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Communication Étude de l’évolution clinique et des modifications de fluidité membranaire chez des patients schizophrènes traités par neuroleptiques E. Vaille-Perret*, C. Motta, I. Jalenques CHU, 30 place H. Dunant, BP 69, 63003 Clermont-Ferrand cedex, France Résumé – De nombreuses hypothèses physiopathologiques ont été proposées concernant la schizophrénie. L’hypo- thèse membranaire est l’une d’entre elles, qui considère la schizophrénie comme une pathologie globale s’exprimant à travers toutes les cellules du corps. Le métabolisme phospholipidique serait perturbé, associant un déficit d’incorpo- ration des acides gras polyinsaturés dans la membrane et une augmentation de leur destruction. Or, la fluidité membranaire dépend directement de la composition lipidique et, par voie de conséquence serait, elle aussi, anormale au cours de la schizophrénie. De plus, la fluidité membranaire est une propriété indispensable au bon fonctionnement de la cellule et plus particulièrement des récepteurs. Cette synthèse des données de la littérature a permis d’envisager l’hypothèse suivante : l’évolution de l’état clinique de patients atteints de schizophrénie, traités par neuroleptiques, pourrait être corrélée à l’évolution de la fluidité membranaire cellulaire au cours du temps. Pour étayer cette hypothèse, une étude approuvée par le CCPPRB Auvergne, prévue sur une période d’un an, a déjà permis d’inclure onze patients sur une période de cinq mois. Les patients correspondant aux critères d’inclusion entrent dans l’étude alors qu’ils sont stabilisés et sont traités par rispéridone ou halopéridol. Leur consentement est obtenu, une première mesure de fluidité membranaire est effectuée sur lymphocytes et érythrocytes, et des échelles d’évaluation de l’état clinique sont passées (BPRS et PANSS). Le même protocole est appliqué à trois mois, six mois, et en cas de rechute. Les premiers résultats obtenus mettent en évidence une modification de la fluidité membranaire aussi bien par rapport aux normes établies que dans son évolution au cours du temps. © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS fluidité membranaire / neuroleptiques / schizophrénie Summary – Clinical development and evolution of the membrane fluidity in schizophrenic patients treated by neuroleptics. Numerous physiopathological hypotheses were proposed concerning schizophrenia. The membrane hypothesis is one of them, which considers schizophrenia as a global pathology expressed in through all the cells of the body. The phospholipidic metabolism would be disrupted, associating an essential fatty acid deficit of incorporation in the membrane and an increase of their destruction. In addition, the membrane fluidity depends directly on the lipidic composition and consequently would be abnormal during the schizophrenia. Furthermore, the membrane fluidity is a property indispensable to the good functioning of the cell and more particularly of receptors. This synthesis of the data of literature allowed to envisage the following hypothesis : the evolution of the clinical state of patients suffering from schizophrenia, treated by neuroleptics, could be correlated with the evolution of the membrane fluidity in the course of time. To support this hypothesis, a study approved by the CCPPRB Auvergne wich is scheduled for one year has already included 11 patients over a period of five months. Patients corresponding to the criteria of inclusion enter the study while they are stabilized and are treated by risperidone or haloperidol. Their assent is obtained, a first measure of membrane fluidity is made on lymphocytes and erythrocytes, and scales of evaluation of the clinical state are past (BPRS and PANSS). The same protocol is applied to three months, six months, and in case of relapse. The first results show a *Correspondance et tirés à part. Ann Méd Psychol 2002 ; 160 : 58-66 © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés S0003448701001317/FLA

Étude de l’évolution clinique et des modifications de fluidité membranaire chez des patients schizophrènes traités par neuroleptiques

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Communication

Étude de l’évolution clinique et des modificationsde fluidité membranaire chez des patientsschizophrènes traités par neuroleptiques

E. Vaille-Perret*, C. Motta, I. JalenquesCHU, 30 place H. Dunant, BP 69, 63003 Clermont-Ferrand cedex, France

Résumé – De nombreuses hypothèses physiopathologiques ont été proposées concernant la schizophrénie. L’hypo-thèse membranaire est l’une d’entre elles, qui considère la schizophrénie comme une pathologie globale s’exprimant àtravers toutes les cellules du corps. Le métabolisme phospholipidique serait perturbé, associant un déficit d’incorpo-ration des acides gras polyinsaturés dans la membrane et une augmentation de leur destruction. Or, la fluiditémembranaire dépend directement de la composition lipidique et, par voie de conséquence serait, elle aussi, anormaleau cours de la schizophrénie. De plus, la fluidité membranaire est une propriété indispensable au bon fonctionnementde la cellule et plus particulièrement des récepteurs. Cette synthèse des données de la littérature a permis d’envisagerl’hypothèse suivante : l’évolution de l’état clinique de patients atteints de schizophrénie, traités par neuroleptiques,pourrait être corrélée à l’évolution de la fluidité membranaire cellulaire au cours du temps. Pour étayer cette hypothèse,une étude approuvée par le CCPPRB Auvergne, prévue sur une période d’un an, a déjà permis d’inclure onze patients surune période de cinq mois. Les patients correspondant aux critères d’inclusion entrent dans l’étude alors qu’ils sontstabilisés et sont traités par rispéridone ou halopéridol. Leur consentement est obtenu, une première mesure de fluiditémembranaire est effectuée sur lymphocytes et érythrocytes, et des échelles d’évaluation de l’état clinique sont passées(BPRS et PANSS). Le même protocole est appliqué à trois mois, six mois, et en cas de rechute. Les premiers résultatsobtenus mettent en évidence une modification de la fluidité membranaire aussi bien par rapport aux normes établies quedans son évolution au cours du temps. © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS

