la luciférase et la longueur du domaine PA. Cettexpérience semble démonter que la régulation transcrip-ionnelle opérée par ces deux gènes dépend directement dea structure correcte du domaine PA de PHOX2B et, en par-iculier, de la structure correcte de la série de 20 alaninese l’exon 3 et que plus les séquences sont longues plus laranscription est perturbée [6,18]. Enfin, dans un essai fai-ant appel au même gène rapporteur, on a aussi observéne réduction significative de l’activité de transactivation


e constructions de PHOX2B incluant différentes contrac-ions de PA, s’exercant sur le promoteur de Dˇ3H [72].alheureusement, il n’a pas été possible de reproduire cettebservation avec un autre récepteur cellulaire [6] ; cela

égion régulatrice de Dˇ3H. L’activité transcriptionnelle obtenue eneprésentés à gauche de chaque diagramme) avec une constructionLuciférase, est illustrée en (A) pour les séquences expansées dee lecture sur l’activité relative de la Luciférase.

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montre bien que d’autres études sont nécessaires avant depouvoir affirmer, qu’en dépit de en l’absence de tout effetphénotypique, les contractions de PA ont un effet perturba-teur sur la fonction de PHOX2B.

L’examen par microscopie à fluorescence de cellules COS-7 exprimant les protéines de PHOX2B fusionnées avec unemolécule à fluorescence verte a démontré que la protéinesauvage de PHOX2B est située presque uniquement dans lenoyau. Cependant, l’augmentation de longueur de la répéti-tion de PA se traduit par une augmentation du pourcentagede protéine de PHOX2B à l’intérieur des cellules de tel sorteque la protéine est amenée à se localiser de facon erronéedans le cytoplasme (Fig. 7) [18]. Des expériences compa-rables effectuées avec des cellules HeLa ont donné lieu à laformation d’agrégats de PA de PHOX2B, bien que dans desquantités différentes de celles observées dans les cellulesCOS-7 [6] ; cela conduit à supposer que la localisation erro-née de la protéine mutante est un mécanisme pathogènefréquent qui perturbe l’activité transcriptionnelle du gènePHOX2B mutant contenant les séries expansées de PA quiauront ainsi tendance à s’agréger.

De plus, des tests EMSA (« electrophoretic mobility shiftassay ») ont permis d’observer que des expansions conte-nant 29 alanines ou plus ont un effet délétère sur la liaisondu gène PHOX2B à l’ADN probablement en raison du faitque les protéines mutantes agrégées de PHOX2B ne sont


plus disponibles pour la liaison à l’ADN, hypothèse qui aété confirmée in vitro avec des protéines de PHOX2B conte-nant des expansions de PA qui ont spontanément formé desoligomères [6]. Finalement, l’interaction entre la protéine

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Figure 7. Localisation subcellulaire des protéines porteuses de diffétrois localisations possibles de PHOX2B dans la cellule, notées : N. Localcytoplasmique, soit diffuse, soit avec formation d’agrégats siégeant, sC. Localisation cytoplasmique seule. Les histogrammes à gauche indiqutransfection de la cellule par des constructions mutantes portant diffc.930insG, c.614-618delC (en bas).Adapté avec l’autorisation des auteurs de la référence [18].


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auvage de PHOX2B et le mutant contenant 33 répétitionsal repliées semble également indiquer que les mutationse PA empêchent la protéine sauvage de fonctionner norma-ement en raison de son agrégation anormale avec le mutant6,18].

En tentant d’évaluer le sort des cellules qui expriment leène PHOX2B porteur d’expansions de PA, des expériencesn vitro ont montré que l’activation de la protéine de chochermique par un antibiotique naturel, la geldanamycine,tait efficace, aussi bien pour éviter la formation d’agrégatse PA dans PHOX2B que pour éliminer ceux qui s’étaientéjà formés et, finalement, rétablir la capacité de PHOX2B

transactiver le promoteur de Dˇ3H. En outre, on a puémontrer l’élimination des protéines mutantes de PHOX2Bar la voie du protéasome et de l’autophagie, deux méca-ismes cellulaires impliqués dans l’élimination des protéinesontenant des séries expansées de polyglutamines et de PA.uant à l’apoptose cellulaire, elle n’a été observée qu’enssociation avec les expansions de PA les plus importantes19].

utres mutations de PHOX2Bes protéines mutantes sans expansions d’alanines deHOX2B étudiées jusqu’à maintenant ont révélé une per-urbation de l’activation transcriptionnelle des promoteurs



e Dˇ3H et de TLX2 d’autant plus grave que la séquence-terminale ayant subi le décalage du cadre de lecturetait longue (Fig. 6B : effets sur la cible Dˇ3H) [6,18,95].ontre toute attente, les mutations de déphasage du cadre

rents défauts de PHOX2B. Les panneaux de droite illustrent lesisation uniquement dans le noyau. N + C. Localisation nucléaire etoit dans le noyau, soit dans le cytoplasme, ou les deux à la fois.ent la distribution subcellulaire des protéines PHOX2B-GFP aprèsérentes mutations de PHOX2B : 25Ala, 29Ala, 33Ala (en haut) et

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Figure 8. Test de dépistage de PHOX2B par électrophorèse surgel de polyacrylamide. Figure illustrant les mutations par expansiond’alanines classées en fonction de la taille des répétitions de poly-alanine et les autres mutations pour les génotypes les plus courantsde PHOX2B, responsables du Syndrome d’hypoventilation alvéolairecentrale congénitale (SHACC). Ces mutations ont été identifiéespar le test de dépistage de PHOX2B et comparées au produit dugène sauvage (lignes 3 et 15). Les lignes 1 et 2 donnent les résultatspour les mutations sans expansion d’alanines portant de grandesdélétions : 722del35 et 722del38. Les lignes 4 à 14 sont le résultatde l’analyse de plusieurs expansions d’alanines, y compris ceuxde parents mosaïques (génotypes 20/26 et 20/27) et ceux des pro-posants (génotypes 20/24 à 20/33). Les lignes 7 et 9 représententles porteurs de mosaïque à l’origine d’expansions d’alanines res-ponsables de SHACC. La ligne 7 représente un parent mosaïquedu proposant identifié à la ligne 8. Á noter que l’intensité de labande de l’allèle expansé est beaucoup plus faible que celle del’allèle sauvage sur les lignes 7 et 9. Noter aussi que, bien quel’intensité globale du signal de la ligne 8 soit faible, les lignes por-tant les bandes correspondant aux allèles expansés et sauvages sontd’intensités semblables, ce qui indique que le porteur de l’allèleaR

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e lecture de PHOX2B se sont traduites par une augmenta-ion de 10 à 30 % de l’activation de la région régulatrice deHOX2A [18]. En outre, les mutations de décalage du cadree lecture et de faux-sens ont été principalement associéesvec une perte complète de liaison à l’ADN mais, contraire-ent aux longues expansions d’alanines, à leur localisation

orrecte dans le noyau (Fig. 7) [6,18].Des régions C-terminales aberrantes peuvent conduire

un dysfonctionnement de la protéine de PHOX2B en rai-on, soit de son incapacité à interagir correctement avec lesolécules partenaires, soit parce qu’elle acquiert la capa-

ité d’interagir avec les mauvaises molécules, hypothèserès séduisante à la lumière de l’association des mutationsans expansion d’alanines et du risque d’apparition de neu-oblastomes [96]. De la même manière, une étude a montréécemment que des constructions de PHOX2B mutant nonA conservaient la capacité de réprimer la proliférationellulaire sans pour autant être en mesure d’induire laifférentiation cellulaire [20], ce qui amène à supposer’existence d’un mécanisme promouvant le développementes tumeurs de la crête neurale.

