~ t u d e structurale de l'amino-5 dibenzyl-4,4 one-3 2H-thiadiazine-1,2,6 dioxyde-1,l

PIERRE BROUANT ET JACQUES BARBE' Groupe d'e'tudes et de recherche en chimie the'rapeutique organique et physique, Faculte' de pharmacie, 27 boul. Jean-Moulin,

13385 Marseille CEDEX 5, France

PILAR GOYA.ET CARMEN OCHOA lnstituto de Quimica Medica, CSIC, Juan de la Cierva 3 , Madrid 6, Espagne

R e ~ u le 9 dCcembre 1987

PIERRE BROUANT, JACQUES BARBE, PILAR GOYA et CARMEN OCHOA. Can. J. Chem. 66, 2477 (1988). La structure a l'Ctat solide de I'amino-5 dibenzyl-4,4 one-3 2H-thiadiazine- 1,2,6 dioxyde-1 , l a CtC dkterminte par diffraction

des rayons X. La structure montre que la moltcule correspond au tautomere amino et qu'il y a disposition en feuillets des cycles aromatiques et httCrocycliques. Le noyau hCtCrocyclique non conjuguC prtsente ici une structure plane alors qu'il est gCnCralement plit chez les substances homologues. Les rCsultats obtenus en solution par spectroscopie en rtsonance magnCtique nuclCaire 'H et par mesure du moment dipolaire sont compatibles avec cette gComCtrie.

PIERRE BROUANT, JACQUES BARBE, PILAR GOYA, and CARMEN OCHOA. Can. J. Chem. 66, 2477 (1988). 5-Amino-4,4-dibenzyl-3-one-2H-1,2,6-thiadiazine-l ,I-dioxide was structurally characterized in the solid state by X-ray

diffraction. The structure shows that the title compound exists in the solid in a sheet-packed form and as the amino tautomer. The unconjugated heterocyclic ring, which in the structures of related compounds is usually folded, is planar in the present structure. 'H nuclear magnetic resonance and dipole moment data indicate that the title compound has the same structure in the solid state and in solution.

Introduction La configuration des hCtCrocycles thiadiaziniques-l,2,6 a CtC

largement t tudi te par radiocristallographie. Leur caractkre non aromatique s'accorde avec les structures pliCes qui sont dtcrites dans la litttrature (1-8). Pour ce qui concerne plus particulihe- ment les dtrivCs de la 2H-thiadiazine- 1 ,2 ,6 dioxyde- 1 , 1 , plusieurs activitts biologiques differentes ont t t t mentionnCes. Ainsi, on a dtcrit chez ces substances des proprittCs bactericide (9), antifongique (10- 12) et antiparasitaire (12, 13). Cepen- dant, si leur analogie apparente avec les bases pyrimidiniques planes se confirmait sur l e plan topographique, ceci permettrait d'orienter les recherches vers l'tlaboration et 1'Clucidation d e nouvelles activitts biologiques. C'est pourquoi, on a entrepris l'ttude structurale de la moltcule schtmatisCe sur la figure 1 : l'amino-5 dibenzyl-4,4 one-3 2H-thiadiazine- l ,2 ,6 dioxyde- 1 , l .

Partie expkrimentale I. Radiocristallographie

Les donntes cristallographiques sont rapportCes dans le tableau 1. Le composC, pr6parC selon le mode operatoire dCcrit dans la reference 14, a CtC recristallisC dans le chloroforme. La densit6 a ttC mesurCe par flottaison dans le melange toluene - titrachlorure de carbone. La dktermination de la maille et l'emegistrement des intensitks diffractkes ont CtC effectuCs sur un diffractomktre automatique 4 cercles CAD-4 Enraf Nonius ti monochromateur de graphite : A(Mo KG) = 0,7 107 A. Les dimensions de la maille ont CtC obtenues par moindres carrCs ti partir des positions angulaires de 25 rtflexions. Le groupe spatial a ttC dCterminC par analyse des extinctions systCmatiques sur clichCs de diffraction effectuCs en chambre en prCcession avec la radiation

La structure a CtC dCterminCe par mkthode directe (15) avant d'Ctre prCcisCe par une succession de syntheses de Fourier-differences et de cycles d'affinements par moindres carrCs.

Les atomes d'hydrogkne, construits gComCtriquement ti l'exception des trois hydrogenes portts par les atomes d'azote qui ont pu Ctre localists sur les cartes de Fourier-diffkrences, ont &tC inclus et affinCs dans les derniers cycles d'affinement qui ont eu lieu en matrice entikre. Tous les atomes ont Ctt affinCs avec des coefficients d'agitation thermique anisotropes B l'exception des atomes d'hydrogkne affect& d'un facteur d'agitation thermique isotrope. La fonction B mini- miser est Cw(lF,I - 1 ~ ~ 1 ) ~ . Le facteur d'accord R et le facteur d'accord pondere Rw sont donnCs par R = CIF, - FcI/CFo et Rw = C ~ I F , - F ~ I / C ~ ~ F , . Dans ces expressions w = 1 ,6084/uL(F,). Les facteurs de diffusion atomique proviennent de la rCfCrence 16. Tous les calculs ont CtC effectuCs sur ordinateur DEC PDP 1 1 /44 sous logiciel SDP (17).

