Enseignement dirigé DFGSM3

Maladies de surcharge

Réparation Tissulaire

Dr Vanessa Szablewski MCU-PH

Département de Pathologie et d’Oncobiologie CHU Montpellier

Cas clinique 1

Histoire clinique Vous suivez depuis 2 ans Mme X âgée de 55 ans pour

un myélome. Votre patiente vous consulte pour plaintes

multiples :

transit accéléré

la tête qui lui tourne lorsqu’elle se lève trop vite.

Elle est gênée pour respirer en particulier la nuit est doit

mettre 2 oreillers sous sa tête pour dormir.

Elle se plaint également d’une lourdeur à l’hypochondre droit.

A la palpation vous identifiez une hépatomégalie

votre bilan biologique objective une importante

cholestase.

Question 1

Quelles atteintes d’organes suspectez-vous devant les

symptômes présentés par votre patiente?

Réponses

Une atteinte cardiaque: Insuffisance cardiaque gauche par

cardiopathie hypertrophique (orthopnée)

une atteinte du système nerveux autonome: hypotension orthostatique

Une atteinte digestive: troubles du transit

Une atteinte hépatique: hépatomégalie et cholestase

Question 2

Dans le contexte de myélome multiple quel diagnostic

évoquez vous pour relier l’ensemble de ces atteintes?

Réponse

Une amylose AL

Réponse L’amylose AL

Il s’agit de l’amylose la plus fréquente

C’est une amylose acquise, non héréditaire

C’est une amylose systémique atteignant plusieurs

organes

Elle est en rapport avec une sécrétion anormale de

chaînes légères d’Immunoglobulines monoclonales liée à

une prolifération clonales de plasmocytes: le myelome

Question 3

Donnez une définition de l’amylose

Réponse Les amyloses sont un ensemble de maladie

caractérisées par le dépôt pathologique extra-cellulaire,

intra-tissulaire de substance amyloïde

Il s’agit d’un groupe de maladie ayant en commun la

capacité d’aboutir au dépôt pathologique de substance

amyloïde

La substance amyloïde est une substance protéique

pathologique qui se dépose entre les cellules de divers

tissus et d’organes

Réponse Les amyloses sont donc un groupe de maladie

Point commun: la capacité d’aboutir au dépôt

pathologique de substance amyloïde

La substance amyloïde est une substance protéique

pathologique qui se dépose entre les cellules de divers

tissus et d’organes

Il existe plusieurs types biochimiques de substances

amyloïdes

Différentes sortes de protéines peuvent être précurseurs des

dépôts d’amylose

Question 4 Quelles sont les propriétés communes des amyloses?

Réponse Un aspect éosinophile, anhiste, homogène après coloration

standard à l’hématéine-éosine (HE).

Une affinité tinctoriale pour la coloration spéciale de Rouge Congo avec une biréfringence vert-jaune en lumière polarisée.

Des propriétés métachromatiques avec la coloration de Cristal Violet (CV).

Une fluorescence après coloration par la thioflavine T.

Un aspect microfibrillaire en microscopie électronique (ME).

Une structure moléculaire de protéine organisée en feuillets Béta-plissés.

Une résistance aux enzymes protéolytiques (protéases).

Microscopie électronique: dépôts

fibrillaires

Coloration standard HE

Rouge Congo et lumière polarisée

Rouge Congo et lumière polarisée

Rouge Congo et lumière polarisée

Question 5 Comment sont classées les amyloses?

Réponse Les amyloses sont classée en fonction de la nature

biochimique des fibrilles (protéine responsable des dépôts) et non en fonction des syndromes cliniques

Il existe plus d’une quinzaine de formes distinctes biochimiquement de protéines amyloïdes identifiées

L’amylose peut-être systémique (généralisée), atteignant ainsi plusieurs organes, ou être localisée quand les dépôts ne touchent qu’un seul organe

Amylose à calcitonine du cancer médullaire de la thyroïde

L’amylose peut être héréditaire ou acquise

Question 6 Quels sont les 5 types d’amylose les plus fréquentes?

