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L’Encéphale (2007) Supplément 1, S27-S30

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Effets cardio-vasculaires des antipsychotiques : synthèse pour le clinicienE. Corruble

Faculté de Médecine Paris-Sud, INSERM U 669. CHU 94230 LE Kremlin Bicetre

Avant d’aborder les effets cardio-vasculaires des antipsy-chotiques (AP), il est important d’avoir présent à l’esprit le risque cardio-vasculaire induit par la schizophrénie elle-même. Ainsi, la première cause de mortalité des patients schizophrènes est représentée par les maladies cardio-vas-culaires.

Les mécanismes d’action des AP sur le cœur et les vais-seaux peuvent être résumés en quatre points. Les AP ont des effets antagonistes sur les récepteurs post-synaptiques cholinergiques et alpha-1 noradrénergiques. Ces molécules bloquent également les canaux ioniques potassiques, et dans une moindre mesure sodiques et calciques. Par ailleurs, des travaux récents conduits chez l’Animal ont mis en évidence un effet cardiotoxique direct des AP, qui indui-sent une augmentation signifi cative du poids du cœur de lapin [2]. De même, des travaux français récents [15] ont montré que les concentrations intra-cardiaques d’AP sont nettement supérieures (d’un rapport de 2 à 6) aux concen-trations plasmatiques, soulignant le tropisme cardio-vascu-laire des antipsychotiques.

Dans cet article, nous aborderons successivement les différents types d’effets cliniques cardio-vasculaires de ces molécules : la tachycardie et l’hypotension orthostatique, le syndrome métabolique, les myocardites et cardiomyopa-thies, l’allongement de l’espace QT et les torsades de pointe et enfi n les morts subites.

Hypotension orthostatique et tachycardie

L’hypotension orthostatique induite par les AP est liée à l’antagonisme des récepteurs adrénergiques alpha-1 post-synaptiques. La tachycardie induite par les AP est liée à deux mécanismes réceptoriels principaux : l’antagonisme des récepteurs alpha-1 adrénergiques post-synaptiques, qui est à l’origine d’une tachycardie réactionnelle à l’hypo-tension orthostatique et l’antagonisme des récepteurs cho-linergiques post-synaptiques. Ces effets sont souvent dose-dépendants.

L’hypotension orthostatique peut être à l’origine de signes fonctionnels comme des sensations vertigineuses et de malaise aux changements de position, des lipothymies et des chutes.

Il existe des différences entre AP pour le risque de sur-venue d’hypotensions orthostatiques. Selon l’école fran-çaise, les molécules induisant le plus ces effets indésirables sont celles qui ont le plus d’effets neurovégétatifs et le moins d’effets neurologiques : par exemple la lévomépro-mazine. Selon l’école nord-américaine [5], les molécules dites à « low-potency », c’est-à-dire celles pour lesquelles des doses élevées sont nécessaires à l’effi cacité (comme la chlorpromazine, la thioridazine, ou la clozapine) seraient celles qui induisent le plus d’hypotensions orthostatiques. Celles qui en induiraient le moins sont les molécules dites à « high-potency », c’est-à-dire celles pour lesquelles les doses effi caces seraient des doses plus faibles (comme l’halopéri-dol, la rispéridone, l’olanzapine ou l’aripiprazole).

* Auteur correspondant.E-mail : emmanuelle.corruble@bct.ap-hop-paris.frL’auteur n’a pas signalé de confl its d’intérêts.

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Syndromes métaboliques

C’est en 1947 que le syndrome métabolique a été décrit, associant obésité tronculaire (obésité « androïde »), dia-bète de type 2 et risque cardio-vasculaire [11]. En 1988, l’insulinorésistance est placée au centre du syndrome métabolique. La défi nition actuelle du syndrome métaboli-que [1] est résumée dans l’encadré n° 1.

clozapine est la molécule la plus souvent impliquée. La chlorpromazine, la fl uphénazine et la rispéridone (cardio-myopathies seulement) ont été impliquées dans la survenue de ces effets indésirables. L’olanzapine et la quétiapine sont moins souvent à l’origine de ces effets cardio-vasculaires.