En conclusion, ces études ont mis en évidence des dif-érences essentielles entre les expansions d’alanines et lesutations conduisant à un décalage du cadre de lecture

n ce qui concerne leurs effets sur la transactivation desromoteurs cibles, la formation d’agrégats et leur localisa-ion subcellulaire. Il faudra entreprendre d’autres étudesn vitro qui apporteront des informations supplémentairesur la pathogenèse pour proposer des pistes thérapeutiques.

spects clinique du syndrome’hypoventilation centrale congénitale

iagnostic et évolution cliniquevant la découverte, en 2003, du gène PHOX2B identifiéomme étant le gène dont les mutations sont responsablesu SHACC, la large gamme phénotypique de la maladie tantn termes de sévérité de l’hypoventilation qu’en termes deévérité du DSNA a toujours représenté une difficulté poures cliniciens. Désormais, dès lors que le diagnostic de SHACCst envisagé, il est nécessaire de pratiquer un dépistage desutations de PHOX2B (Fig. 8) à partir d’un prélèvement san-

uin. Si le résultat du test est négatif mais que le phénotypeait néanmoins suspecter qu’il s’agit d’un SHACC y compris

début tardif, ou si le médecin ou la famille souhaitentxclure définitivement un SHACC, on pourra pratiquer unest de séquencage de PHOX2B (contacter le Children’semorial Hospital, Chicago, IL ou consulter la liste complètees laboratoires sur le site www.genetests.org)2. Ce dépis-age en deux temps est d’un bon rapport coût-efficacité ;e test de dépistage de PHOX2B est peu coûteux et permete détecter la mutation dans 95 % des cas de SHACC ; seul


n sous-groupe cas présentant des mutations sans expan-ions d’alanines nécessite un test de séquencage de PHOX2Bour être identifié. En attendant le résultat du test deépistage de PHOX2B (sensibilité et spécificité élevées),

2 Note spécifique à la version francaise : en France, prendreontact avec le centre de référence maladie rare pour le syndrome’Ondine, http://www.ondinefrance.org/.

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vec expansion de 27 répétitions est un porteur non-mosaïque.eproduit avec l’autorisation des auteurs de la référence [41].

l est recommandé d’exclure d’autres causes éventuelles’hypoventilation afin d’accélérer la prise en charge et deaciliter la mise en œuvre des traitements à domicile. Oneillera à exclure une pathologie pulmonaire primaire, uneaiblesse des muscles respiratoires ou une maladie cardiaquear les examens suivants : cliché thoracique (éventuelle-ent un scanner), bilan neurologique complet accompagné,

e cas échéant, d’une biopsie musculaire et d’un échocar-iogramme. Une IRM ou un scanner permettront d’exclure’éventuelles lésions anatomiques macroscopiques du cer-eau et du tronc cérébral [97,98]. Un test métaboliqueermettra aussi d’exclure une maladie métabolique congé-itale.

Indépendamment des anomalies de la commande res-iratoire, les enfants atteints de SHACC portent d’autresignes d’un dysfonctionnement diffus du SNA [27,28]. Chezes sujets atteints de constipation, il convient de pratiquern lavement baryté ou une manométrie et éventuellementne biopsie rectale afin de diagnostiquer éventuellement


ne maladie de Hirschsprung [99]. Chez les enfants por-eurs de mutations sans expansions d’alanines et chez ceuxorteurs des génotypes 20/29 à 20/33, il est indispensable

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http://www.genetests.org/

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d’effectuer une surveillance longitudinale par imagerie tho-racique et abdominale, afin de déceler l’apparition detumeurs de la crête neurale de type neuroblastome (muta-tions sans expansion d’alanines) ou ganglioneuroblastomeet ganglioneurome (expansions d’alanines) [100]. Aucunetumeur de la crête neurale n’a jamais été identifiée chez unenfant porteur du génotype 20/24 à 20/28, par conséquent,la valeur la surveillance de l’imagerie dans ces cas resteinconnue. On a décrit des anomalies du rythme cardiaque,notamment une diminution de la variabilité cycle-à-cyclede l’intervalle RR, une diminution ou une abolition del’arythmie respiratoire sinusale, et des asystolies transi-toires brutales [9,101,102]. Un enregistrement Holter sur72 heures une fois par an permettra de détecter des anoma-lies du rythme cardiaque, et en particulier la présence depauses sinusales faisant poser l’indication d’une stimulationcardiaque [103]. Cet examen permet aussi de mesurer la fré-quence de pauses courtes (inférieures à trois secondes) quipeuvent avoir des retentissements physiologiques ou neuro-cognitifs.

Les enfants atteints de SHACC sont exposés à un risqued’hypertension pulmonaire progressive et de cœur pulmo-naire chronique en cas d’épisodes récurrents d’hypoxémie.Ceux-ci peuvent être dus à des réglages inadaptés del’assistance ventilatoire, à des problèmes de trachéotomie,ou à une mauvaise observance de la ventilation artificielle.Un électrocardiogramme, un hématocrite et une numéra-tion des réticulocytes devront, au minimum, être pratiquésune fois par an, ou plus souvent si la situation cliniquel’exige, afin de d’identifier cette situation3. Il convient denoter qu’une hypoventilation nocturne méconnue, résul-tant d’une ventilation inadéquate ou mal suivie, peut avoirun retentissement sur l’équilibre physiologique en ventila-tion spontanée diurne ou lors d’une activité physique tropsoutenue4.

En raison du rôle de PHOX2B sur les nerfs crâniens contrô-lant la fonction pupillaire [23,29], les malades atteintsde SHACC présentent fréquemment des troubles ophtalmo-logiques. Un examen ophtalmologique complet permettrade déterminer la nature de l’atteinte ophtalmologique etles stratégies d’intervention appropriées qui permettrontd’éviter que des troubles de la vision ne constituent unobstacle scolaire.

On a parfois rapporté chez ces malades une mauvaisetolérance à la chaleur et une tendance à la transpirationabondante [1] mais ces manifestations n’ont pas fait l’objetd’études détaillées.

On ne dispose que de très peu de résultats de bilan systé-


matique de la fonction du SNA et aucun de ces résultats n’aété analysé au regard du génotype de PHOX2B. Un bilan desfonctions autonomes réalisé en fonction des signes cliniques

3 Note spécifique à la version francaise : la réalisation régulière,éventuellement annuelle, d’une échographie-doppler cardiaque,est probablement la facon la plus précise de détecter la constitutiond’une hypertension artérielle pulmonaire et d’un retentissementcardiaque droit.

4 Note spécifique à la version francaise : ce passage fait allusionà la pratique répandue qui consiste à régler la ventilation nocturnedes patients atteints de SHACC de telle sorte que la PaCO2 matinalesoit normale ou basse, quelle que soit la PaCO2 « de référence ».

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isant à déterminer, par exemple, la cause de syncopes outudier de manière plus générale le fonctionnement du SNAourra inclure un test d’inclinaison sur table basculante, unest en respiration profonde, une manœuvre de Valsalva,n test de réponse aux stresseurs thermiques, une pupillo-étrie et d’autres tests encore, au fur et à mesure que de

ouvelles méthodes d’exploration des fonctions autonomeshez le nouveau-né et l’enfant seront mises au point.

On a parfois décrit chez les malades atteints du SHACCes résultats scolaires suboptimaux associés ou non à unetard intellectuel [23,104—107]. Il est, cependant, diffi-ile de savoir si ces manifestations sont dues à l’hypoxémieésultant d’une assistance ventilatoire inadéquate ou silles sont la conséquence directe de l’atteinte neurologiquerimaire associée au SHACC. À mesure que le diagnosticéonatal du SHACC sera plus systématique et que la prisen charge de d’enfants aussi vulnérables et complexes seraieux standardisée, on pourra mieux préserver les fonc-

ions neurocognitives des malades en faisant la part entrees séquelles de l’hypoxémie (due à l’hypoventilation ou àes épisodes d’asystolie) et les troubles liés à la maladie elleême. Une évaluation complète des capacités neurocogni-

ives réalisée tous les ans dans un environnement contrôléermettra de suivre les progrès de l’enfant en fonctiones traitements, de la prise en charge et de la coopéra-ion du malade et permettra éventuellement de découvrir’autres champs d’intervention. Les enfants atteints deHACC peuvent espérer jouir d’une bonne qualité de vie.armi les patients souffrant de SHACC dont le diagnostic

été fait en période néonatale et actuellement les plusgés, certains ont fait des études universitaires, ont trouvées emplois, se sont mariés. La qualité de l’oxygénationérébrale est à l’évidence la condition d’un développementeurocognitif et, partant, socioprofessionnel, harmonieux :our cela, il est capital d’assurer une ventilation adéquaten permanence et d’identifier pour les prévenir les épisodes’asystolie. Le rôle des familles et des soignants est cruciale ce point de vue, impliquant une sensibilisation toujoursenforcée et une éducation thérapeutique rigoureuse5.

Idéalement, les malades atteints de SHACC devraienttre suivis dans des centres ayant l’expérience de la prise enharge de cette maladie et travaillant en liaison étroite avecédiatres et pneumopédiatres. Seul un tel dispositif peutarantir la bonne coordination des soins et améliorer deve-ir des personnes atteintes de SHACC. Il est compréhensibleue, pour des raisons variées (dont souvent l’éloignementéographique), les familles6 puissent être réticentes à avoirecours à un centre spécialisé. À cet égard, les auteurs durésent document soulignent, à partir de leur expérienceersonnelle, que la plupart des spécialistes en pneumo-ogie pédiatrique, bien qu’extrêmement compétents, ontendance à prendre en charge les enfants atteints de SHACC



peu près selon les mêmes modalités que d’autres patientsrachéotomisés ou sous ventilation assistée. Cependant, ilst particulièrement important de voir les patients atteints

5 Note spécifique à la version francaise : ce paragraphe est fidèle l’esprit du paragraphe original, dont la tournure a cependantécessité une reformulation importante.6 Note spécifique de la version francaise : cette remarque vautgalement pour les patients une fois devenus adultes.