Réponse (1) Amylose AL

Amylose la plus fréquente

Acquise, non héréditaire

Infiltre les reins, le foie, le cœur, le TD et le tissu sous

cutané

En rapport avec une sécrétion anormale de chaînes

légères d’Ig monoclonales, liée à une prolifération

clonales de plasmocytes

Ces plasmocytes sécrètent une Ig détectable dans le

sang et/ou les urines

EEP

Amylose AL: pathologie

dérivée du plasmocyte

• Myélome

• MGUS

• Lymphome lymphoplasmocytaire (Maladie de Waldenstrom)

• Lymphome de la zone marginale

Réponse (2) Amylose AA

Amylose généralisée, secondaire à l’inflammation chroniques

Elle infiltre principalement les reins, le foie, la rate, les surrénales

Principales étiologies par ordre de fréquence

Polyarthrite rhumatoïde

Spondylarthrite ankylosante

Rhumatisme psoriasiques

Maladie de Crohn

Maladie périodique

Ostéomyélite chronique, abcès récidivants et infections chroniques

Maladie de Hodgkin

Tuberculose

Réponse (3) Amylose à TTR

Amylose à TTR héréditaire

TTR mutée, transmission, autosomique dominante

Dépôts généralisés avec tropisme pour le système nerveux

périphérique

Amylose à TTR sénile

Dépôts de TTR normale (non muté)

Dépôts généralisés de substance amyloïde chez les sujets âgés

Atteinte prépondérante du cœur.

Réponse (4) β2 microglobuline

L’amylose du patient hémodialysé

β2 microglobuline n’est pas épurée par les membranes

de dialyse. Elle s’accumule dans le sang en cas

d’insuffisance rénale dialysée

Atteinte généralisée avec localisation préférentielle en

ostéo-articulaire

Réponse (5) Amylose Aβ

Au cours de la maladie d’Alzheimer

Localisée dans les hémisphères cérébraux

Question 7 Vous suspectez donc une amylose AL chez votre

patiente. Comment confirmez-vous votre diagnostic?

Réponse (1) 1-diagnostic de l’amylose: mise en évidence de dépôts

amyloïdes

2-typage des dépôts d’amylose pour confirmer

l’amylose AL

Réponse (2) Une seule méthode diagnostique: la biopsie d’organe

Dépôts éosinophiles, anhistes, homogènes après

coloration à HE

Coloration rouge Congo

affinité tinctoriale: apparaissent rouges/orangés

biréfringence vert-jaune en lumière polarisée

PBR: indiquée s’il existe une protéinurie

BGSA: biopsie des glandes

salicaires accessoires

Dépôts d’amylose

entre les acini

Coloration en Rouge Congo

Réponse (3) Typage de l’amylose

Par technique d’IHC sur paraffine:

AC anti-chaîne légère Lambda (L)

AC anti-chaîne légère Kappa (K)

AC anti-Protéine SAA

AC anti-B2microglobuline

AC anti-transthyrétine

Par technique d’IF sur coupes congelées: avec les

mêmes anticorps

Cas clinique 2

Histoire clinique

Mr X vous consulte car depuis plusieurs mois il ressent

une pesanteur au niveau de l’hypochondre droit.

Mr X est âgé de 57 ans et présente un embonpoint

A l’examen clinique, le foie est augmenté de taille.

Dans ses antécédents vous notez un diabète de type 2.

Vous calculer un IMC à 32 kg/m2

Question 1 A ce stade quelle étiologie la plus probable évoquez-

vous pour expliquer l’hépatomégalie de Mr X

Réponse Une stéatose hépatique en raison de

Hépatomégalie

Syndrome métabolique

Question 2 Donner une définition de la stéatose

Réponse La stéatose correspond à l’accumulation intracellulaire

anormale de triglycérides

Elle est fréquemment observée dans les hépatocytes,

fortement impliqués dans le métabolisme lipidique :

stéatose hépatocytaire.

Elle est principalement liée au syndrome métabolique

Question 3 Votre patient vous explique que sur sa dernière prise

de sang son taux de cholestérol était au dire de son

médecin traitant trop élevé. Il vous demande si son

hypercholestérolémie peut être à l’origine de sa

stéatose. Que lui répondez-vous?

Réponse Non, le cholestérol et ses dérivés sont responsables de

lésions sous cutanées et tendineuses appelées

xanthomes et xanthélasma.

Les lipides neutres (TG) sont responsables de la

stéatose

Question 4 Mr X est intrigué par l’état de son foie. Il se demande à

quoi il peut ressembler.

Quels sont les aspects macroscopiques d’un foie

stéatosique

Réponse Hépatomégalie

Consistance molle

Couleur jaune

Comparable à un foie gras

Question 5 Mr X est inquiet et vous demande comment va évoluer

sa maladie. Que lui répondez-vous

Réponse (1) La stéatose hépatique peut régresser si son syndrome

métabolique est bien maîtriser

Contrôle du diabète

Contrôle de l’hypertension artérielle

Contrôle du métabolisme lipidique

Contrôle de l’obésité viscérale

Ou évolution vers

NASH: stéato-hépatite non alcoolique

Fibrose puis cirrhose: irréversible

Carcinome hépato-cellulaire

Réponse (2) La stéatose hépatique peut se compliquer de stéato-

hépatite

Associe des lésions de stéatose à des lésions

inflammatoire (hépatite). On parle de NASH (non

alcoholic steato-hepatitis ou stéato-hépatite non

alcoolique).

