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Adénocarcinome du pancréas
Essais en cours
Collegium Galilée
Paris – 17 Novembre 2017
Cindy NEUZILLET
Plan
1. Autour de la prise en charge habituelle
2. Nouvelles approches
http://www.nccn.org/
Pas de résection R0
possible d’embléePas de résection
Borderline Non résécableRésécable
Résection R0 possible =
résection à « visée curative »
Métastases Non Non Non (LA)/oui (M+)
Artères Pas de contact artériel
(TC, AMS, AH)
- Tête : contact limité AH
ou contact AMS ≤ 180°
- Corps/queue : contact TC
≤ 180°
Contact AMS ou TC > 180°
Atteinte aorte
Veines Pas de contact veineux
(VMS, TP) ou ≤ 180° sans
aspect irrégulier
Contact SMV ou TP > 180°
ou aspect
irrégulier/thrombose
Contact VCI
Atteinte SMV ou TP non
reconstructible
ClassificationNON METASTATIQUE
Traitement néoadjuvant : études en coursEtudes de phase II/III (clinicaltrials.gov)
RESECABLE
Adapté de P. Michel
Traitement d’induction : études en coursEtudes de phase II/III (clinicaltrials.gov)
BORDERLINE
Adapté de P. Michel
Traitement d’induction : études en coursEtudes de phase II/III (clinicaltrials.gov)
LOCALEMENT AVANCE
Adapté de P. Michel
Chimiothérapie
à base de
gemcitabineGemcitabine
Gem plus nab-paclitaxel
Chimiothérapie
à base de 5FUFOLFOX
FOLFIRI ou LV5FU2 plus nal-IRI
FOLFIRINOX
Soins de support
exclusifs
Gemcitabine
PS 3-4PS 2 ET/OU bilirubine > 1,5 LSN
ET/OU comorbidités limitantes
PS 0-1 ET bilirubine < 1,5 LSN
FOLFIRINOX
(ou mFOLFIRINOX)
Gemcitabine
plus nab-paclitaxelOption: Gem plus nab-paclitaxel
si AEG en rapport avec le volume
tumoral important
ou
1ère ligne
A progression - si PS 0-1 : 2ème ligne
Algorithme TNCD
METASTATIQUE
Actualisation TNCD 2018
Phase III PHRC 2017
L2 après échec FOLFIRINOX
GEM-TAXOL vs GEM
(C. de la Fouchardière)
Phase III PHRC 2017
L1 M+ pts fragiles (PS2 ; âge ≥ 75 ans)
FOLFOX vs GEM (J.B. Bachet)Maintenance ?
Etude PRODIGE XX-FFCD1702 FUNGEMAX (PI : J. Taieb)
Phase IIRObjectif principal : PFS à 6 mois
N=285 patients (R1:1:1)
Ouverture prévue Q2 2018
NALIRI-5FU
SÉQUENTIELNaliri-5FU/AF 2 mois
puis Gembrax 2 mois
GEMBRAX
Traitement séquentiel ?
METASTATIQUE
Soins de support+++
Dénutrition
Digestion (mal)(extraits
pancréatiques)Dépression
Désadaptationphysique
Diététiciens
Enseignants
APA
Gastroentérologues
spécialisés
Psychologues &
psychiatres
Assistantes sociales
DouleurSpécialistes de la douleur et
des soins palliatifs
Digestion et bile : ObstructionsGastroentérologues
spécialisés
DiabèteDiabétologues
Prise en charge
pluridisciplinaire(les « 7 D »)
Adapté de P. Hammel
Etude GERCOR URGENCE PANCREAS (PI : B. Rousseau)
Adénocarcinome avancé du pancréas suspecté ou confirmé
PS≥2 non éligible pour un essai clinique, FOLFIRINOX ou Nab-paclitaxel
Evaluation
nutritionnelle
Evaluation de la
douleur
Soins de support
intégrés
Prothèse
Nutrition
Douleur
Imageries
(IRM,
scanner,…)
Biopsie du
primitif ou des
métastases
Pose de
Prothèse
biliaire et ou
duodénale (si
nécessaire) +
brossage
Chambre implantable
Traitement à la fin du programme de 14 jours
Diagnostique +/- endoscopie
Confirmation du
diagnostique pathologique
Personnel
Multidisciplinaire
Diagnostic hautement
probable?