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e SHACC avec un rythme supérieur à celui d’une visite touses quatre à 12 mois qui peut se rencontrer dans d’autresas de dépendance ventilatoire chronique, de vérifier lesonstantes physiologiques sur des durées prolongés et nonas sur seulement cinq minutes à l’état de veille, d’évaluere fonctionnement du SNA, de procéder au contrôle tech-ologique des appareils utilisés au domicile du patient, de’assurer de l’accès à une alimentation électrique de secourst à des soins d’urgence. Il est fréquent de constater queertains praticiens n’ayant pas une expérience suffisante dea gestion des patients atteints de SHACC ne réévaluent pase calibre de la canule de trachéotomie après la période néo-atale, omettent de procéder au changement des tuyaux

néonataux » du ventilateur pour des tuyaux pédiatriquesne fois la période néonatale terminée, n’éduquent pas lesarents au maniement du respirateur et à l’intérêt d’unonitorage non invasif, ne pensent pas à recommander

n test de dépistage du gène PHOX2B aux parents pouronfirmer ou non la présence d’une mosaïque, et cetteiste n’est pas limitative. L’expérience montre ainsi que,uelles que soient l’expérience « générale » et le niveaue compétence de praticiens dont la charge de travail estmportante, seul le recours à un centre de référence per-et d’accorder une attention suffisante aux détails cruciauxui conditionnent la prise en charge efficace des enfantstteints de SHACC et de leur famille. Prendre en chargees enfants atteints de SHACC demande une attention auétail qui va bien au-delà de ce qui est requis par le suivi desatients atteints de pathologies pulmonaires plus courantes.e caractère particulièrement chronophage de la prise enharge du SHACC n’est pas compatible avec la charge deravail d’un pneumopédiatre devant prendre en charge uneatientèle variée comprenant des enfants atteints de muco-iscidose, de maladies pulmonaires chroniques, d’asthme ete bien d’autres pathologies encore7. Cette difficulté estccentuée par la large gamme phénotypique déterminéear la spécificité des mutations de PHOX2B : seul la prisen charge d’une large cohorte peut conférer à une équipelinique l’expérience nécessaire pour garantir aux patientstteints de SHACC une prise en charge à la hauteur de leursesoins.

ypoventilation et incidence de la maladie’hypoventilation alvéolaire est le signe cardinal du SHACC,lle est aussi la caractéristique phénotypique la plus appa-ente et potentiellement la plus handicapante. En général,ans le SHACC, la ventilation est diminuée par une réduc-ion du volume courant à fréquence respiratoire conservée ;ette diminution est maximale au cours du sommeil lent,ais il existe également une hypoventilation au cours du

ommeil paradoxal et à l’éveil [23,108,109]. La gammee sévérité est variable, avec des formes associant une


ypoventilation pendant le sommeil lent et une ventila-ion suffisante à l’éveil, et des formes associant une apnéeomplète pendant le sommeil et une hypoventilation sévère

l’éveil. Le phénotype ventilatoire du SHACC (décrit en

7 Note spécifique de la version francaise : cette remarque vautgalement pour la prise en charge pneumologique des patientsdultes.

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ermes de dépendance ventilatoire) dépend du génotype.n principe, les enfants porteurs des génotypes 20/27 à0/33 et de mutations sans expansion d’alanines requièrentne ventilation artificielle 24 heures sur 24. Au contraire, lesnfants porteurs des génotypes 20/24 et 20/25 (ainsi qu’unous-groupe d’enfants porteurs de mutations sans expansion’alanines) ont rarement besoin d’être ventilés en perma-ence, à moins d’avoir été insuffisamment ventilés pendantes périodes prolongées au cours de la petite enfance. Lesesoins en ventilation assistée à l’éveil des enfants de phé-otype 20/26 varient en fonction du niveau d’activité. À ceour, il n’est pas encore possible de décrire les effets, posi-ifs ou négatifs, de la puberté sur la ventilation spontanée

l’état de veille.L’incidence du SHACC dans la population générale est

nconnue. Sur la base des données actuelles, il est vrai-emblable qu’elle varie en fonction des groupes ethniquesl’étude de la littérature suggère qu’environ 90 % desatients identifiés sont d’origine caucasienne ; les donnéesersonnelles des membres du comité vont dans le mêmeens). Sachant que chez les sujets porteurs des génotypes0/24 et 20/25 l’expression de la maladie est variable, avecarfois des cas révélés fortuitement au décours d’une anes-hésie ou d’une affection respiratoire grave, il appartient

la communauté médicale d’identifier ces patients avantu’ils ne soient confrontés à une situation engageant le pro-ostic vital. Il ressort de ces constatations qu’on ne peutlus considérer le SHACC comme une pathologie aussi rareu’on l’avait anticipé au moment de la première publi-ation de l’ATS sur le SHACC en 1999 [1]. Cependant, saéelle incidence ne pourra être déterminée qu’à partir’études en population générale portant sur tous les groupesthniques.

erturbations respiratoires physiologiqueses résultats des travaux concernant, notamment, laéponse ventilatoire à l’éveil, pendant le sommeil et auéveil [108,110—112], l’effet de la concentration mentaleur la ventilation [34], les sensations respiratoires [35,36],a réponse physiologique à l’exercice et aux mouvementses jambes [32—35,113,114], la présence d’anomalies céré-rales focales en imagerie par résonance magnétique (IRM)natomique ou fonctionnelle [115—118] doivent être inter-rété avec prudence. En effet, ces résultats peuvent êtrentachés de biais liés à la petite taille des échantillons.ls peuvent provenir d’observations faites avant la décou-erte de la responsabilité du gène PHOX2B et ainsi concerneres groupes mélangeant des cas de SHACC avec des cas’hypoventilation d’une autre étiologie [108], ou provenir’études récentes mais au cours desquelles tous les sujets’ont pas fait l’objet d’une confirmation génotypique. Cer-aines études ne portent que sur des enfants ayant desesoins d’assistance ventilatoire limités au sommeil et doncrobablement de génotype 20/25. En l’absence d’étudesortant sur des cohortes constituées d’un nombre élevé’enfants et d’adultes et représentatives de tout l’éventailes génotypes (du 20/24 au 20/33 ainsi que les mutations


ans expansion d’alanines), il conviendra de prendre avecrudence les résultats disponibles qui risquent de ne décrireue l’état physiologique des malades les moins gravementtteints.

dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2013.03.007

Pour citer

cet article

: W

eese-Mayer

DE,

et al.

Édition francaise

de la

Déclaration

officielle de

politique clinique

del’Am

erican Thoracic

Society (ATS)

sur le

syndrome

d’hypoventilation alvéolaire

centrale congénitale.

Bases génétiques,

diagnostic et

prise en

charge. Revue

des M

aladies Respiratoires

(2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.rm

r.2013.03.007

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RMR-701;

No.

of Pages

28

Syndrome

d’hypoventilation alvéolaire

centrale congénitale

17

Tableau 1 Tests recommandés pour caractériser le phénotype du syndrome d’hypoventilation alvéolaire centrale congénitale (SHACC).

Génotype de PHOX2B Évaluation physiologique annuellecomplète (veille, sommeil), évaluationde la chémosensibilité endogène etexogène, exploration, fonctionnelle duSNAa

Dépistage de la maladiede Hirschsprung

Évaluation annuelledes fonctionsneurocognitivea

EnregistrementHolter 72 h et élec-trocardiogramme 1× ana

Dépistage annuel detumeurs de la crêteneurale par imagerie

Expansion d’alanines20/24 et 20/25 X X X20/26 X X X X20/27 X X X X20/28 à 20/33 X X X X Xb

Mutations sansexpansiond’alanines

X X X X Xc

PARM : polyalanine repetition mutation (expansion d’alanines) ; NPARM : non polyalanines repetition mutation (autres mutations : faux-sens, non-sens, décalage du cadre de lecture).a Évaluations tous les six mois pour les nourrissons et jusqu’à l’âge de trois ans, ensuite, tous les ans.b Examen thoracique et abdominal annuel par imagerie pour l’identification de ganglioneurome et de ganglioneuroblastome.c Imagerie abdominale et dosage des catécholamines urinaires tous les trois mois pendant les deux premières années, puis tous les six mois jusqu’à l’âge de sept ans pour identifier desneuroblastomes.

© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 28/06/2013 par Cuvelier Antoine (33839)

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Seule une évaluation physiologique complète pratiquée l’hôpital deux fois par an au début, puis une fois par an, l’éveil et pendant le sommeil, visant à évaluer les besoinsentilatoires à différents niveaux d’activité et de concen-ration, aux cours de toutes les phases du sommeil, enespiration spontanée et sous assistance ventilatoire, ainsiue la réponse ventilatoire à des stimulus physiologiquesndogènes et exogènes à l’éveil et pendant le sommeil,ourra garantir une prise en charge clinique optimale sus-eptible de répondre aux besoins spécifiques de chaquenfant. Ces examens, qui devront être réalisés au cours’une hospitalisation de plusieurs jours dans un centre hau-ement expérimenté dans la prise en charge du SHACC,ermettront de définir avec précision les besoins du maladeussi bien en ventilation spontanée que sous assistance ven-ilatoire. Ces examens physiologiques devront être réalisésous la supervision continue de personnels hautement qua-ifiés et sous surveillance audiovisuelle avec enregistrementn continu, au moins des tracés suivants : pléthysmogra-hie respiratoire par inductance (thoracique, abdominalet somme), ECG, oxymétrie transcutanée, forme de l’ondee pouls, CO2 expiratoire, détermination des phases duommeil, valeurs de la pression sanguine et de la tempé-ature. La liste complète des tests recommandés dans leHACC confirmé par une mutation de PHOX2B est donnée auableau 1.

rise en charge ventilatoire

es principaux objectifs de la prise en charge ventila-oire sont de d’assurer la liberté des voies aériennes ete garantir une ventilation (donc, en l’absence d’anomalieses échanges gazeux, une oxygénation optimale). Dans laesure où le SHACC n’est pas une maladie spontanément

ésolutive, dans la mesure où ses manifestations cliniquese semblent pas diminuer avec l’avancée en âge, saufans de rares cas anecdotiques, et dans la mesure où il’a pas été mis en évidence de réponse ventilatoire à destimulants pharmacologiques [1,22,23,119], il convient deonsidérer que des mesures d’assistance ventilatoire per-anentes sont nécessaires pour la prise en charge de cettealadie. La mise en place d’une assistance respiratoire àomicile, sur une base permanente, est nécessaire pour per-ettre aux malades de quitter l’hôpital après la prise en

harge néonatale et de grandir au sein de leur famille. Lesodalités d’assistance respiratoire recommandées pour cesatients sont la ventilation en pression positive sur trachéo-omie [1,120—122], la ventilation au masque à deux niveauxe pression (« bilevel positive airway pressure » [biPAP])1,123—131], la ventilation en pression négative [132,133]u la stimulation phrénique implantée [134—145]. Même sin apport en oxygène sans ventilation artificielle améliorea PaO2 et diminue la cyanose, ce traitement est insuffisantar l’hypoventilation persiste et conduit à l’hypertensionulmonaire.

Tant qu’une assistance par neurostimulation respiratoiremplantable et asservie à une mesure continue des gaz duang n’aura pas été développée, l’objectif de l’assistanceentilatoire au cours du SHACC restera de pallier l’absence


u l’insuffisance de la réponse ventilatoire à l’hypoxémieu à l’hypercapnie à l’éveil et pendant le sommeil. One soulignera jamais assez le fait que les malades atteints

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e SHACC peuvent présenter une hypoventilation sévère,oire une arrêt respiratoire complet au cours de la phase’endormissement. Par conséquent, une surveillance conti-ue (avec ou sans monitorage physiologique) est nécessairefin de pouvoir mettre en route l’assistance ventilatoireors de tout endormissement, et idéalement avant même leébut de celui-ci. Les systèmes de monitorage reposant sura mesure de l’impédance transthoracique peuvent détec-er apnées et bradycardies, mais ils ne permettent pas deétecter les épisodes d’hypoventilation, ni les apnées obs-ructives (par exemple par bouchon de canule), en l’absencee mesure du flux respiratoire [146]. Ces appareils neétectent pas non plus les pauses sinusales auxquels lesnfants atteints de SHACC sont prédisposés, car celles-ciurviennent brutalement et peuvent se terminer sponta-ément avant même que l’algorithme du moniteur n’aitu les détecter. Par ailleurs, pour les enfants qui dormentvec un stimulateur phrénique, les artefacts de stimulationeuvent majorer artificiellement le nombre de battementsardiaques enregistrés [146], d’où une fréquence cardiaqueurestimée et un risque de « faux négatif » quant auxpisodes de bradycardie. Les simples moniteurs d’apnée-radycardie n’ont donc pas d’utilité chez les enfants atteintse SHACC.

Les enfants indemnes de troubles du contrôle ventilatoireépondent à l’hypoxémie et à l’hypercapnie par une aug-entation de l’activité ventilatoire qui se traduit par une

ccélération de la respiration, une augmentation du volumeourant (cycles respiratoires plus fréquents et plus ample),n recrutement de muscles respiratoires expiratoires et ins-iratoires avec parfois des signes de lutte (tirage). Danses conditions, ils se plaignent de dyspnée et peuventontrer des signes d’anxiété. Chez les enfants atteintse SHACC, ces manifestations sont absentes, sensationsespiratoires comprises. Il en découle qu’il est impératifour les cliniciens en charge d’enfants atteints de SHACCe disposer d’une surveillance continue d’index objectifs’oxygénation et de ventilation (oxymétrie de pouls —–pO2 —– et capteur de pression partielle de CO2 dans le gazxpiré —– PetCO2 —–, respectivement) pour pouvoir prévenira survenue d’une hypoxie sévère et durable et des séquelleshysiologiques et neurocognitives correspondantes. Cetteurveillance s’intègre à une surveillance continue prodi-uée, y compris au domicile, par un personnel infirmierualifié connaissant le maniement des appareils de venti-ation, avec un suivi des données physiologiques pendantoute la durée du sommeil et si possible à l’éveil, et deselevés horaires ou à intervalles déterminés. L’oxymètree pouls et le moniteur de PetCO2 sont, en général, réglésour déclencher une alarme à une valeur de SpO2 < 85 %, ete PetCO2 > 55 mm Hg. Ces valeurs sont relativement éle-ées (supérieures aux objectifs thérapeutiques de SpO2 ete PETCO2) dans un souci de réduire les nuisances sonoresout en donnant aux soignants assez de temps pour répondreux situations d’urgence.

Du fait de la déficience, voire de l’absence, des méca-ismes normaux du contrôle ventilatoire chez les patientstteints de SHACC respiratoire, il existe un risque de sur-enue de dommages hypoxiques en l’absence de tout signe


e détresse physiologique perceptible par le patient ou sonntourage : la seule facon de se prémunir de tels accidentsst de mettre en place un monitorage non invasif rigoureux

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et permanent. Il convient de souligner que des anoma-lies métaboliques (alcalose) peuvent dégrader la commandeventilatoire « résiduelle », de même que certains médica-ments. Ainsi, il faut autant que possible éviter d’utiliserdes médicaments sédatifs et des agents dépresseurs du SNAchez les enfants atteints de SHACC, pour éviter de risquerd’aggraver l’hypoventilation.

La natation est fortement déconseillée aux enfantsatteints de SHACC. Elle ne doit être pratiquée que sousune surveillance stricte, trachéotomie ou non. Tout concoursde « nage sous l’eau » doit absolument être prohibé : lesenfants atteints de SHACC ne percoivent pas les sensationsasphyxiques liées à l’apnée prolongée (ils sont capablesde nager sous l’eau plus loin et plus longtemps que leurscamarades sains), ce qui les expose à un risque majeur denoyade.

Choix de la meilleure technique d’assistanceventilatoire pour chaque maladeMême si certains nourrissons ou enfants atteints de SHACCont pu bénéficier d’une assistance ventilatoire exclusive-ment « non invasive », cette approche n’est pas considéréecomme optimale. Pour assurer une bonne oxygénation etune bonne ventilation dès les premières années de la vieet préserver au mieux les fonctions neurocognitives, lesauteurs du présent document recommandent la ventilationen pression positive par trachéotomie. Une alimentationélectrique de secours doit être prévue dans l’éventualitéd’une coupure de courant ou d’une catastrophe naturelleet le domicile du malade doit être inscrit sur une listed’urgence auprès du fournisseur local d’énergie et les pom-piers afin de garantir la continuité des soins. Chez lespatients atteints de SHACC, la ventilation au masque nes’envisage pas comme traitement conservateur avant l’âgede six à huit ans et elle ne se concoit uniquement chezdes patients stables ne nécessitant qu’une aide ventilatoirenocturne.