Etat encore réversible

Réponse (3) Evolution vers la fibrose puis la cirrhose

La cirrhose peut se compliquer d’un carcinome hépato-

cellulaire

Question 6 Afin de confirmer le diagnostic de stéatose hépatique

de Mr X vous réaliser une ponction biopsie hépatique.

Quelles lésions élémentaires allez-vous retrouver?

Réponse (1) le premier signe de la stéatose est la présence de petites

vacuoles cytoplasmiques autour du noyau des hépatocytes (stéatose micro-vésiculaire ou micro-vacuolaire)

Lorsque la stéatose progresse les vacuoles fusionnent formant des vacuoles plus volumineuses qui refoulent le noyau en périphérie de la cellule (stéatose macro-vésiculaire ou macro-vacuolaire

Les vacuoles apparaissent sous la forme de vacuole optiquement vide car les TG contenus dans ces vacuoles ont été dissouts lors du processus de déparaffinage (passage dans le toluène).

Réponse (2) Pour pouvoir visualiser les graisses le prélèvement doit

être adressé au laboratoire à l’état frais où il sera

congelé et coupé au cryostat puis coloré par des

colorations spéciales (le Noir Soudan et l’Oil ed-O ou

huile rouge) qui colorent les lipides en rouge orangé.

Réponse (3) Au stade de stéato-hépatite en plus de la stéatose on

observe des lésions d’hépatite

une ballonisation hépatocytaire

infiltrat inflammatoire à prédominance de lymphocytes

dans les espaces lobulaires

Ballonisation: clarification hépatocytaire

Infiltration inflammatoire lobulaire

Fibrose hépatique

Cas clinique 3

Histoire clinique Mme A une patiente de 62 ans vous consulte pour une

pesanteur de l’hypochondre droit avec asthénie et

amaigrissement.

Votre examen clinique objective une hépatomégalie

Le bilan biologique montre une insuffisance hépatique

sévère nécessitant une greffe de foie.

Votre patiente est transplantée rapidement et vous

recevez son foie au laboratoire d’anatomie et cytologie

pathologiques

Question 1 Vous effectuez l’examen macroscopique du foie. Il est

hypertrophique et pèse 1990g. Il montre un aspect

micronodulaire. A la coupe, vous trouvez un nodule

jaune suspect de 8mm. Que vous suggère cet aspect

macroscopique du foie?

Réponse Une cirrhose hépatique compliquée d’un carcinome

hépato-cellulaire

Cirrhose: aspect micronodulaire du foie

CHC: nodule suspect jaunâtre de 8 mm

Question 2

L’examen microscopique confirme votre diagnostic.

Vous observez par ailleurs un pigment brun jaunâtre.

Une coloration spéciale vous permet de colorer ce

pigment en bleu

Question 2 A quoi correspond le pigment brun-jaunâtre?

Quelle est la coloration spéciale qui le colore en bleu?

Réponse Le pigment brun-jaunâtre correspond à de

l’hémosidérine

Ce pigment apparaît en bleu avec la coloration de

Perls

Pigment d’hémosidérine L’hémosidérine est un pigment brun-jaunâtre ou brun

granuleux qui dérive de l’hémoglobine

Il s’agit d’une forme de stockage du fer dans les cellules.

A l’état normal on peut observer des petites quantités d’hémosidérine dans les macrophages (alors appelés sidérophages) de la moelle osseuse, de la rate, du foie, ces organes participants activement à la dégradation des globules rouges

Une accumulation de fer s’accompagne d’une accumulation d’hémosidérine à l’intérieur des cellules. Cette accumulation peut être locale ou généralisée.

Pigment d’hémosidérine En coloration standard à l’hématéine éosine (HE) les

pigments d’hémosidérine apparaissent sous la forme

de granulations brun-ocres ou brun-jaunâtres

La coloration spéciale de Perls colore l’hémosidérine

en bleu

Question 3 Votre patiente est intriguée car lorsque vous lui parlez

de pigments bleus Elle vous explique avoir eu un

problème aux poumons il y a 2 ans pour lequel elle a

subit une fibroscopie avec analyse d’un liquide. A cette

époque on lui avait déjà parlé de pigment bleu et le

diagnostic retenu avait été celui d’hémorragie intra-

alvéolaire.