Traitement?
J1
J14
PAL-15
PAL-15
METASTATIQUE
Plan
1. Autour de la prise en charge habituelle
2. Nouvelles approches- Anomalies génétiques/BRCAness
- Fibrose
- Immunothérapie
- Soins de support/APA
Formes familiales (CaPaFa)
Roberts et al, Cancer Discov 2016
6,114 private truncated variants (PTV) in 4,553 genes
1,077 genes have multiple PTVs
Génétique des CaPaFa hétérogène avec
altérations fréquentes des gènes de
réparation de l’ADN (BRCA2, ATM +++)
Sporadiques
90%
CaPaFa
10%
ADK du Pancréas
NOUVELLES APPROCHES GENETIQUE
BRCA mutés
Waddell et al, Nature 2015
NOUVELLES APPROCHES GENETIQUE
GENES DE REPARATION DE L’ADN
- Mutations germinales de BRCA = sous-groupe
limité mais distinct de patients (Juifs
Ashkénazes+++ : 14% vs 7%)
- Marqueur prédictif de réponse aux chimio.
alkylantes (platines, mitomycine-C) et PARPi
- Essais cliniques en cours (ADK pancréas M+)
- Activité moins certaine chez les patients
porteurs de mutations somatiques de BRCA
Salo-Mullen et al, Cancer 2015
Fong et al, N Engl J Med 2009
BRCA mutés
Kaufman et al, J Clin Oncol 2015
Molécule Essais en cours Clinicaltrial.gov
Olaparib Phase III (POLO study - maintenance)
Phase II (n=3)
Veliparib Phase I/II (n=4)
Rucaparib Phase II (n=1)
NOUVELLES APPROCHES GENETIQUE
BRCAness negative BRCAness positive “Fanconi pathway” [somatic DSBR/HRR : BRCA1, BRCA2, MMR,
ATM, PALB2, Fanconi/RAD51,]
Olaparib + CPT11Until progression
Target : 50 patients
Descriptive data(RR, TTF, tolerance,
subsequent treatments, OS)
Germinal analysis :
BRCA mutation ?
Yes
POLO
StudyUntil
recruitment
completion
No
FOLFIRI +
Osimertinib
(anti-EGFr)
Analysis
according to
EGFr
mutation
status
Ras mutated RAS WT (exclusion criteria
for Durva + Selu)
1st step : non comparative
rando phase II (50 pts/arm)
FOLFIRI Durvalumab (D) + Selumetinib (S)
Then FOLFIRI at progression
« Positive signal » ≥ 50 % pts
controlled by D+S at 4 months
Specific drug
if available
Sponsor : PRODIGE-GERCOR 2d informed
consent
3d informed
consent
YesNo
stop2d step : comparative rando phase II
(100 pts/arm)
Confirmation of signal and data generated to
assess nsn for next step
3st step : phase III (endpoint = time to FOLFIRI failure (± QoL), Hypothesis : 6 vs 9 months)
« drugable mutation »
Yes No
NOUVELLES APPROCHES GENETIQUE
Lowery et al, Clin Cancer Res 2017
En dehors des BRCA mutés...
NOUVELLES APPROCHES GENETIQUE
Stroma des ADKP
TNE
CancerCancer
Stroma
Stroma
Images : J. Cros
ADKP
Ryan et al., N Engl J Med 2014
NOUVELLES APPROCHES FIBROSE
Effet nul ou délétère des inhibiteurs
de Hedgehog (Hh) en cliniqueEx.: saridegib, vismodegib (anti-SMO)
Cibler les cancer-associated fibroblasts (CAF) ?
Délétion Hh�différentiation,
�vascularisation,
�prolifération
Délétion αSMA �différentiation,
�EMT/stem cells,
�hypoxie, �Treg
NOUVELLES APPROCHES FIBROSE
Phase IIR HALO-109-202 (Hingorani, ASCO 2017)
Chez les pts HA-High
PFS : 9,2 vs 5,2 mois, HR 0,51 ; p = 0,048.