Philosophie de l’assistance ventilatoire au longcoursLe sevrage de la ventilation n’est pas un objectif réalisteet ne devrait pas être envisagé dans le SHACC. On ne peutpas non plus espérer pouvoir « entraîner » les enfants souf-frants de SHACC à respirer correctement. Pour accéder àla meilleure qualité de vie possible, les enfants atteints deSHACC doivent avoir assez d’énergie physique et mentalepour participer aussi normalement que possible à des acti-vités scolaires et extrascolaires (y compris physiques) aussivariées que possible. Dans cet objectif, l’assistance venti-latoire a pour but de satisfaire complètement la demandemétabolique des patients, ce qui implique l’obtention d’unePetCO2 idéalement située entre 35 et 40 mm Hg (avec unefourchette de tolérance allant de 30 à 50 mm Hg). Il est doncrecommandé de régler les ventilateurs et les stimulateursphréniques de facon à obtenir cet ordre de résultat. Cer-tains centres procèdent par réglages échelonnés guidés par


la surveillance de la SpO2 et de la PetCO2, de facon à obtenirun contrôle aussi précis que possible des échanges gazeux.Encore une fois, le maintien d’une oxygénation normaleau travers d’une ventilation adéquate est indispensable,

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PRESS19

our éviter tout risque d’atteinte cognitive d’origineypoxique.

es méthodes d’assistance ventilatoire au longoursn général, les enfants atteints de SHACC ont une mécaniqueespiratoire normale et des échanges gazeux normaux :ls peuvent donc bénéficier d’une large gamme d’optionsechniques pour l’assistance respiratoire à domicile. Cetteamme inclue, notamment :

la ventilation en pression positive intermittente surtrachéotomie au moyen de ventilateurs de domicile[1,120—122] ;la ventilation à deux niveaux de pression au masque nasalou facial [123—131] ;la ventilation en pression négative par respirateur à cui-rasse, poncho ou poumon d’acier portable [132,133] ;ou la stimulation phrénique implantée [134—145].

entilation en pression positive intermittente surrachéotomie, avec ventilateur de domicileette modalité est la plus fréquemment adoptée au coursu SHACC [23,147—150]. Les ventilateurs de domicile duommerce sont relativement légers et peuvent, au besoin,tre alimentés par batteries. La ventilation en pressionositive requiert une trachéotomie. L’usage d’une canulendotrachéale d’un diamètre inférieur à la trachée per-et de diminuer le risque de trachéomalacie et autorise unassage d’air suffisant pour l’utilisation d’une valve de pho-ation unidirectionnelle de type Passy-Muir quand le patient’est pas relié au respirateur. Ce choix ménage égalementne marge de sécurité en cas d’obstruction de la canule.es valves de phonation permettent aux enfants SHACC’apprendre à parler relativement normalement dès les pre-ières années de la vie. Toutefois, si la trachéotomie est

rop petite, la ventilation artificielle nocturne risque d’êtrensuffisante du fait de fuites ; il peut alors être nécessaire’envisager une canule endotrachéale à ballonnet. Il serarès important d’évaluer la dimension correcte de la tra-héotomie au moment de la prise en charge initiale ; ce pointoit être revu chaque année au moment de l’hospitalisationn centre spécialisé, pour adapter la canule à la croissancee l’enfant.

L’utilisation d’un ventilateur en mode plateau de pres-ion ou en mode contrôle de pression permet de compenseres fuites modérées, mais le recours à une canule àallonnet étanche (tight-to-the-shaft [TTS]) est parfoisécessaire. Il convient de noter que si la même pression ins-iratoire de pointe est produite à chaque cycle, le volumeourant délivré sera identique —– à mécanique respiratoireonstante —– quelle que soit l’importance de la fuite autoure la canule de trachéotomie. Cela justifie la préférenceour les modes de ventilation en pression contrôlée quiont par ailleurs faciles à mettre en œuvre à domicile auoyen de ventilateurs à débit continu. Quel que soit le

iveau de dépendance ventilatoire, il est recommandé queout patient atteint de SHACC dispose à son domicile d’un



econd ventilateur, de secours. Cette précaution simple estusceptible d’éviter le recours en urgence à une assistanceédicale, hospitalisation comprise, en cas de défaillance

echnique du premier appareil.

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VLpa(emdls«tenlrie), la difficulté que peuvent éprouver les patients à dormiren décubitus dorsal, les irritations de la peau et la sen-sation de froid occasionnées par cette approche. Un petitnombre d’enfants a cependant pu passer avec succès, après

8 Note spécifique à la version francaise : le sevrage de la trachéo-tomie pour passer à une ventilation au masque est une demandefréquente des adolescents souffrants de SHACC, qu’il est générale-



0

rachéotomieepuis la mise au point, en 2003, du test de dépistageu gène PHOX2B qui permet de confirmer le diagnostic duHACC, on peut poser le diagnostic définitif dès les pre-ières semaines de la vie d’un l’enfant et la trachéotomieeut être pratiquée, typiquement, avant l’âge d’un mois.u fur et à mesure de la croissance du malade, il convient’augmenter la taille de la canule pour assurer une venti-ation suffisante. Les signes qui témoignent de la nécessité’une augmentation de la taille de la canule sont subtilst parfois difficile à repérer. Il peut s’agir de difficultés àssurer une hématose correcte, de la disparition du pla-eau télé-expiratoire normalement présent sur les tracés deetCO2 en fonction du temps, de la nécessité de recourir

des réglages du ventilateur inhabituels par rapport auxaleurs courantes pour les enfants dans la même tranche’âge, de la survenue d’infections respiratoires à répéti-ion, ou de l’apparition d’une fuite d’air devenant audible.ne canule de rechange doit être disponible en permanencet placée avec les accessoires accompagnant le malade

chacune de ses sorties, qui doivent toujours inclure unallon de ventilation auto-expansible type « Ambu® ». Uneronchoscopie sera pratiquée tous 12 à 24 mois par un oto-hinolaryngologue pédiatre expérimenté afin de garantir leiagnostic précoce d’un éventuel granulome ou de touteutre lésion des voies aériennes.

es circuits du ventilateure circuit qui relie le ventilateur au patient par’intermédiaire d’un raccord rotatif connecté à la canulee trachéotomie doit permettre le réchauffement et’humidification de l’air insufflé (l’humidification est indis-ensable chez les nourrissons et les enfants atteints deHACC ; la température de l’air doit être maintenue entre6◦C et 29 ◦C). Il faut veiller à réduire l’espace mort entre larachéotomie et la valve d’expiration afin d’éviter les phé-omènes de réinspiration qui sont source d’hypercapnie. Lesppareils de ventilation à domicile sont généralement four-is avec deux ou trois circuits de rechange, dont il fautffectuer un changement quotidien. La taille des circuitsoit être adaptée au poids de l’enfant.

entilation à deux niveaux de pression, au masqueu par sondes nasalesa ventilation en pression positive intermittente dite « non-nvasive » peut être administrée par masque facial ouuccal ou par des sondes nasales. Le masque facial n’estas recommandé en raison de la gêne occasionnée auatient et des risques d’inhalation en cas de vomisse-ents. Les respirateurs à deux niveaux de pression (biPAP)

ont moins encombrants, moins coûteux et souvent plusaciles à utiliser que les ventilateurs classiques mais ilse sont pas concus en tant qu’instruments de suppléanceitale. Ces ventilateurs produisent un débit continu grâce

une turbine, ils ont une fuite fixe pour éviter la réten-ion de CO2, et ils sont capables de compenser les fuites


utour du masque. Les pressions inspiratoire et expiratoireeuvent être réglées indépendamment l’une de l’autre, leolume courant administré étant proportionnel à la diffé-ence. Il convient de maintenir un écart suffisant entre les

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ressions inspiratoire et expiratoire, 14 cm H2O représen-ant une valeur habituelle. L’assistance ventilatoire doittre délivrée à fréquence fixe, seule facon de garantira délivrance d’une ventilation effective chez des enfantsncapables de déclencher le ventilateur par leur activitéentilatoire spontanée. La ventilation au masque doit autantue possible être évitée en dehors des périodes de som-eil, pour limiter le risque de lésions cutanées, et parceue le masque constitue une gêne dans les activités de laie quotidienne et les relations sociales.