fluidité membranaire / neuroleptiques / schizophrénie

Summary – Clinical development and evolution of the membrane fluidity in schizophrenic patients treatedby neuroleptics. Numerous physiopathological hypotheses were proposed concerning schizophrenia. The membranehypothesis is one of them, which considers schizophrenia as a global pathology expressed in through all the cells of thebody. The phospholipidic metabolism would be disrupted, associating an essential fatty acid deficit of incorporation inthe membrane and an increase of their destruction. In addition, the membrane fluidity depends directly on the lipidiccomposition and consequently would be abnormal during the schizophrenia. Furthermore, the membrane fluidity is aproperty indispensable to the good functioning of the cell and more particularly of receptors. This synthesis of the dataof literature allowed to envisage the following hypothesis : the evolution of the clinical state of patients suffering fromschizophrenia, treated by neuroleptics, could be correlated with the evolution of the membrane fluidity in the course oftime. To support this hypothesis, a study approved by the CCPPRB Auvergne wich is scheduled for one year has alreadyincluded 11 patients over a period of five months. Patients corresponding to the criteria of inclusion enter the study whilethey are stabilized and are treated by risperidone or haloperidol. Their assent is obtained, a first measure of membranefluidity is made on lymphocytes and erythrocytes, and scales of evaluation of the clinical state are past (BPRS andPANSS). The same protocol is applied to three months, six months, and in case of relapse. The first results show a

*Correspondance et tirés à part.

Ann Méd Psychol 2002 ; 160 : 58-66© 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés

S0003448701001317/FLA

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modification of themembrane fluidity comparedwith the established standards as in the evolution during time. © 2002Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS

membrane fluidity / neuroleptics / schizophrenia

INTRODUCTION

La schizophrénie a toujours occupé une place privilé-giée dans la pathologie mentale. À ce titre, elle a faitl’objet de multiples recherches se référant à différentesthéories.

Le travail ici présenté s’inscrit dans l’hypothèse mem-branaire de la schizophrénie : la schizophrénie y estconsidérée comme une pathologie globale, s’exprimantà travers toutes les cellules de l’organisme, et qui seraitsous-tendue par une anomalie du métabolisme phos-pholipidique membranaire.

L’objectif de cette étude est de mettre en évidence unecorrélation entre l’aggravation ou l’amélioration cli-nique de patients présentant le diagnostic de schizo-phrénie selon le DSM-IV, et des modifications defluidité membranaire, mesurées au niveau de cellulescirculantes sanguines (lymphocytes et érythrocytes).

CONNAISSANCES ACTUELLES

Rappels concernant la membrane plasmiqueet la fluidité membranaire

La membrane plasmique est composée de deux mono-couches de lipides dans lesquelles viennent s’enchâsserdes protéines [1].

Dès 1972, Nicholson et Singer ont introduit le termede mosaïque fluide : ainsi les constituants membra-naires ne sont-ils pas inertes mais animés de mouve-ments transversaux et latéraux.

La notion de fluidité membranaire découle de cettedécouverte et fait appel aux propriétés de viscosité etd’élasticité. La bicouche possède en effet une fluiditérésultant des mouvements à courte échelle des lipides etplus particulièrement de leur diffusion latérale. À unetempérature donnée, la fluidité membranaire dépendde la taille et de la saturation des chaînes hydrocarbo-nées des acides gras entrant dans la composition de lamembrane : la vitesse de déplacement des lipides serad’autant plus élevée que les chaînes seront courtes etinsaturées. Elle dépend donc directement de la présenceen plus ou moins grande quantité d’acides gras insa-turés et / ou essentiels. La fluidité membranaire dépendaussi de la quantité de cholestérol intramembranaire :l’augmentation du taux de cholestérol entraîne unerigidification des membranes, donc une diminution dela fluidité.

Des modifications de fluidité membranaire ont puêtre mises en évidence dans de nombreuses patholo-gies : il en a bien sûr été tenu compte lors de l’élabora-tion de ce protocole [2, 3, 4, 24]. De même, différentsmédicaments peuvent intervenir sur la fluidité mem-branaire ; ils ont tous constitué des critères d’exclusion[5].