OS (exploratory) : 11,5 vs 8,5 mois, HR 0,96 [0,57-1,61].
Jacobetz et al, Gut 2013
PEGPH20 - hyaluronidase recombinante
Phase III HALO-301NCT2715804
En cours
(Van Cutsem, ESMO 2017)
NOUVELLES APPROCHES FIBROSE
L’échec des monothérapies
Feng et al., Cancer Lett 2017
Foley et al., Cancer Lett 2017
Stratégie Molécule Phase Résultat
Anti-PD1/PD-L1 Pembrolizumab,
Nivolumab
I Pas de réponse
Anti-CTLA4 Ipilimumab II Négative
Inhibiteurs de
TGF-β
Galunisertib II Négative en population globale, bénéfice chez les
patients avec taux circulants faibles de TGF-β1
Inhibiteurs de
JAK1/2
Ruxolitinib II
III (CRP élevée)
Négative en population globale, bénéfice chez les
patients avec taux de CRP élevés
Négative
Vaccin Cy/GVAX ± CRS-207
GV1001 (TeloVac)
Algenpantucel-L
IIb
III
III
Négative
Négative
Négative
Virus oncolytique Reolysin II Négative
Ribas et al., N Engl J Med 2012
NOUVELLES APPROCHES IMMUNOTHERAPIE
Une exception : les MSI (sd de Lynch)
Humphris et al, Gastroenterology 2016
… mais seulement 1-2% des ADKP
Umar et al., Nat Rev Cancer 2004
Le et al., N Engl J Med 2015 ; Cancer Discov 2017
NOUVELLES APPROCHES IMMUNOTHERAPIE
Cycle cancer-immunité
Chen et al., Immunology 2013
Immunogénicité
Recrutement des T
Activité des T
PERSPECTIVES IMMUNOTHERAPIE
Immunothérapie : marqueurs prédictifs
PERSPECTIVES IMMUNOTHERAPIE
Hegde et al., Clin Cancer Res 2016
Synthèse microenvironnement ADKPPourquoi les immunothérapies en monothérapie sont
inefficaces ?Fibrose dense
Barrière physique ?
Infiltration par des cellules
immunosuppressivesM2 macs, T reg, MDSC
La majorité des ADKP sont des tumeurs « non-immune inflammed »
Et donc résistantes aux anti-PD1/PD-L1 en monothérapie
1- Faible
Immunogénicité
2- Faible
Recrutement des T
3- Faible
Activité des T
Exclusion et anergie
des lymphocytes T
Hypoxie
Cytokines
TGFβ+++
IL-6
CSF1
…
NOUVELLES APPROCHES IMMUNOTHERAPIE
Stratégies thérapeutiques
Chen et al., Immunology 2013
(1) Vaccins/virus oncolytiques
(2) Checkpoint-i
(3) Anti-M2/MDSC
(4) MEKi
(5) Anti-hypoxie
(6) Anti-CAF
Checkpoint-i +
NOUVELLES APPROCHES IMMUNOTHERAPIERecrutement des T
Activité des T
Immunogénicité
Associations de checkpoints-i
Recrutement des T
Activité des T
Ribas et al., N Engl J Med 2012
Anti-PD1/PD-L1 :- pembrolizumab,
- nivolumab,
- atezolizumab,
- durvalumab
Anti-CTLA4 :- ipilimumab,
- tremelimumab
Phase III Ouverture prochaine
NOUVELLES APPROCHES IMMUNOTHERAPIE
Repenser les essais cliniques
� Développer des combinaisons rationnelles d’agents
d’immunothérapie
� Stratifier les ADKP selon le type de microenvironnement
(marqueurs prédictifs ?)