La ventilation au masque peut provoquer des hypoplasiesu tiers moyen du visage lorsqu’elle est utilisée chez le nour-isson ou le petit enfant. Il convient de l’utiliser avec la plusrande prudence chez des patients dont les os de la face sontncore malléables et peuvent être comprimés ou déformésar un masque trop serré. Si ce type d’interface est uti-isé, l’enfant devra être suivi par un chirurgien plasticienédiatrique et par un orthodontiste ou un stomatologue.i une pathologie respiratoire aiguë se déclare, les enfantsevront être intubés et le placés sous une forme d’assistanceespiratoire plus sophistiquée. Le principal avantage de laentilation à deux niveaux de pression est l’absence de tra-héotomie. Cette modalité ventilatoire est plus efficace etlus adaptée chez les enfants SHACC plus âgés et chez lesdultes atteints des formes de SHACC les moins graves. Laentilation à deux niveaux de pression ne doit pas être utili-ée avec une trachéotomie : chez un enfant trachéotomisé,n préférera la ventilation en pression positive intermit-ente, en raison de sa plus grande efficacité et sa meilleureabilité. Un nombre encore limité d’enfants8 a pu passervec succès, après l’âge de six ou huit ans, de la ventilationn pression positive sur trachéotomie à la ventilation à deuxiveaux de pression au masque ou par sondes nasales.

entilation en pression négativees respirateurs fonctionnant selon ce mode exercent uneression négative à l’extérieur du thorax et de l’abdomenu moyen d’une cuirasse, d’un poncho ou d’un caisson rigide« poumon d’acier ») pour provoquer l’expansion du thoraxt de la partie supérieure de l’abdomen. Ces appareils per-ettent parfois de ventiler efficacement des enfants etes adolescents sans recours à la trachéotomie. Néanmoins,e SHACC étant une affection permanente et non réver-ible, l’utilité de cette approche ventilatoire typiquement

transitoire » est limitée et ne doit pas faire renoncer à larachéotomie qui s’impose chez les nourrissons ou les jeunesnfants chez qui le diagnostic est porté9. Les autres inconvé-ients des systèmes de ventilation en pression négative sonteur absence de portabilité (pas d’alimentation par batte-


ent possible de satisfaire.9 Note spécifique à la version francaise : le passage correspondante la version originale du document n’est pas absolument clair ; laersion francaise en constitue une version « développée ».

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l’âge de six à huit ans, de la ventilation en pression positivesur trachéotomie à la ventilation en pression négative sanstrachéotomie.

Stimulation phrénique implantéeCette méthode d’assistance ventilatoire utilise le dia-phragme de l’enfant pour produire la ventilation [134—145].Un émetteur externe fonctionnant sur batterie génèreune série d’impulsions qui sont transmises à une antenneexterne. L’antenne émet un signal radiofréquence qui estenvoyé à des récepteurs implantés bilatéralement sous lapeau. Les récepteurs convertissent le signal radiofréquenceen courant électrique acheminé par des fils en acier inoxy-dable placés entre les récepteurs et des électrodes enplatine implantées autour des nerfs phréniques. La stimula-tion de ces derniers entraine la contraction du diaphragmequi produit la ventilation. Une implantation bilatérale estrecommandée pour obtenir un effet optimal chez l’enfant.Chez des malades soigneusement sélectionnés (absenced’anomalies pulmonaires intrinsèques ou anomalies modé-rée ; absence d’obésité ; axe nerf phrénique-diaphragmeintact ; présence d’une trachéotomie — au moins en débutde stimulation), la stimulation phrénique implantée repré-sente une forme optimale d’assistance ventilatoire à l’étatde veille en raison de sa portabilité. Les enfants porteursde stimulateurs phréniques implantés peuvent peut parti-ciper, sous surveillance, à des activités modérées adaptéesà son âge tout en bénéficiant d’une assistance ventilatoire[23,134,137]. La stimulation phrénique implantée convient àdes enfants actifs qui l’utiliseront en moyenne 12 à 15 heurespar jour. La stimulation diaphragmatique offre l’avantagede libérer le malade de la ventilation artificielle pen-dant la journée. Pour les patients plus âgés qui n’utilisentla stimulation phrénique que la nuit, l’objectif sera dediminuer le recours au respirateur mécanique et éventuel-lement d’éliminer la trachéotomie. Néanmoins, les maladesqui adopteront la stimulation phrénique en permanencedevront recourir à un monitorage continu de la SpO2 etde la PetCO2, ainsi qu’à de soins continus administrés parun personnel infirmier hautement qualifié. Pour les sujetsnécessitant une assistance ventilatoire 24 heures sur 24, uneautre technique ventilatoire devra pendre le relais quandla stimulation phrénique n’est pas utilisée. La stimulationphrénique pourra être mise en route le jour chez les enfantsnécessitant une assistance ventilatoire permanente et on laremplacera par une ventilation en pression positive la nuit[23,134—137].

L’une des complications potentielles de la stimulationphrénique implantée est la survenue d’apnées obstruc-tives pendant le sommeil, qui sont dues à l’absence desynchronisation entre les contractions diaphragmatiques etl’activité phasique inspiratoire des muscles dilatateurs desvoies aériennes [143,146]. On peut y remédier en modifiantles réglages du stimulateur de manière à allonger la duréede l’inspiration, à diminuer la force inspiratoire, ou lesdeux. Les malades atteints de SHACC qui utilisent la stimula-tion phrénique implantée doivent disposer d’une antenne de


rechange car cet élément est particulièrement fragile. Parailleurs, il est indispensable que les malades qui dépendenttotalement de la stimulation phrénique implantée disposentd’un second émetteur de stimulation préalablement réglé

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PRESS21

ux valeurs physiologiques qui auront été définies par unentre expérimenté dans cette technique de ventilation.hez un enfant utilisant la stimulation phrénique pendant

a journée, l’intérêt du deuxième émetteur est qu’il peuttre réglé différemment du premier (production d’un niveauupérieur de ventilation), de manière à permettre à l’enfante participer à des activités physiques dans de bonnes condi-ions. Ainsi, l’enfant pourra utiliser un émetteur réglé poure travail en classe (réglages prédéfinis lors d’une évalua-ion physiologique simulant les différents niveaux d’activitét de concentration en classe) et l’autre pour prendre part

des activités physiques ou sportives d’intensité modé-ées adaptées à son âge (réglages également prédéfinis auours d’une évaluation physiologique simulant différentsiveaux d’effort physique). La ventilation mécanique neera alors utilisée que pour dormir. En plus d’un stimulateurhrénique, certaines malades atteints de SHACC doiventecevoir un stimulateur cardiaque ; ces deux systèmeseuvent être utilisés conjointement chez le même patient

condition d’utiliser un stimulateur cardiaque bipolaire134,144,145] pour diminuer les risques d’interférence aveces champs électromagnétiques utilisés pour la stimulationhrénique.

L’avantage de la stimulation phrénique implantée tientu faible encombrement du matériel, qui est léger etlimenté par batterie, donc facilement transportable.outefois, l’implantation des composants internes (récep-eurs, fils métalliques et électrodes de stimulation du nerfhrénique) nécessite une hospitalisation en vue d’une inter-ention chirurgicale qui ne devrait être pratiquée que par unhirurgien pédiatrique expérimenté en chirurgie cardiovas-ulaire et thoracique et possédant en outre une expérienceuffisante de la technique. De plus, ce chirurgien devraravailler en étroite collaboration avec un centre spécia-isé dans la stimulation phrénique implantée et la prisen charge des enfants atteints de SHACC. Dans la mesureu possible, les stimulateurs devraient être implantés parhoracoscopie. Après implantation, l’appareil devra faire’objet d’une évaluation complète à l’hôpital, deux foisar an, puis tous les ans par une équipe disposant d’unerande compétence dans ce domaine précis. L’objectif finalst d’obtenir une ventilation et une oxygénation optimalesout en maintenant le courant de stimulation électrique auiveau minimum.

onsommation d’alcool et de drogues

race aux progrès technologiques, les malades atteints deHACC vivent jusqu’à l’adolescence et l’âge adulte. Ilsont exposés à l’adolescence aux mêmes tentations que lesutres jeunes gens de leur âge au regard de la consomma-ion d’alcool et de drogues [151]. Chez les malades atteintse SHACC, la consommation de ces produits fait courir unisque majeur de dépression ventilatoire, qui est potentiel-ement mortelle si une assistance ventilatoire n’est pas misen place à temps [151]. Pour les malades atteints de SHACC,a consommation d’alcool ou l’expérimentation de drogueseut avoir des conséquences fatales. En conséquence, avant



e début de l’adolescence, on doit prévenir les malades eteurs familles des dangers qu’ils encourent et on veillera

répéter ces mises en garde tout au long de leur vie’adulte.