Allongement de l’Espace QT et Torsades de Pointe

De nombreux AP ont des effets électrocardiographiques à type d’allongement de l’espace QT. Le principal risque associé à l’allongement de l’espace QT est la survenue de torsades de pointes (TDP), dont les complications sont la fi brillation ventriculaire, la syncope et la mort subite [16]. Ainsi, le meilleur facteur prédictif de survenue de TDP est l’allongement de l’espace QT [5].

Sur l’électrocardiogramme, l’espace QT est compris entre le début de la dépolarisation ventriculaire (espace QRS) et la fi n de la repolarisation ventriculaire (onde T), l’onde P correspondant quant à elle à la dépolarisation atriale. Une mesure adaptée de l’espace QT nécessite donc de mesurer l’espace compris entre le début du complexe QRS et la fi n de l’onde T. Comme la mesure de l’espace QT dépend de la fréquence cardiaque, il est parfois proposé de considérer l’espace QT corrigé pour la fréquence cardiaque ou QTc. Une vingtaine de formules différentes permettent de calculer l’espace QTc. Parmi celles-ci, la plus fréquem-ment utilisée est la formule de Bazett, dont le principal inconvénient est de majorer l’allongement de l’espace QT pour des valeurs de la fréquence cardiaque supérieures à 100/min. D’autres formules sont proposées comme les for-mules de Fridericia, Framingham… De nombreux articles ont été consacrés à la défi nition des valeurs critiques du QTc après correction par la formule de Bazett. Et le consen-sus semble diffi cile à trouver… Le Tableau 1 présente les valeurs normales, limites et prolongées du QTc, proposées par Haddad et al. [6].

ENCADRÉ N° 1Critères de définition du syndrome métabolique [1]

Obésité abdominale (critère obligatoire), défi nie pour une population d’origine européenne par un tour de taille > ou égal à 94 cm chez l’homme et 80 cm chez la femme.Au moins 2 critères parmi les 4 suivants : Hypertriglycéridémie > 1,5 g/l ou traitement spécifi que de cette anomalie HDL-cholestérol < 0,4 g/l chez l’homme et < 0,5 g/l chez la femme, ou traitement spécifi que de cette anomalie Tension artérielle systolique > ou = à 130 mm Hg, ou diastolique > ou = à 85 mm Hg, ou traitement en cours d’une hypertension artérielle connue Glycémie à jeun > ou = 1 g/l ou diabète de type 2 connu ou traitement spécifi que correspondant.

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La pertinence du syndrome métabolique réside dans le fait qu’il est associé à une augmentation de la morbidité et de la mortalité cardio-vasculaires [4, 9, 10, 12]. Le risque cardio-vasculaire est dans ce cas avant tout coronarien.

Même si des travaux récents ont montré que la schi-zophrénie jamais traitée par antipsychotiques est associée à une augmentation de la prévalence des syndromes méta-boliques, c’est l’avènement des AP de deuxième généra-tion qui a induit une véritable prise de conscience à propos des syndromes métaboliques induits par les antipsychoti-ques. Parmi les antipsychotiques de 2e génération, c’est l’olanzapine et la clozapine qui sont le plus souvent impli-qués dans la survenue de ce type d’effets indésirables. Les antipsychotiques de première génération restent insuffi -samment étudiés pour ce qui est du risque de survenue de syndromes métaboliques.

Myocardites et Cardiomyopathies

Les myocardites induites par la clozapine ont été décrites par Hagg et al. [7]. 80 % d’entre elles surviennent dans les 6 premières semaines de traitement. Leur pourcentage de mortalité est particulièrement élevé : 40 %. Leurs signes fonctionnels sont les suivants : fi èvre, tachycardie, fatigue, dyspnée, palpitations, douleurs thoraciques. L’ECG montre souvent une inversion de l’onde T, les prélèvements biolo-giques une élévation de la troponine sérique.

L’étude de Coulter et al. [3] réalisée à partir de la base de données de l’Organisation Mondiale de la Santé a permis de classer les molécules antipsychotiques pour ce qui est du risque de survenue de myocardites et cardiomyopathies. La

Tableau 1 QTc : valeurs normales, limites et prolongées, selon Haddad et al. [6]

Hommes Femmes

Normal (msec) < 450 < 430

Limite (msec) 451-470 431-450

Prolongé (msec) > 470 > 450

Après un travail de revue, Glassman [5] propose deux critères-seuils de QTc nécessitant la plus grande prudence si l’on souhaite prescrire un traitement antipsychotique. Le premier critère est l’existence d’un espace QTc supérieur ou égal à 500 ms. Ainsi, parmi les patients présentant des torsades de pointe, Vieweg [17] a montré que 80 % ont un QTc > 500 ms. Le deuxième critère est l’allongement de l’espace QTc d’au moins 60 msec sous traitement.