De quelle analyse parle votre patiente?

Réponse Il s’agissait d’un liquide de lavage broncho-alvéolaire

(LBA)

Sur ce LBA une coloration de Perls eté effectuée afin

d’évaluer le score de Golde

Le score de Golde évalue la charge en fer des

macrophages contenus dans le LBA

Il permet de diagnostiquer des hémorragies alvéolaires

occultes

Score de Golde et charge en fer des macrophages

Valeur (de 0 à 4) selon la charge en fer des macrophages (comptage sur 200 cellules)

Résultat (score de Golde)= somme du nombre des macrophages x valeur correspondante (0 à 4) puis divisé par 2 (comptage sur 200 cellules)

Le score de Golde peut être élevé chez les greffés cardiaques

Valeur 0 1 2 3 4

Aspect des

macrophages

négatif Bleu faible pas de

granulations

Bleu modére diffus

avec quelques grains

>50% de la surface

cytoplasmique

Granulations >50%

de la surface

cytoplasmique ou

positivité diffuse

Forte positivité

masquant le

noyau

Score de Golde 0 à 20 20 à 70 >70 >100

Résultat normal Résorption

intermédiaire

Résorption élevée Hémorragie

alvéolaire occulte

Question 4 A ce stade de l’examen de la pièce d’hépatectomie,

quelle est la cause la plus probable de la cirrhose?

Réponse Une cirrhose développée sur une hémosidérose

Question 5 Comment sont classées les hémosidéroses?

Réponse

Une accumulation de fer s’accompagne d’une accumulation d’hémosidérine à l’intérieur des cellules.

Cette accumulation peut être locale ou généralisée.

Accumulations locales de fer et d’hémosidérine: conséquence d’hémorragies macroscopiques ou de multiples hémorragies microscopiques en rapport avec une congestion vasculaire intense (ex « bleu » d’origine traumatique)

Accumulations généralisées en fer

quelles qu’en soient les causes, l’hémosidérine se dépose dans divers organes et tissus ; c’est se qu’on appelle l’hémosidérose généralisée

Elle peut être due (1) à une augmentation de l’absorption de fer alimentaire, (2) à une anomalie de l’utilisation du fer, (3) à une anémie hémolytique, (4) à des transfusions répétées, les hématies transfusées constituant un apport exogène en fer

On distingue les hémosidéroses généralisées primitives (hémochromatose génétique) et secondaires

Question 6 Finalement vous suspectez fortement une

hémochromatose génétique chez votre patiente. Cette

dernière vous demande des explications sur sa

maladie. Que lui répondez vous?

Réponse Maladie héréditaire génétique

Mutation du gène HFE ( High/ Fe= Fer)

Maladie responsable de l’hyper-absorption de fer par l’intestin entraînant son accumulation dans l’organisme

Mutation C282Y

Remplacement en position 282 d’une cystéine par une tyrosine

Transmission autosomique dominante

Pénétrance incomplète

Expressivité variable

Cette accumulation de fer dans les cellules aboutit à leur destruction et à une fibrose.

Question 7 Elle vous demande quels peuvent être les

manifestations cliniques de sa maladie

Réponse (1) Atteinte hépatique

Elévation des enzymes hépatiques prédominant sur les

ALAT

Hépatomégalie

Complications

Cirrhose

Carcinome hépato-cellulaire

Cirrhose et ses complications

Responsable de 90% des décès

Réponse (2) Atteinte cardiaque

Cardiopathie dilatée

Fibrillation auriculaire

Risque de mort subite

Atteinte endocrinienne Diabète

Par accumulation pancréatique de fer

Hypogonadisme

Par accumulation de fer dans l’hypophyse

Impuissance

Aménorrhée

Perte de la libido

Réponse (3) Atteinte articulaire

Arthrite chronique des 2è et 3è MCP (poignée de main

douloureuse)

Atteinte cutanée

Coloration grisâtre des téguments

Autres signes

Asthénie

Amaigrissement

Question 8 Lors du suivi de Mme X pour sa pathologie elle vous

explique être intriguée que sa maladie ait été

diagnostiquée si tardivement. Elle a fait la

connaissance de Mr Y atteint de la même pathologie

mais chez qui le diagnostic a été établi à l’âge de 31

ans. Que lui répondez-vous

Réponse Du fait des pertes menstruelles et des grossesses qui

font perdre beaucoup de fer, la maladie s’exprime plus

tardivement chez les femmes que chez les hommes

MERCI