La fluidité membranaire est une propriété influen-çant de nombreuses fonctions cellulaires [6]. Ainsi pourles systèmes enzymatiques il ne fait pas de doute que lefonctionnement des ATPases et de l’adénylcyclase estperturbé par des modifications de la fluidité membra-naire. Les récepteurs membranaires sont eux aussisoumis à une régulation fine permettant leur expressioncorrecte à la surface de la cellule : une modification defluidité membranaire entraîne des perturbations de leurfonctionnement. De même, les capacités d’agrégationdes plaquettes, le fonctionnement des canaux ioniqueset l’expression des antigènes sont influencés par la flui-dité membranaire. Le concept d’adaptation homéovis-queuse a été énoncé à la suite de ces découvertes : lemétabolisme cellulaire tend à adapter la compositionlipidique des membranes pour maintenir constante lafluidité membranaire locale des cellules.

Qu’en est-il dans la schizophrénie ?

Hypothèse membranaire et schizophrénie

L’hypothèse membranaire de la schizophrénie a parti-culièrement été développée par Horrobin [7-9]. Danscette hypothèse, la schizophrénie serait due à undésordre du métabolisme phospholipidique membra-naire associant un déficit d’incorporation des acidesgras polyinsaturés dans la membrane et une augmenta-tion de leur destruction [10]. Cette anomalie du méta-bolisme phospholipidique s’exprimerait à travers toutesles cellules de l’organisme [11].

Les recherches les plus récentes concernant cette hypo-thèse mettent en cause deux enzymes à l’origine de cedéficit en acides gras polyinsaturés dans la membrane.Tout d’abord la phospholipase A2 qui aurait une acti-vité excessive, entraînant l’extraction exagérée des acidesgras se situant en position 2 des phospholipides, maisaussi la coenzyme lipase 4 qui serait l’enzyme incri-minée dans le déficit d’incorporation des acides graspolyinsaturés [12]. De nouvelles voies de recherchess’orientent vers la découverte d’éventuelles anomaliesdes gènes codant pour ces enzymes.

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De nombreuses études cliniques et paracliniques vien-nent étayer l’hypothèse membranaire de la schizo-phrénie [13]. Une étude menée sous l’égide de l’OMS amontré que les pays dans lesquels le pronostic évolutifde la schizophrénie est le meilleur ont un régime ali-mentaire relativement riche en acides gras polyinsaturéset relativement pauvre en cholestérol [14]. Les tests à laniacine, qui entraînent habituellement un érythème duvisage, se trouvent perturbés chez le patient schizo-phrène : il est médié par la prostaglandine E1 dérivéed’acides gras essentiels [15].

De nombreuses études sur érythrocytes, lymphocytesou fibroblastes ont montré une diminution des acidesarachidonique et docosahexaénoique membranaireschez le patient schizophrène. En RMN fonctionnelle,plusieurs études ont montré une augmentation du cata-bolisme et une diminution du métabolisme des phos-pholipides cérébraux [16]. L’intérêt de cette hypothèseest aussi d’apporter des réponses à certaines constata-tions déjà établies depuis longtemps [7, 8]. Ainsi, larésistance à la douleur et aux phénomènes inflamma-toires souvent remarquée chez les patients atteints deschizophrénie serait attribuable au déficit cellulaire enacide arachidonique ; en effet, il est un important média-teur de ces phénomènes. De même, le stress, facteur dedécompensation d’épisodes psychotiques aigus, enentraînant un relargage des glucocorticoïdes et catécho-lamines connus pour diminuer la formation des acidesgras essentiels, entraîne la diminution de leur disponi-bilité.

Concernant le lien possible avec l’hypothèse dopami-nergique, la dopamine et les prostaglandines de type E(dérivées des acides gras polyinsaturés) ont des actionsopposées sur la régulation de l’AMP cyclique (moléculede transduction privilégiée des récepteurs dopaminer-giques). Un déficit en acides gras essentiels et dérivéspourrait donc aboutir à une apparente hyperactivitédopaminergique.

Quant aux neuroleptiques, une de leur voie d’actionpasserait par le biais de la prolactine en stimulant latransformation des acides gras essentiels en prostaglan-dines ; cette fonction permettrait une meilleure utilisa-tion des acides gras essentiels. Un autre mode d’actionserait leur capacité à diminuer l’activité de la phospho-lipase A2.

Quant à la clozapine, elle serait un analogue de laPGE1 et permettrait une augmentation des taux d’acidearachidonique et d’acide docosahéxaénoïque dans lamembrane érythrocytaire des patients traités [17, 18].

Cette théorie a amené Yao à proposer un modèled’évolution de la pathologie où le pronostic serait lié à lacapacité des thérapeutiques à augmenter le taux d’acide

arachidonique et plus généralement des acides grasessentiels dans la membrane.

