Enrichissement m4tabolique en chirurgie cardiaque
C Girard, N Moussiegt, L Gilson, T Rapenne
a s6quence isch6mie-reperfu- sion reste a l'heure actuelle
...... un des soucis majeurs en chi- rurgie cardiaque. En effet,
la n6ces- sit6 d'un clampage aortique pour la r6alisation du geste
chirurgical impose une souffrance myocar- dique qui ne peut ~tre
6vit6e tota- lement malgr6 les progr6s dans le domaine de la
protection myocar- dique. Parmi les facteurs influengant le retour
a la normale de la fonction cardiaque apr6s reperfusion, les plus
importants, reddfinis par Taegtmeyer et al en 1997 [1], sont les
suivants : - dur6e de l'isch6mie ; - s6v6rit6 de l'isch6mie ; -
demande 6nerg6tique a la reperfu- sion ; - quantit6 de substrats
endog6nes et exog6nes disponibles lors de la reperfusion. La simple
restauration du flux vas- culaire et de l 'oxyg6nation peut ~tre
suffisante chez des patients dont la fonction myocardique est
excellente et en l'absence de souf- france myocardique isch6mique
prdop6ratoire. En revanche, un myocarde ~ fonction tr~s altdr6e ou
op6r6 dans le d6cours d'une souf- france isch6mique ne dispose pas
d'une r6serve 6nerg4tique suffisan- te apr6s la reperfusion. La
perte des interm6diaires du cycle de Krebs et l'inactivation de la
pyru- vate-kinase ne permettent pas une synth6se imm6diate. De
plus, ces substrats, ainsi que l'oxyg6ne, sont rnal utilis6s. La
r6ponse neuroen- docrinienne au stress est un fac- teur surajout6
de consommation
exog6ne des substrats 6nerg6- tiques.
Rappel sur I'utilisation myocardique des substrats
Le contenu myocardique en ad6no- sine triphosphate (ATP)
correspond aux besoins m6taboliques d'environ 50 battements
cardiaques. Une resynth6se est donc n6cessaire en continu,
s'effectuant normalement partir des acides gras libres. Un apport
en glucose induit une oxyda- tion glucidique et l'utilisation du
lactate est dominante en cas d'exer- cice. Mais l'utilisation
pr6f6rentielle des acides gras libres est n6faste pour le myocarde
isch6mique : alt6ra- tion de la fonction myocardique, augmentation
de la consommation d'oxyg6ne d'environ 40 %, accu- mulation
d'acides gras libres en intracellulaire entralnant un effet
d6tergent, toxique pour la mem- brane cel lulaire et g6n6rateur
d'arythmies. L'616vation du taux sanguin de cat6cholamines endo-
g6nes li6es au stress ou a l'utilisa- tion d'inotropes renforce
cette toxi- cit6. De plus, le stress, la s6quence hypo-
thermie-r6chauffement et l'utilisa- tion de cat6cholamines
entra/nent une r6sistance a l'insuline.
Cons6quences m6taboliques
La perte des compos6s enrichis en 6nergie telle I'ATP et des
interm6- diaires du cycle de Krebs ne peut
Departement d'anesthesie-r6animation, CHU Le Bocage, BP 1542,
21034 Dijon, France
RBM 1998 ; 20 Suppl 1 : 34-7 Elsevier, Paris
Enrichissement m6tabolique
6tre compensde que par la prdsence de glucose et d'acides
amin6s. Une action protectrice, de pr6f6rence orient6e sur
l'enrichissement m6ta- bolique, doit permettre, dans ce contexte,
de diminuer l'utilisation postop6ratoire des agents inotropes
positifs d616t6res pour le cceur isch6- mique.
Utilisation du glucose insuline-potassium
L'entr6e du glucose dans la cellu- le d6pend de l ' insul ine
(et est donc limit6e dans les situations de stress), de la
glycolyse, du taux de glucose circulant et de travail myocardique.