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Tous les AP ne sont pas équivalents pour ce qui est du risque d’allongement de l’espace QTc [6, 18]. La thiorida-zine a été retirée du marché du fait de ses effets marqués en termes d’allongement de l’espace QT. Le sertindole a été particulièrement étudié au cours des dernières années pour ce qui est de l’allongement de l’espace QT. Sa pres-cription nécessite des précautions d’emploi. En l’état actuel des connaissances, il ne semble pas exister d’effet de classe. L’effet de la dose est discuté, le sertindole étant la seule molécule pour laquelle le risque d’allongement du QT semble augmenter avec la dose prescrite.

Parmi les facteurs de risque pharmacologiques suscepti-bles de potentialiser l’effet arythmogène des AP, on citera les ISRS, les anti-histaminiques, les antifungiques, les macrolides, les inhibiteurs des protéases, les anti-arythmi-ques (IA et III). On notera également que les antidépres-seurs imipraminiques, parfois associés aux AP, ont un effet arythmogène propre.

Outre les facteurs pharmacologiques, les facteurs de risque d’arythmie sont des facteurs non pharmacologiques [6]. On citera l’âge, l’existence d’un QT long congénital, l’existence de cardiopathies (par exemple insuffi sance car-diaque, hypertrophie ventriculaire gauche, coronaropa-thies), la bradycardie, l’hypokaliémie et dans une moindre mesure l’hypocalcémie et l’hypomagnésémie, la polymédi-cation, l’insuffi sance rénale chronique et l’nsuffi sance hépatique, le statut de « métaboliseur lent », la première partie du cycle menstruel chez la femme et le stress psy-chologique.

Avant la prescription d’un AP et régulièrement au cours du traitement, les facteurs de risque d’arythmie devront être spécifi quement recherchés et des ECG seront réalisés. De même, les associations d’AP entre eux et avec d’autres molécules en particulier psychotropes, devront être parti-culièrement prudentes.

Morts subites

Outre le risque propre à la schizophrénie, le risque de morts subites est augmenté d’un facteur 2 à 3 par les AP. Ce ris-que, présent même à faible dose et pour des durées brèves d’administration, semble augmenter avec la durée de pres-cription et avec la dose [13, 14]. Le risque de mort subite est le plus souvent une conséquence des risques rythmique et coronarien des AP.

Conclusion

Au-delà du risque cardio-vasculaire associé à la schizophré-nie, il existe un risque cardio-vasculaire lié à la prescrip-tion d’AP. Ce risque induit par les AP est autant coronarien que rythmique.

Le risque cardio-vasculaire sous antipsychotiques dans la schizophrénie peut être prévenu effi cacement par des investigations simples qui doivent être mises en œuvre dans la pratique quotidienne de tout clinicien. L’âge est un facteur de risque qui doit être pris en compte. Les antécé-dents personnels cardio-vasculaires (syncopes, coronaropa-

thies, insuffi sance cardiaque par exemple) et les antécédents familiaux cardio-vasculaires (syncopes, morts subites notamment précoces, coronaropathies, insuffi sance cardia-que par exemple) doivent être recherchés systématique-ment. Un ECG de base doit être réalisé chez les sujets à risque. L’existence d’un QTc > 500 ms est une contre-indi-cation à la prescription de certains antipsychotiques. L’hypokaliémie et dans une moindre mesure l’hypocalcé-mie/hypomagnésémie devront être dépistées au moindre doute. Les traitements associés seront systématiquement répertoriés, de façon à prévenir les risques liés aux associa-tions médicamenteuses. Ce risque cardio-vasculaire devra être pris en compte tout au long du traitement par antipsy-chotiques, un examen clinique et un ECG devant être réali-sés régulièrement, et un avis cardiologique sollicité en cas de besoin.

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