Ainsi, les mécanismes pathologiques en cause dans laschizophrénie entraîneraient-ils une composition mem-branaire anormalement faible en acide arachidonique,et l’évolution de la maladie pourrait être modifiée parune augmentation de cette teneur membranaire.

Les neuroleptiques ou les apports en acides gras insa-turés permettant une augmentation du taux d’acidegras insaturés membranaires entraîneraient une évolu-tion plus favorable du cours de la maladie.

Fluidité membranaire et schizophrénie

Connaissant le rôle de régulation de la fluidité mem-branaire et les anomalies du métabolisme phospholipi-dique dans la schizophrénie, il a paru important des’intéresser à l’implication spécifique de la fluidité mem-branaire. En effet, il n’est pas étonnant de trouver destroubles de celle-ci dans la schizophrénie puisqu’elledépend directement de la composition biochimique dela membrane.

Yao a mené trois études en 1994 [19-21] qui ontpermis d’apporter les conclusions suivantes :– une diminution de fluidité membranaire chez despatients en fenêtre thérapeutique est corrélée avec uneaugmentation des scores aux échelles de psychose et uneplus grande probabilité de rechute dans les six semai-nes ;– le taux d’acides gras polyinsaturés est plus élevé chezles patients stables par rapport à ceux en rechute ;– la diminution des taux d’acides arachidonique etlinoléïque est corrélée de manière significative avec unediminution de la fluidité membranaire ;– pas de différence de fluidité membranaire ou deteneur en acides gras essentiels entre les périodes detraitement et d’absence de traitement s’il n’y a pas demodification d’état clinique.

Concernant l’activité spécifique et directe des neuro-leptiques sur la membrane, les seules études disponiblessont in vitro ou sur l’animal.

Mais il n’a pu être établi de mode d’action univoque :certains entraîneraient une rigidification, d’autres unefluidification [22].

Cela peut s’expliquer par les doses utilisées en expéri-mentation animale ou in vitro qui sont souvent trèslargement au-dessus des doses thérapeutiques usuelles.

Par ailleurs, les études in vitro ne tiennent pas comptedes mécanismes de pharmacodynamie.

Les modifications de fluidité membranaire semblentplus spécifiquement liées à la pathologie en elle-mêmeet à son évolution dans le temps qu’à l’action directe desneuroleptiques sur la membrane.

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Par ailleurs, de nombreuses études se sont intéresséesà la teneur membranaire en acides gras polyinsaturésmais très peu à la fluidité membranaire qui est pourtantle reflet spécifique du fonctionnement métabolique dela cellule. Cela est dû aux techniques de mesure defluidité membranaire qui requièrent des appareils dehaute précision et des équipes entraînées.

Disposant de ces possibilités, il a paru intéressant detenter de mettre en évidence une corrélation entrel’évolution clinique de patients schizophrènes traitéspar neuroleptiques et la fluidité membranaire de leurscellules circulantes (lymphocytes et érythrocytes), et cesur une période de six mois.

MATÉRIEL ET MÉTHODE

Déroulement de l’étude

Les patients susceptibles de participer à l’étude sontsélectionnés selon les critères d’inclusion et de non-inclusion.

Ils sont recrutés sur le site du CMPA au CHU deClermont-Ferrand mais peuvent venir d’autres unités,en particulier du centre hospitalier Sainte Marie. Ilssont hospitalisés ou viennent en consultation.

Leur traitement neuroleptique par rispéridone ouhalopéridol n’est pas modifié au cours de l’étude, sinonla posologie si nécessaire. Si le traitement doit êtremodifié, le patient sort de l’étude mais les mesures déjàeffectuées sont conservées. Il est demandé aux patientsde ne pas modifier excessivement leur alimentation.

Les patients sont évalués et un prélèvement sanguinest effectué le premier jour d’inclusion, à trois mois, àsix mois et en cas de rechute.

Au cours du premier entretien, les antécédents clini-ques sont recueillis, la biographie est retracée ainsi quel’histoire de la maladie, le consentement éclairé dupatient est obtenu.

Le poids et la taille du patient sont notés, un ques-tionnaire standardisé d’alimentation est passé.

Les échelles d’évaluation PANSS générale, positive etnégative, BPRS ainsi que Calgary sont passées.

Un prélèvement sanguin est effectué pour réaliser lesdosages suivants :– numération formule sanguine ;– vitesse de sédimentation, créactive protéine, fibrino-gène ;– enzymes hépatiques ;– bilan lipidique ;– ionogramme sanguin et glycémie ;– application des méthodes de fluidité membranaire(résonance paramagnétique d’électrons et polarisationde fluorescence) sur érythrocytes et lymphocytes.