La perfusion d'insuline va favoriser l'entr6e de glucose, l
'augmentation du taux myocardique de glucog6ne et, par voie de
cons6quence, limiter l'uti- l isation des acides gras libres. Dans
le contexte de l'isch6mie [2], l'insuline contribuera h activer la
pyruvate ddshydrog6nase et le cycle de Krebs [3]. Plusieurs 6tudes
expdrimentales [4, 5] ont montr6 l'impact mdtabo- lique et
h6modynamique d 'une perfus ion de glucose insuline- potassium
(GIK). Lolley et al [6] avaient 6tabli en 1979 une relation entre
taux de glycog6ne myocar- dique et qualit6 de la protection
myocardique et les suites op6ra- toires en chirurgie cardiaque. En
pratique clinique, le traitement peut 6tre administr6 avant le
geste chirurgical par perfusion d'une solution h concentration
faible de glucose et d ' insul ine pendant 12 heures [7].
L'augmentation du taux de glycog6ne myocardique constat6e est
suivie d'une diminu- tion des troubles du rythme et des
complications h6modynamiques postop6ratoires. L'administration de
GIK ~ forte concentration de glucose et d'insu- line pendant
l'heure qui pr6c6de le clampage aortique permet aussi d'augmenter
les taux intramyocar- diques de glycog6ne, d'ad6nosines diphosphate
et triphosphate [5]. Cet apport en GIK a un effet favo- rable sur
le d6bit cardiaque qui est augmentG apr6s circulation extra-
corporelle (CEC), de plus de 20 % dans l'ensemble de la population
traitde et de 33 % pour les patients
mauvaise fonction cardiaque [8]. L'effet positif du GIK est li6
~ la fois h son effet inotrope positif et
une diminution de la postcharge [81. L'utilisation du GIK semble
ration- nelle en pdriode postop6ratoire pr6coce de chirurgie
cardiaque, en particulier dans le traitement d'un bas d6bit
cardiaque post-CEC. L'effet d616t6re de l'utilisation pr6- coce de
m6dicaments inotropes positifs lots du sevrage de CEC a 6t6
d6montr6 par Lazar et al [9] et doit 6tre rapproch6 de l'effet
bdn6- fique des agents b6ta-bloquants dans l '6volut ion des
infarctus myocardiques [10]. C'est dans cette optique que le GIK a
6t6 employ6 depuis plus de 20 ans dans le traitement de la phase
pr6coce de l ' infarctus du myocarde. Une m6ta-analyse des
diff6rentes 6tudes contr616es publides sur le sujet parue dans
Circulation en 1997 [11] attribue au GIK une diminution de la
morta- lit6, qui passe de 21% dans le groupe placebo ~ 16 % dans le
groupe GIK (p = 0,004). Cette dimi- nution de la mortalit6
repr6sente 49 vies sauv6es pour 1 000 patients trait6s. Gradinac et
al [12] ont montr6 un effet b6n6fique d'un traitement par GIK chez
des patients plac6s sous contre-pulsion intra-aortique en pdriode
postop6ratoire de chirur- gie cardiaque. Une rdcup6ration
hdmodynamique plus pr6coce, une diminution des besoins en agents
inotropes positifs et un raccourcis- sement de la dur6e
d'assistance ont 6t6 obtenus avec une dose mod6r6e d'insuline (0,08
U.kg-l.h q pendant plus de 48 heures). Le tableau I reporte une
6tude de la m6me 6quipe [1] r6alis6e entre jan- vier 1994 et juin
1995 chez le m6me type de patients et prenant en compte la
mortalit6. Le GIK ~ hautes doses utilis6 conjointement ~ la
dopamine en postop6ratoire de chirurgie coro- narienne permet
d'amplifier l'aug- mentation de l ' index cardiaque (+ 41,8 %
versus 25,9 % avec dopa- mine seule), tout en limitant nette- ment
l ' incorporation des acides gras libres [13]. Les patients du
groupe contr61e ont 6t6 trait6s par agents inotropes et
contre-pulsion intra-aortique pour un index cardiaque inf6rieur
2 Umin-l.m -2. Les patients trait6s par GIK recevaient en plus
une solu- tion de glucose (500 g.L-1), insuline (100 U.L q) et KCL
(100 mEq.L q) a une dose de 0,5 k 1 mL.kgq.h q.
Utilisation des acides amin4s
Parmi les substrats utilis6s par le myocarde, les acides amin6s
ont habituellement peu d'importance dans la production d'6nergie.