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e plus en plus de femmes atteintes de SHACC mettentes enfants au monde [46,47] mais la grossesse dans ceontexte présente des risques spécifiques. Ainsi, la grossesseugmente la demande ventilatoire métabolique tout enetentissant négativement sur la fonction du diaphragme (duait de l’augmentation de volume de l’utérus). Les femmestteintes de SHACC, dont la ventilation de base est réduitear rapport aux femmes normales et dont la PaCO2 estugmentée, ne disposent pas des mécanismes compensa-eurs qui sont normalement mis en jeu pour répondre à’accroissement des besoins ventilatoires lié à la grossesse47]. Cela implique que les femmes atteintes de SHACCui attendent un enfant doivent faire l’objet d’un suivihysiologique à intervalle rapproché, de facon à vérifiera qualité de l’hématose aussi bien en ventilation spon-anée à l’éveil que sous assistance ventilatoire pendante sommeil. Si un accouchement par césarienne est envi-agé chez une patiente atteinte de SHACC qui utilise latimulation phrénique implantée sans trachéotomie ou sia césarienne est pratiquée en urgence, l’équipe obstétri-ale devra prévoir après l’accouchement de mettre la mèreous assistance ventilatoire au masque, en raison de la mau-aise tolérance de la stimulation phrénique implantée aprèsne incision abdominale [47]. Pour tout enfant à naîtreont l’un des parents est atteint de SHACC, un test pré-atal de dépistage du gène PHOX2B permettra d’organiser’accouchement dans un centre de soins tertiaires où unentubation et une ventilation pourront débuter dès la nais-ance, dans la salle d’accouchement même, si le nouveau-nést porteur du syndrome. Les auteurs du présent docu-ent recommandent de soumettre tout fœtus dont le père

u la mère est porteur d’un SHACC à un dépistage pré-atal du gène PHOX2B, même dans les cas où les parents’envisagent pas une IVG. Une telle précaution est néces-aire pour une prise en charge appropriée dès la naissance.e même, on prendra toutes les dispositions pour que laère atteinte de SHACC puisse bénéficier d’une assistance

entilatoire pendant le travail, après l’accouchement ainsiue pendant et après une anesthésie générale si celle-ci estratiquée.

ronostic à long terme

râce aux techniques modernes de ventilation à domi-ile, les enfants atteints de SHACC vivent maintenant plusongtemps et leur qualité de vie est satisfaisante. Chezes malades pris en charge activement et qui bénéficient’un suivi dans un centre spécialisé, la mortalité direc-ement imputable au SHACC est faible. Cependant, uneigilance de tous les instants est indispensable tant auegard de la surveillance des données physiologiques qu’auegard de la gestion technique des ventilateurs, des sti-ulateurs phréniques et des stimulateurs cardiaques. Àesure que les enfants atteints de SHACC avancent vers


’âge adulte, la conception et la mise en place de pro-rammes de transition à l’initiative des centres assuranta prise en charge pédiatrique constituera un relais essen-iel vers une prise en charge spécialisée en médecine’adultes.

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n modèle de médecine translationnellet transitionnelle du système nerveuxutonome

orsque le SHACC a été décrit pour la première fois, onensait qu’il s’agissait principalement d’un désordre dea commande ventilatoire, dans la mesure où les maladestteints de ce syndrome s’avéraient dénués de touteéponse physiologique et perceptuelle à l’hypoxie et à’hypercapnie. Dans les années 1970, le défi consistant àompenser l’absence d’une fonction physiologique parais-ait pratiquement impossible à relever, et les premiersalades porteurs de SHACC décrits dans la littérature n’ontas survécu. Cependant, au fil du temps, les cliniciens ontnormément investi dans la compréhension du syndrome,t ont pu développer des stratégies efficaces de prise enharge. Dès lors, les enfants atteints de SHACC ont pu noneulement survivre grâce aux progrès technologiques, maisussi, pour nombre d’entre eux, vivre une enfance normalen suivant une scolarité primaire, secondaire et parfois uni-ersitaire tout à fait normale, puis se marier et occuper unmploi stable. Par contraste, les enfants atteints de SHACCui n’ont pu recevoir des soins appropriés et organisés deanière coordonnée ont grandi avec de graves handicaps

es empêchant de progresser et les obligeant à vivre dansn état de dépendance vis-à-vis de leur famille.

La création de centres dédiés à l’évaluation et la prisen charge des malades atteints de SHACC a permis àes médecins-chercheurs d’étudier des cohortes d’enfantstteints de SHACC dont la taille, généralement supérieure à0 patients ou plus, était suffisante pour que se dessine uneeilleure compréhension de la maladie et une meilleure

aractérisation de son phénotype. Les recherches effec-uées dans la poignée de centres répartis dans le mondent permis de constater que les enfants atteints du SHACCtaient affectés d’un dérèglement généralisé du SNA et pasniquement d’un déficit de la commande ventilatoire. Deà est née l’idée que le SHACC n’était autre que la mani-estation la plus sévère d’une entité plus globale, appeléeSNA. En 2003, deux groupes de chercheurs ont découvertue le SHACC provenait de mutations du gène PHOX2B. Ceène, qui n’avait pas jusqu’alors été associé à des anoma-ies cliniques, était cependant connu des spécialistes commeouant un rôle important dans le développement du SNA. Onait maintenant que les différentes mutations du le gèneHOX2B provoquent des manifestations cliniques de gravitéariable. Ainsi, l’étude du génotype et la caractérisation desutations de PHOX2B permettent aux cliniciens d’anticiper

es manifestations de la maladie et la gestion de certainses risques correspondants. Le présent document décritertaines relations entre le génotype de PHOX2B et le phé-otype du SHACC, mais de nombreux aspects de la maladieestent encore mal compris. En tout état de cause, le SHACCeprésente un bon exemple de la facon dont des obser-ations cliniques précises peuvent suggérer de nouvellesrientations de recherche fondamentale et, inversement,e la facon dont l’acquisition de nouvelles connaissances


ondamentales peut donner un sens à observations cli-iques précédemment inexpliquées. On peut prévoir sansisque de se tromper que la collaboration entre les clini-iens et les chercheurs continuera à apporter de nouvelles

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connaissances. À mesure que les enfants atteints de SHACCavanceront dans leur âge adulte, l’impact à long terme duDSNA sera décrit. Par ailleurs, l’accroissement du nombre decas de SHACC n’ayant pas été reconnu précocement permet-tra, par comparaison, de mieux cerner l’importance d’uneattitude thérapeutique énergique débutant le plus tôt pos-sible dans la vie.

Considéré globalement, le SHACC constitue un modèleet un prototype pour la médecine translationnelle et tran-sitionnelle. Il représente une coopération réussie entrecliniciens et chercheurs, pneumologues pédiatriques etpneumologues d’adultes, sans oublier les urgentistes, lescardiologues, les représentants des autres spécialités et lesfamilles. Grace à eux, des enfants nés avec le SHACC ontpu grandir et devenir des adultes épanouis parce qu’il aété possible de prévoir leur phénotype et de leur offrirune prise en charge adaptée. De même, ces enfants, bienqu’atteints de maladies qu’on appelle « orphelines » [152],nous permettent de progresser dans notre compréhensiondes fonctions fondamentales du SNA et de ce qui différenciela santé de la maladie. De la même manière, on peut imagi-ner que le SHACC servira de « pierre angulaire » dans l’étuded’un nombre croissant de troubles mis dans la catégorie desdérèglements du SNA [153] et, plus spécifiquement, de ceuxclassés dans la rubrique des « troubles respiratoires et duSNA du nouveau-né, de l’enfant et de l’adulte » (RADICA)[41].

Synthèse

Le diagnostic du SHACC repose sur l’identification d’unemutation du gène PHOX2B. La connaissance de la mutationspécifique du gène PHOX2B permet de déterminer le phéno-type et, en particulier, de prévoir la gravité du trouble dela commande ventilatoire, d’évaluer le risque d’arrêt car-diaque brutal et de pathologies associés comme la maladiede Hirschsprung, les tumeurs de la crête neurale et d’autresconséquences néfastes.

Les parents des sujets atteints de SHACC doivent subirun dépistage génétique pour détecter la présence d’unemutation de PHOX2B et déterminer les risques qu’ils ont detransmettre cette mutation et le SHACC à leurs éventuelsautres enfants (futurs frères et sœurs d’un patient atteintde SHACC) mais aussi pour permettre d’évaluer les risquequ’ils ont, eux-mêmes, de présenter un DSNA nécessitantqui nécessiterait une prise en charge médicale.