À trois mois, à six mois et en cas de rechute, les mêmeséchelles d’évaluation sont passées, sont notés l’alimen-tation, le poids, les événements de vie, le traitement, etun prélèvement sanguin est effectué pour les mêmesmesures que précédemment.

Critères d’inclusion

– patients des deux sexes ;– 18 à 60 ans ;– schizophrénie selon les critères du DSM-IV ;– patients traités par rispéridone ou par halopéridol ;– recueil du consentement éclairé des patients ;– patients affiliés à la Sécurité Sociale ;– patients ne participant pas à un autre protocole etn’étant pas en période d’exclusion du fichier nationaldes volontaires ;– sont considérés comme stabilisés des patients ayantun score à la BPRS inférieur ou égal à 40. Serontconsidérés en rechute des patients ayant un score à laBPRS supérieur ou égal à 50 ou une modification duscore de départ d’au moins 25 %.

Critères d’exclusion ou de non-inclusion

– dépendance alcoolique ou à une autre substance ;– pathologie neurologique : maladie de Parkinson,démence, sclérose en plaque, épilepsie, tumeur céré-brale ;– néoplasie ;– dyslipidémie ;– infarctus du myocarde ou angor ;– cirrhose hépatique ou hépatite ;– diabète ;– maladie grave intercurrente ;– myopathie ;– cataracte ;– prise des médicaments suivants : anti-inflammatoirenon stéroïdiens, aspirine, inhibiteurs de l’enzyme deconversion, vitamines E et C, inhibiteurs calciques saufdiltiazem, héparine, acide valproïque, carbamazépine,valpromide, antidépresseurs tricycliques ;– épisode dépressif majeur ou maniaque ;– sont notés également la prise de benzodiazépines,d’œstroprogestatifs, le fait de fumer ou non.

RÉSULTATS

Les résultats des onze premiers patients inclus sontrécapitulés dans les tableaux I et II.

Les normes de fluidité membranaire pour des sujetssains, sans traitement, sans conduite addictive, d’âgemoyen, sont maintenant bien connues.

La microviscosité moyenne au centre de la bicouchelipidique se situe entre 3,8 et 4,8 poises à 24 ° pour des

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mesures d’anisotropie sur lymphocyte. Il faut bien noterque la microviscosité est l’inverse de la fluidité membra-naire ; on l’exprime ainsi pour des raisons de commo-dité, particulièrement lorsqu’il est envisagé de réaliserdes comparaisons. Une augmentation de la microvisco-sité correspond donc à une diminution de la fluiditémembranaire et inversement.

Concernant les érythrocytes, la fluidité est mesuréepar RPE, les normes sont établies en nanosecondes et sesituent entre 1,8 et 2,8.

Plus le chiffre est élevé plus on peut considérer lamembrane rigide.

DISCUSSION

L’idée même de mettre en évidence une corrélationentre une propriété fonctionnelle cellulaire et un com-portement humain, pathologique ou non, est sous-tendue par des années d’évolutions technologiques,scientifiques mais aussi conceptuelles.

Cette démarche s’inscrit donc dans une voie derecherche initiée par d’autres, mais reste cependantinnovante bien que parfois encore imparfaite.

Avant même de discuter les résultats obtenus, résul-tats d’ailleurs partiels puisque la durée prévue de l’étude

n’est pas encore terminée, il paraît important d’expli-citer et critiquer le protocole d’étude utilisé pour mieuxinterpréter ces résultats.

La discussion des résultats n’a d’ailleurs été réalisableque grâce à une étroite collaboration entre biochimisteset psychiatres.

La poursuite de l’étude amènera certainement unéchantillon de patients quantitativement et qualitative-ment plus important, en conséquence plus exploitablestatistiquement. Mais déjà, les premières données obte-nues et les questionnements portant sur le protocolepermettent de dégager des perspectives pour d’autresétudes à venir.

Il paraît donc intéressant dans un premier temps dediscuter la méthode utilisée dans cette étude. Puis, dansun second temps, les premiers résultats obtenus serontinterprétés.

Du protocole

La synthèse des connaissances publiées dans la littéra-ture est bien sûr à la base du protocole d’étude utilisé.Cependant, des contingences pratiques et éthiques ontaussi présidé à son élaboration et ont d’ailleurs permisd’obtenir l’aval du CCPPRB Auvergne. Le choix des

Tableau I. Résultats des onze premiers patients inclus.

Patients Traitement Tabac Fluiditélymphocytaire 1

Fluiditélymphocytaire 2

Fluiditéérythrocytaire 1

Fluiditéérythrocytaire 2

001 Halopéridol Oui 4 , 33 3,08 2,89 2,27Rispéridone

002 Rispéridone Non 4 ,19 4,18 3,69 2,26003 Halopéridol Non 4,28 4,47 4,07 2,47004 Rispéridone Oui 2,97 4,26005 Halopéridol Oui 4,95 4, 58 6,31 4,56006 Rispéridone Non 3,87 5,18 2,34 6,29007 Halopéridol Non 4,52 1,57008 Halopéridol Oui 5,44 3,47 3,48 2,88009 Halopéridol Oui 5,15 2,27010 Halopéridol Oui 4,04 3,67011 Rispéridone Oui 4,86 3,89

Tableau II. Résultats des onze premiers patients inclus.