En revanche, leur r61e semble plus net durant l'isch6mie et la
phase de r6cup6ration postischdmique [14, 15]. Le glutamate est
impliqu6 dans la transamination du pyruvate en alanine avec
production d'alpha- cdtoglutarate qui entre dans le cycle de Krebs
pour produire de I'ATP. Aspartate et glutamate peuvent par- ticiper
a l'oxydation du NADH par la voie du shunt malate-aspartate pour
former des 6quivalents r6duits, puis de I'ATP. Exp6rimentalement,
une consom- mation accrue de g lutamate et d'aspartate a 6t6
d6montrde lors de l'isch6mie avec production de suc- cinate et
d'alanine, y compris en chirurgie coronarienne [16]. L'utili-
sation de glutamate permet de limiter la taille d'un infarctus
exp6- r imental [17] et d 'augmenter le taux d'ATP intramyocardique
lors- qu'il est ajout6 au liquide de car- diopldgie [18, 19]. Chez
l 'homme, utilis6 conjointe- ment ~ une cardiopl6gie au sang, le
glutamate semble amdliorer les suites h6modynamiques des coro-
nariens a haut risque et permettre une 616vation du taux d'ATP, en
particulier en chirurgie de cardio- pathies cong6nitales [20, 21].
Utilis6 lors de la survenue de bas ddbit cardiaque postopdratoire,
il permet une amelioration h6mody- namique contempora ine d 'une
multiplication par cinq de l'entr6e de glutamate dans la cellule
myo- cardique [22, 23].
RBM t998 ; 20 Suppl 1 3~
C Girard et al
Autres actions envisageables
[] Action sur le m4tabol isme du calcium
La reperfusion est marqu6e par une 616vation du taux de calcium
intra- cellulaire dont la r6gulation entra/ne une consommation
d'6nergie tr6s d616t6re pour une cellule d6j& fragi- lis6e.
Plusieurs traitements peuvent contribuer & limiter ce ph6nom6ne
: - diminuer la concentration calcique
la reperfusion en la maintenant inf6rieure a 1 mEq.L -1 par
l'effet ch61ateur calcique de solution de citrate, phosphate et
dextrose [24] ; - bloquer l'entr6e du calcium par blocage des
canaux calciques lents [25]; - plus r6cemment, ont 6t6 propos6s les
agents intervenant sur les 4changes Na+/H . En effet, les systbmes
r6gulateurs du pH intra- ceUulaire permettent une extrusion des
protons et une entr6e du sodium. Ces syst6mes permettent une lutte
efficace contre l'acidose, mais au prix d'une surcharge cal- cique
par 6changes secondaires NA+/Ca ++. Utilis6s exp6rimentale- ment,
l'amiloride ou des produits plus sp6cifiques (HOE 694), pr6- sents
lors de la reperfusion, am61io- rent la r6cup6ration fonctionnelle.
Le pH intracellulaire, inf6rieur durant l'isch6mie du fait de
l'inhibi- tion des 6changes Na+/H , ne semble pas avoir d'effet
d616t~re (effet protecteur 6ventuel de l'acido- se pendant
l'isch6mie) [26].
[] Mimer le pr4condit ionnement
Le pr6conditionnement, qui consiste r6aliser, pr6alablement au
temps
isch6mique de l'intervention, deux isch6mies volontaires de 3
minutes suivies de 2 minutes de reperfusion, permet d 'augmenter le
stock 6nerg6tique myocardique dispo- nible apr6s chirurgie
coronarienne & cceur battant [27]. I1 ne semble pas qu'il y ait
int6r6t a associer le pr6- conditionnement a une cardiopl6gie au
sang en chirurgie cardiaque [28], car le pr6conditionnement ne
dimi- nue pas la sid6ration isch6mique d'un myocarde non n6cros6 et
n'a d'int6r~t que dans la diminution de la taille d'une n6crose.