� Intégrer dans le contexte des traitements chimio/radio =
place de l’immunothérapie dans la séquence thérapeutique
(mort cellulaire antigénique, stratégies de maintenance)
� Donner une seconde chance aux molécules inactives en
monothérapie (ex. : vaccins, MEKi, evofosfamide, TGFβi…)
Recrutement des T
Activité des T
ImmunogénicitéNOUVELLES APPROCHES IMMUNOTHERAPIE
TEDOPaMImmunothérapie par TEDOPI ± nivolumab en maintenance
Financement : OSE Immunotherapeutics ; Promoteur : GERCOR ; PI : C. Neuzillet
R
� ADK Pancréas LA ou M+
� HLA-A2
� PS 0-1
� SD/PR/CR sous L1
FOLFIRINOX
FOLFIRINOX
8 cycles
Phase IIR
N=156
Objectif principal : PFS à 4 mois
H0 ≤ 25%/H1 ≥ 50%, α = 2,5%, β = 10%
DDC en critère secondaire
+ Analyses translationnelles+++ (tumeur et sang)
Inclusion après le FOLFIRINOX
Stratification :
- centre,
- stade (LA vs M+),
- Meilleure réponse à la chimio.
d’induction (SD vs PR/CR).
TEDOPI (J1)(n=52)
Nivolumab (J1) plus
TEDOPI (J2) (n=52)
Bras contrôle – Bras A
Bras expérimentaux
Bras B
Bras C
FOLFIRI(n=52)
Reprise du FOLFIRI
à progression
Reprise du FOLFIRI
à progression
1:1:1
Analyse intermédiaire après inclusion de 60 pts
(n=20/bras)
Monitoring semi-continu de la toxicité (Pocock)
NOUVELLES APPROCHES IMMUNOTHERAPIE
Casla et al., Clin Transl Oncol 2015
Ashcraft et al., Cancer Res 2016
Friedenreich et al., Clin Cancer Res 2016
NOUVELLES APPROCHES APA
Activité physiquesoins de support/métabolisme
APACaP (D13-1- NCT02184663)
Etude multicentrique randomisée hors produit de santé
• Patients : ADK pancréas localement avancé ou métastatique, en 1ère ligne
• Design : Chimio. vs chimio. + APA au domicile avec accompagnant APA (4 mois)
• Objectif principal : fatigue (MFI-20) et HRQoL (EORTC-QLQ-C30) à 4 mois
• Au 15/11/2017: 132 patients randomisés (135 déclarés)
Analyse intermédiaire en cours
NOUVELLES APPROCHES APA
APACaPOp – PRODIGE-56APA et cancer du pancréas opéré
Etude de phase II randomisée (financement « Prévention IIIre » ARC-INCa 2016)
Promoteur : CHU Besançon (A. Anota, UMQVC) ; Logistique : GERCOR ; PI : C. Neuzillet
R� ADKP réséqué
� Avec ou sans ttt
néoadjuvant
� PS 0-2
Chimio. adjuvante (n=84)6 mois si pas de ttt néoadj.
3 mois si ttt néoadj.
Chimio. adjuvante
+ APA non supervisée (n=84)(programme de 6 mois – Vas-i)
Chimio. adjuvante
+ APA supervisée (n=84)(programme de 6 mois – SIEL BLEU/Vas-i)
Bras contrôle – Bras A
Bras expérimentaux
Bras B
Bras C
N=252
Stratification :
- centre,
- type de chimio. (monottt ou combo),
- niveau d’activité physique (GPAQ),
- ttt néoadjuvant (oui vs non),
- marges de résection (R0 vs R1),
- ratio ganglions envahis/prélevés (< vs ≥ 0,20).
1:1:1
Objectif principal : QdV à 6 mois
(EORTC-QLQ-C30)
3 dimensions ciblées :
QdV globale, fatigue,
fonctionnement physique
Analyse intermédiaire planifiée à
mi-inclusion (n=126)
Méthodo/stat. : A. Anota
Avis CPP favorable sous réserve
de corrections mineures 10/2017
Ouverture prévue Q1 2018
(10 centres sur les 25 pressentis)
NOUVELLES APPROCHES APA
ConclusionsMerci !
Hanahan & Weinberg, Cell 2011
� Evolution d’un référentiel centré sur la cellule tumorale vers une
approche plus globale/microenvironnementale
� Le ciblage des anomalies moléculaires des cellules tumorales ont
échoué à ce jour - sauf BRCA2 et MSI
� Le ciblage du microenvironnement est l’une des voies de
recherche pour le traitement du cancer du pancréas (CAF, cellules
immunitaires)
� Développement des stratégies de maintenance et des études de
soins de support
� Améliorer la stratification des patients+++