Patients CAL 1 CAL 2 BPRS 1 BPRS 2 PanssTOT 1

PanssTOT 2

PanssGEN 1

PanssGEN 2

PanssPOS 1

PanssPOS 2

PanssNEG 1

PanssNEG 1

001 1 1 35 46 53 66 33 42 7 11 13002 5 1 31 30 52 48 27 27 10 7 15 13003 2 0 38 32 58 58 27 33 7 7 24 14004 2 23 44 22 8 16005 3 0 23 21 35 36 19 18 7 8 9006 0 0 29 35 54 61 27 32 7 8 20 10007 3 49 78 42 11 25 22008 0 0 51 27 76 42 36 42 29 11 11009 7 43 74 40 7 27 9010 0 24 48 26 7 15011 0 55 89 41 26 22

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critères d’inclusion et d’exclusion a particulièrementtenu compte de l’ensemble de ces données. Ainsi, lechoix délibéré d’inclure des patients semblant stabiliséscliniquement a par exemple été particulièrement motivépar le souhait d’obtenir un consentement éclairé valable.

En effet, il aurait paru plus judicieux d’inclure despatients lors d’un épisode d’accutisation de leur patho-logie, alors qu’ils se trouvent souvent sans traitement,puis d’observer l’évolution clinique après introductiond’une thérapeutique adaptée. Dans cette optique, leconsentement éclairé étant nécessaire dès l’inclusion, ilserait légitime de douter de sa validité si la signatures’effectuait à l’acmé d’un épisode psychotique aigu.

Le « pari » tenté a donc été d’inclure des patientsstabilisés puis de suivre leur évolution en tentant demettre en évidence une différence de fluidité membra-naire par rapport à leur propre niveau de base lors d’uneéventuelle rechute. Le patient se trouve donc être sonpropre témoin, situation la plus intéressante et la plusvalable dans le cas de la fluidité membranaire

Le « J0 » d’inclusion des patients n’est pas tout à faitle même pour tous, si l’on considère la durée de traite-ment préalable, l’éloignement de la dernière rechute etla notion de stabilisation (en pratique très variable d’unpatient à l’autre).

Enfin, s’est posée la question d’un éventuel groupetémoin.

Pour avoir des données fiables concernant l’effet dutraitement, il aurait été nécessaire de recruter despatients vierges de tout traitement neuroleptique préa-lable, ou d’entreprendre des fenêtres thérapeutiquesprolongées.

La seconde éventualité est éthiquement impossible– même si elle a déjà été réalisée aux États-Unis. Eneffet, laisser sciemment des patients schizophrènes, sanstraitement, en attente d’une rechute dans un pur but derecherche est inenvisageable.

Quant à l’étude de patients schizophrènes évoluantsans traitement, elle est extrêmement difficile puisque lenombre de ceux-ci est très réduit.

Hors le problème de l’obtention du consentementéclairé, l’étude d’un premier épisode psychotique aigune peut être considérée comme l’étude de l’évolutionclinique d’une schizophrénie puisque, par définition, lediagnostic de schizophrénie ne s’établit pas, selon leDSM-IV, sur un premier épisode psychotique de courtedurée. En tout état de cause, le recrutement se seraitavéré assez faible.

Enfin, toujours pour des raisons éthiques, il n’a passemblé réalisable d’étudier la fluidité membranaire desujets contrôles sains soumis à des doses thérapeutiquesde neuroleptiques à long terme.

Le choix d’étudier des cellules circulantes est à l’évi-dence sous-tendu par une raison éthique : il n’était pasenvisageable d’étudier des cellules neuronales aprèsbiopsie.

Le fait d’utiliser des lymphocytes et des érythrocytescomme modèle de la cellule neuronale dans la mesurede la fluidité membranaire est validé par plusieurs étudespréalables et est le modèle retenu par les études citéespréalablement dans le domaine de la schizophrénie.

La fluidité membranaire est mesurée avec les techni-ques les plus récentes connues pour effectuer une tellerecherche. En revanche, la connaissance de son évolu-tion précise au cours du temps est plus difficile.

La fluidité membranaire est sous la dépendance directede la composition de la membrane.

Le temps mis pour se modifier varie de quelquesminutes à quelques heures concernant des lymphocy-tes ; il faut compter plusieurs jours concernant lesérythrocytes. L’état clinique d’un patient peut évolueren quelques jours, voire en quelques heures. Il a doncsemblé judicieux de mesurer état clinique et fluiditémembranaire dans la même demi-journée. Cependant,aucune étude ne permet d’affirmer formellement quel’un ne précède pas l’autre ni, dans ce cas, quel est letemps de latence.