Son utilisa- tion serait donc envisageable lors de pontage &
coeur battant avec une isch6mie localis6e ou en cas de
gestes r6alis6s sur un cceur dont la protection myocardique se
r6v61e- rait difficile et non homog6ne. Malheureusement, dans ce
contexte clinique, le pr6conditionnement vrai est souvent
impossible et l'on doit donc se r6soudre a mimer le pr6con-
ditionnement en reproduisant son fonctionnement : - via l'ad6nosine
ou ses pr6curseurs (acad6sine) qui agissent grace & des
r6cepteurs A1 et A2. Le r6cepteur A1 est le relais de l'acti- vit6
chronotrope et inotrope positi- ve de l'ad6nosine et peut
interf6rer avec les canaux potassiques ATP- d6pendants [29] ; - via
le canal potass ique ATP- d6pendant dont le blocage annule les
effets du pr6conditionnement [30]. Le canal hyperpolarise la mem-
brane cellulaire, diminue l'entr6e de calcium et la contractilit6
et, de ce fait, pr6serve les r6serves 6nerg6- tiques durant
l'isch6mie et la reper- fusion. L'aprikalim, qui ouvre ce canal,
reproduit les effets du pr6- conditionnement. Les activateurs des
canaux potassiques, qui font l'objet actuellement de nombreuses
6tudes exp6rimentales et de quelques 6tudes cliniques, pour- raient
pr6senter plusieurs avantages dont un des principaux serait la
limitation des effets d616t6res d'une cardiopl6gie au potassium qui
cr6e une d6polarisation et favorise un courant calcique entrant
d616t6re. En provoquant une hyperpolarisa- tion, les activateurs
des canaux potassiques aboliraient ce courant entrant et pourraient
limiter la sur- charge calcique [31]. Par contre, leurs propri6t6s
vasodilatatrices ne permettent pas de les employer seuls pour
obtenir l'asystolie.
Modif icat ions de la fonct ion endoth61iale
Les tentatives de modification de la fonction endoth61iale soit
par l'ad6- nosine ou ses pr6curseurs, soit par la L-arginine ou des
donneurs de monoxyde d'azote (NO) sont pour l'instant des voies de
recherche [32].
Reperfusion graduelle et contr(516e
La reperfusion repr6sente une agression chimique (oxyg6ne, cal-
cium) et physique (pression, temp6- ra~re) pour le myocarde ayant
subi
une isch6mie. Plusieurs travaux exp6rimentaux [33, 34] ont
d6mon- tr6 qu'un apport progressif d'oxyg6- ne ou un retour
progressif de la pression dans le territoire isch6mi6 pourraient
limiter les effets de la reperfusion. Dans le cadre de la chirurgie
car- diaque, il est tout & fait possible de r6aliser une
reperfusion progressi- ve du myocarde apr6s d6clampage aortique en
fixant le d6bit coronai- re & la reperfusion via le d6bit de
CEC. Au d6clampage, le d6bit de CEC est fix6 & 500 mLet le
d6bit normal de CEC est atteint progres- sivement en 3 minutes
environ. Pendant 10 minutes, la pression de perfusion est maintenue
inf6rieure
60 mmHg. Si cette reperfusion s'effectue sur des cc~urs
fragiles, en particulier sur des coeurs trans- plant6s ayant subi
une isch6mie longue (jusqu'~ 13 heures dans la s6rie d 'Obad ia et
al [35]), une assistance compl6te est effectu6e pendant une p6r
iode de 20 30 minutes en 6vitant tout recours & des agents
pouvant favoriser l'entr6e du calcium en intracellu- laire et une
consommation 6nerg6- tique d616t6re (calcium par voie intraveineuse
ou agents inotropes). Pendant cette p6riode de r6cup6ra- tion, un
enrichissement m6tabo- lique (GIK et glutamate) peut 6tre associ6.
Sur une s6rie de 14 trans- p lantat ions r6alis6es avec des coeurs
ayant subi une isch6mie de 10 & 13 heures et sans technique de
cardiopl6gie particuli6re (solution de St Thomas habituelle lors du
pr616vement), Obadia et al rappor- tent avec cette technique des
suites op6ratoires imm6diates et une sur- vie & i an comparable
& celles obte- nues en utilisant des cceurs ayant subi une
isch6mie de moins de 4 heures.
Conclusion
Une approche de la protect ion myocard ique en chirurgie car-
diaque - fond6e sur un enrichisse- ment m6tabolique (en particulier
GIK et glutamate) avant ou apr6s l 'agression isch6mique, sur un
emploi extr~mement prudent des agents inotropes et sur une reper-
fusion dirig6e - peut permettre d'am61iorer nettement les suites
op6ratoires et d'obtenir d'excel- lents r6sultats cliniques.
RBM 1998 ; 20 Suppl 1
Enrichissement metabolique
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