L’adoption d’une attitude de suspicion diagnostiquesystématique dans les cas d’hypoventilation alvéolaire inex-pliquée, de retard à la reprise de la respiration spontanéeaprès une sédation, une anesthésie, ou une infection res-piratoire aiguë ou dans les cas de crises convulsives ou deretard neurocognitif inexpliqués permettra vraisemblable-ment d’identifier un plus grand nombre de SHACC parmi lesplus modérés et de mettre en place les traitements adaptés.

Les sujets atteints de SHACC requièrent une assistanceventilatoire tout au long de la vie. Les troubles ne régressentpas en vieillissant et il n’y a pas de possibilité de sevrage de


l’aide ventilatoire.Parce que les sujets atteints de SHACC n’ont pas

d’anomalies intrinsèques de l’appareil respiratoire, outrès peu, ils peuvent bénéficier de quasiment toutes les

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echniques d’assistance ventilatoire disponibles. Bien qu’ilxiste un certain désaccord au sujet de la technique la mieuxdaptée, les auteurs de ce document recommandent la ven-ilation en pression positive sur trachéotomie au cours desremières années de la vie car c’est celle qui est suscep-ible d’offrir la meilleure oxygénation au cerveau pendanta période de son développement.

Bien que de très nombreux indices montrent que la gra-ité de la maladie dépend de la nature des mutations deHOX2B, seules des études plus approfondies permettronte mieux comprendre le lien entre le génotype et le phéno-ype du SHACC.

Les mécanismes biologiques du SHACC sont encore malonnus, et il est par conséquent souhaitable que les familleses quelques malades atteints de SHACC qui décèderaientonnent leur accord pour une autopsie car, elle seule, per-ettrait d’étudier les tissus de manière à mieux cerner les

nomalies biologiques associées à la maladie. Les organesui devraient être prélevés sont le cerveau (tissus congelésais non fixés), le tronc cérébral, les corps carotidiens et

ortiques, les glandes surrénales, les plexus autonomes, dea chaine sympathique et de la totalité de l’intestin.

rientations futures

e grands progrès ont été accomplis dans la compréhensionu SHACC mais il reste encore beaucoup à découvrir. Afin’optimiser le diagnostic et la prise en charge des malades,l sera nécessaire d’améliorer les connaissances au moinsans les domaines énoncés ci-après. En organisant la prisen charge des personnes atteintes de SHACC dans un nombreimité de centres spécialisés répartis dans le monde, onourra espérer répondre aux questions qui restent en sus-ens au cours de la vie même des enfants porteurs d’unHACC aujourd’hui. Un grand nombre de d’études ont déjàommencé sur une cohorte internationale de patients SHACCilotée par les États-Unis.

Quelle est l’incidence des mutations ou des contractionse PHOX2B dans la population générale ? Peut-on envi-ager d’utiliser les bases de données de gènes normauxomme celles qui ont été constituées dans différents pays

partir des prélèvements utilisés pour le dépistage desouveau-nés ou d’autres types de banques de données géno-iques ? Quelle est l’incidence des mutations de PHOX2B

hez les patients orientés vers des cliniques du sommeile l’adulte, chez les adultes souffrant d’apnées du som-eil, chez les sujets à risque ou ayant eu des accidents’anesthésie et chez les sujets présentant des apnées duommeil « complexes » ?

Les conséquences pour les individus de la troisièmeénération sont inconnues, particulièrement concernant lesénotypes 20/24 et 20/25 et un sous-groupe de patients por-eurs d’autres mutations sans expansion d’alanines. Ainsi, ilaut identifier toutes les grossesses des patientes porteusese SHACC et de parents mosaïques en vue d’un suivi prénataléchographie et Doppler) et de la confirmation de l’absence’anticipation pour les générations suivantes.



Quelle est l’incidence du mosaïcisme dans la popu-ation générale et dans une large cohorte de parents’enfants porteurs d’un SHACC confirmé par une mutatione PHOX2B ? Existe-t-il un phénotype particulier pour les

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hypoventilation syndrome: PHOX2B mutations and pheno-



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ujets porteurs d’un mosaïcisme génétique ? Si on soumettaites sujets à une exploration fonctionnelle approfondie duNA, découvrirait-on chez eux un dysfonctionnement géné-alisé du SNA ?

En fonction des mutations de PHOX2B, note-t-on une dif-érence dans le type de gamètes le plus souvent impliqué :amètes paternelle (le sperme) ou gamètes maternelle (lesvocytes) ?

On a décrit des mutations de PHOX2B par contraction’alanines chez des sujets apparemment asymptomatiques.i on soumettait ces sujets à une exploration fonctionnellepprofondie du SNA, découvrirait-on un dysfonctionnementénéralisé du SNA ?

À l’avenir, les études cliniques sur le SHACC ne devrontnclure que des sujets chez qui la maladie a été confir-ée par la mise en évidence d’une mutation de PHOX2B

et les résultats présentés par génotype et mutation). Il estlair que les manifestations physiologiques varient considé-ablement en fonction des mutations. En conséquence, lesalades atteints de SHACC ne constituent pas un groupe

omogène. Si l’on différencie les malades en fonction desutations, on pourra comparer les patients de génotypes

HOX2B semblables, et ainsi mieux comprendre la relationntre le génotype de PHOX2B et le phénotype du SHACC.

Les auteurs de ce document sont d’avis qu’au cours desix à huit premières années de la vie, la ventilation enression positive avec trachéotomie assure une meilleurexygénation et favorise un meilleur développement neuro-ogique et un meilleur fonctionnement que les techniquese ventilation non invasives. Toutefois, cette affirmation neeposant sur aucune preuve scientifique solide, il convien-rait d’étudier spécifiquement cette hypothèse.

Chez les patients atteints de SHACC, il est souhaitablee continuer à réaliser des études de physiologie cliniqueussi détaillées que possible. Ces études devront porter,ntre autres, sur l’hyperactivité des voies aériennes et’inflammation (l’asthme) et sur l’activité physique, etnclure une exploration fonctionnelle approfondie de touses systèmes affectés par le DSNA.

Des tests d’hypoxie et d’hypercapnie exogènes ont étératiqués chez des malades atteints de SHACC, mais enetit nombre, et souvent sans connaissance du génotype.es tests avaient pour objectif d’évaluer la réponse venti-

atoire et cardiaque au réveil et pendant l’exercice ; ils ontté complétées par des examens par IRM fonctionnelle deone cérébrales ciblées. Sachant que les tests d’hypoxie et’hypercapnie endogènes et exogènes font habituellementartie de la prise en charge clinique, il serait souhaitable quees résultats soient recueillis au sein de grandes cohortes’enfants et d’adultes atteints de SHACC et qu’ils soientnalysés par rapport au génotype.

Les sujets porteurs d’un SHACC présentent des signes cli-iques de dysautonomie de plusieurs organes se traduisant,otamment, par des troubles de la motilité intestinale, duontrôle de la pression artérielle, du rythme cardiaque, dea perception de la douleur et de l’anxiété, de la réac-ion pupillaire, de la thermorégulation, de la miction, etien d’autres anomalies. L’étude de ces troubles au seine grandes cohortes d’enfants et d’adultes atteints de


HACC confirmé par mise en évidence d’une mutation duène PHOX2B et regroupés par génotype aiderait à mieuxomprendre les raisons de l’immaturité de ces Systèmes



insi que les conditions favorisant le risque d’arrêt car-iaque brutal. Au fur et à mesure de ces études, des essaisharmacologiques de type interventionnel devraient êtrentrepris afin de déterminer s’il est possible de réduire laravité du phénotype. Il sera nécessaire d’évaluer au seine grandes cohortes d’enfants et d’adultes atteints d’unHACC confirmé par la mise en évidence d’une mutation deHOX2B l’efficacité d’un traitement conservateur incluant :a mesure nocturne continue et diurne intermittente (touteses heures, par exemple) des valeurs de SpO2 et de CO2, larésence en permanence de personnels infirmiers qualifiés,a recommandation qui consiste à disposer de deux respira-eurs et, en cas de recours à la stimulation phrénique, deeux émetteurs. Ces évaluations devront tenir compte duénotype des malades.

éclaration d’intérêts

ucun des membres du Comité ad hoc n’a déclaré entretenire liens avec des entités commerciales ayant un intérêtour le sujet du présent document. Les documents officielsnt été présentés à l’ATS.

La présente publication a été rédigée par une sous-ommission ad hoc de l’Assemblée de pédiatrie de’American Thoracic Society, composée de : Debra E. Weese-ayer, M.D. (Présidente), Elizabeth M. Berry-Kravis, M.D.,h.D., Isabella Ceccherini, Ph.D, Thomas G. Keens, M.D.arius A. Loghmanee, M.D. Ha Trang, M.D., Ph.D.

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