Des résultats

La première remarque porte de toute évidence sur lafaiblesse de l’échantillon : onze patients dont six revenusà trois mois.

Les résultats des mesures de fluidité membranaire nepeuvent être, à ce stade de l’étude, statistiquementcorrélés à ceux de l’état clinique du fait du faible échan-tillonnage. Sans chercher à mettre en évidence unecorrélation, il semble cependant intéressant de proposerdeux graphiques récapitulatifs. Un premier montre lesrésultats de fluidité membranaire lymphocytaire à J0 etle score à la BPRS au même moment, et un secondmontrant toujours les résultats de fluidité lymphocy-taire à J0, mais cette fois avec les résultats à la PANSStotale (figures 1 et 2).

Ces graphiques paraissent encourageants pour ce quiconcerne la suite de l’étude.

Aucun autre schéma ne peut être proposé, en parti-culier concernant l’évolution, car intervenant trop tôtdans l’étude et ne disposant pas de suffisamment deparamètres à trois mois.

Une hypothèse semble pouvoir être évoquée, tenantcompte des résultats obtenus et des connaissances anté-rieures.

Il ne peut s’agir que d’une hypothèse que d’autresrésultats devront étayer : non seulement ceux obtenusdans la suite de cette étude mais aussi lors d’autres

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études. Il faut aussi bien rappeler que l’échantillonnageactuel est très faible et qu’il ne peut en découler qu’unehypothèse et certainement pas une règle. Une rigidifi-cation membranaire décelable au niveau des lympho-cytes pourrait précéder une aggravation de lasymptomatologie dans la schizophrénie. De même uneamélioration clinique pourrait être annoncée par unefluidification membranaire, d’abord excessive, puissuivie par un retour à la fluidité optimale de la mem-brane cellulaire en parallèle à une stabilisation de l’étatclinique.

Cette hypothèse, au mieux, pourrait amener à consi-dérer la fluidité membranaire lymphocytaire comme unmarqueur d’évolutivité. À ce stade des recherches,aucune autre déduction ne peut être avancée. Il n’estpas possible d’établir un lien de causalité. On peutsupposer que la fluidité membranaire subit les mêmesmodifications au niveau des cellules cérébrales, sanspour autant en connaître bien les conséquences. Lesétudes préalables réalisées laissent à penser qu’une tropgrande fluidité membranaire ou à l’inverse une rigiditétrop importante amènent des perturbations du fonc-tionnement des récepteurs et plus largement de la com-munication cellulaire.

Le maintien de la fluidité optimale serait donc unecondition de fonctionnement cellulaire indispensable,y compris pour des pathologies psychiatriques.

L’évaluation de l’alimentation des patients s’est faite àpartir d’une grille qualitative et partiellement quantita-tive. Il ne s’agit pas d’une évaluation fine, mais le butétait de surveiller la stabilité de l’alimentation pour nepas introduire un facteur supplémentaire de variationde la fluidité membranaire. Par ailleurs, le poids étaitnoté à chaque entretien dans le même objectif d’évaluerla stabilité des apports alimentaires. Concernant cetobjectif précis, aucune variation de fluidité membra-naire ne semble pouvoir être attribuée à une variationd’alimentation.

En revanche, les valeurs anormalement élevées defluidité membranaire (rigidité membranaire excessive)pour le patient numéro cinq pourraient être dues à sonobésité et à son alimentation particulièrement riche engraisses saturées ; de même que le début d’évolutionvers la normalisation lors de la deuxième mesure pour-rait s’expliquer par une stabilisation de son poids (laprise de poids étant intervenue peu de temps avant soninclusion).

En revanche, concernant l’avenir, s’il est établi quel’alimentation et plus particulièrement l’apport en acidegras essentiels peuvent jouer un rôle dans l’évolution dela pathologie, il paraîtrait intéressant d’envisager desétudes nutritionnelles plus structurées.

CONCLUSION

L’avenir proche réside d’abord dans la poursuite decette étude qui devra confirmer ou infirmer les premiersrésultats obtenus.

Par la suite, pour pallier les problèmes de consente-ment éclairé en période aiguë d’épisode psychotique etde nécessaire notion d’évolution dans le temps pourporter un diagnostic de schizophrénie, une étude à trèslong terme et incluant des patients « en doute » dia-gnostique pourrait être envisagée. Ainsi, des patientsvenant en consultation ou en hospitalisation pour éva-luation d’une éventuelle entrée en schizophrénie seraientinclus dans un protocole et suivis à long terme. En casd’épisode psychotique aigu durant le suivi, un prélève-ment sanguin pour étude de la fluidité membranairepourrait être effectué avant toute introduction médica-menteuse, puis d’autres montrant l’évolution sous trai-tement.

L’objectif serait double :– confirmer des anomalies de fluidité membranaireavant même l’apparition de signes psychotiques chez lespatients évoluant effectivement vers une schizophré-nie ;

Figure 1. Résultats de la fluidité membranaire lymphocytaire etscore à la BPRS à j0.

Figure 2. Résultats de la fluidité membranaire lymphocytaire etrésultats à la PANSS totale à j0.

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– montrer l’évolution de la fluidité membranaire versla fluidité optimale lorsque le traitement s’avère effi-cace.

Enfin, si ces anomalies se confirmaient, une amélio-ration des apports en acides gras polyinsaturés ainsi quedes traitements orientés vers la normalisation de lacomposition membranaire pourraient peut-être modi-fier l’évolution du cours de la schizophrénie.

Tout d’abord, il faut rappeler l’étude de Christensenet Christensen pour l’OMS [14] montrant que lemeilleur pronostic évolutif de la schizophrénie se trouvedans les pays où le ratio acides gras provenant devégétaux et de poissons sur acides gras d’origine carnéeest le plus élevé.

Plus tard, d’autres études ont été publiées : Peet etLaugharne en 1996 [11] en ont fait une revue et onteux-mêmes étudié vingt patients ; en 2000 Puri a rap-porté un cas particulièrement exemplaire [14]. Ainsi,une corrélation a pu être mise en évidence entre laconsommation d’acides gras de la lignée (n-3) et lasévérité des symptômes psychotiques, à savoir unemoindre sévérité des symptômes chez les patients plusgrands consommateurs.

De même Vaddadi [23] a pu montrer une améliora-tion symptomatique durant quatre mois par adjonctiond’acides linoléique et gamma-linolénique vis-à-vis dugroupe témoin sous placebo.

L’administration d’acide eicosapentaénoïque à unpatient schizophrène sans traitement neuroleptiqueaurait entraîné une très nette et durable améliorationclinique concernant aussi bien les symptômes défici-taires que productifs. Ceux-ci s’accompagnaient d’unecorrection de la composition des membranes érythro-cytaires en acides gras insaturés des lignées (n-3) et(n-6).

L’étude par IRM fonctionnelle du métabolisme lipi-dique cérébral montrait une diminution du turn-overphospholipidique membranaire.

Les résultats préliminaires obtenus dans cette étuderévèlent des modifications de fluidité membranaire nonnégligeables, aussi bien par rapport aux normes établies,à des instants donnés, que dans leur évolution au coursdu temps.

Le nombre de patients inclus dans l’étude jusqu’àprésent est insuffisant pour établir une corrélation sta-tistique mais il s’avère tout à fait intéressant de conti-nuer la présente étude et d’en prévoir une prochainetenant compte des imperfections de celle-ci.

La poursuite de travaux dans ce domaine a un tripleobjectif :– tenter d’établir un lien de causalité certain commel’évoquent déjà plusieurs auteurs ;

– mettre en place des tests paracliniques d’aide audiagnostic et au suivi de l’évolution ;– et bien sûr, imaginer de nouvelles thérapeutiquestenant compte de ces données.

RE´ FE´ RENCES

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DISCUSSION

P. Houillon – Les données rapportées dans cette communication etl’intérêt même de l’étude de la fluidité membranaire nous fontsouhaiter des résultats encore plus exploitables pour la poursuite detravaux des plus prometteurs. Cependant, des difficultés d’évalua-tion persistent, me semble-t-il, en raison de la rapidité des modifi-cations de la fluidité. Or, les mesures se font en général à des

périodes déterminées, tous les trois mois par exemple. Des analysespratiquées dans les temps intermédiaires, de façon inopinée etrapprochée, pourraient conduire à des résultats différents sans néces-sairement remettre en question la relation établie entre des varia-tions de la fluidité membranaire et des états cliniques. Mais sansdoute y a-t-il des obstacles matériels à une multiplication desexamens ?

Dr Garrabé – A-t-on des études sur l’évolution clinique et lesmodifications de la fluidité membranaire chez des patients schi-zophrènes non traités par neuroleptiques ? Un étude strictementcomparative entre deux groupes est bien entendu impossible pourdes raisons éthiques.

Réponse du Rapporteur – Des mesures de fluidité membranaireplus rapprochées dans le temps paraîtraient effectivement extrême-ment intéressantes pour mettre en évidence plus finement l’évolu-tion dans le temps.

Cela reste actuellement encore difficile du fait de la technicité etdes équipes très spécialisées nécessaires à ces mesures.

Il n’est pas possible à ce stade de l’étude (11 patients inclus) depréciser un lien de causalité entre la fluidité membranaire et l’évo-lution de l’état clinique de patients schizophrènes.

L’inclusion d’autres patients permettra, plus prudemment, depréciser s’il existe une corrélation statistique entre les deux.

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