L'e~egistrement des intensites diffractkes et les calculs ont CtC rCalists dans le Service de Cristallochimie de 1'UniversitC d'Aix- Marseille 111.

Le tableau 2 donne les coordonnkes atomiques et les tableaux 3, 4 et 5 donnent les distances interatomiques, les~angles de valence et de torsion les plus ~ i~ni f ica t i f s .~

La configuration cristalline est rapportee sur la figure 2.

2. DipBleme'trie Le moment dipolaire de I'espkce en solution dans le dioxanne a CtC

mesurC a 10°C, 20°C, 25"C, 30°C, 35"C, 40°C, 45°C et 50°C. Les valeurs de la constante diklectrique et de I'indice de refraction des solutions ont Ctt extrapolCs ti dilution infinie selon la methode de Guggenheim (1 8) et Smith ( 1 9). La pente ti la concentration molaire C = 0, de la courbe donnant (E 12 - n :2) - ( E I - n:) fC, permet alors le calcul du moment selon la relation :

CU Ka. 9kT 3 (E 12 - n?2)(E I - n:) $ = -. On a utilisC la technique de balayage 8-28. On a rCalisC des contrbles d'orientation toutes les 300 mesures et des contrbles d'intensitC toutes

4 r N ( E ' + 2)(n:+ 2) C

les 10 000 secondes. La deviation angulaire maximum tolCrCe a it6 de 2. Les tableaux des facteurs thermiques anisotropes, des coordonnCes 0,12 et les variations dlintensitC ont CtC inftrieures B 1%. des atomes d'hydrogkne et des facteurs de structure calculCs et observCs

!&s intensitts mesurtes n'0nt pas Ct6 ~0mgCes pour l'absorption. sent disponibles. On peut les acheter en s'adressant au DCpbt de donnCes non , publiCes, ICIST, Conseil national de recherches du

1. Auteur ti qui la correspondance doit Ctre adresste. Canada, Ottawa (Ontario), Canada KIA OS2. Prined in Canada i lmprirne au Canada

Can

. J. C

hem

. Dow

nloa

ded

from

ww

w.n

rcre

sear

chpr

ess.

com

by

120.

117.

138.

77 o

n 11

/09/

14Fo

r pe

rson

al u

se o

nly.

2478 CAN. J . CHEM. VOL. 66, 1988

TABLEAU 1. DonnCes cristallographiques

Formule : Dimensions du cristal, mm : DensitC mesurCe, Dm, g cm-3 : DensitC calculCe, D,, g cm-3 : Masse molCculaire relative, M, Systkme cristallin : Groupe d'espace : Dimensions de la maille, a , A :

b, A : c , A : P, deg :

Volume de la maille, A3 : Nombre de molCcules par maille, Z : p (Mo Ka), mm-' : F (000) : Limites angulaires en 0 : Octants mesures : Nombre total de mesures : Nombre de mesures avec I > 3 u ( I ) utiliskes

pour la rCsolution et les affinements : Facteur d'accord sur toutes les intensitCs

mesurkes, R,,, : Limite de rejet des pics de densit6

Clect'ronique en Fourier-diffkrence, (Ae),,, en e .Ae3 :

Facteur d'accord, R : Facteur d'accord pondire, R , : Variation sur erreur maximum, (I A /a I),, :

C17H17N303~ 0,4 X 0,4 X 0 , l 1,30(2) 1,322 343,41 Monoclinique P % / n 10,5 14(3) 7,498(2) 22,233(5) 100,27(4) 1724,8(8) 4 2,08 720 0 et 30 hk l et z k l 4724

oh K est la constante de Boltzmann, N le nombre d'Avogadro, T la tempkrature absolue, E et n les permittivites et les indices de rCfraction du solvant (indice 1) et des solutions (indice 12). Les rCsultats sont schCmatisCs sur la figure 3.

Les moments dipolaires ont, par ailleurs, CtC calculCs tant par addition vectorielle d'incrkments molCculaires et (ou) de liaison que parCND0/2 (20). Les valeurs suivantes des moments dipolaires furent employCes lors des calculs : aniline, 1,53 D; dimCthylsulfone, 4,52 D; pyridine, 2,20 D; pyrrole, 1,81 D; tolukne, 0,40 D; aziridine, 1,74 D (21); C=O, 2,35 D (22). Tous les calculs ont CtC effectuCs sur l'ordinateur MicroVax I1 du Service Commun d'Infographie de la Facult6 de Pharmacie de Marseille.

Les rCsultats, dans les diverses hypothbses conformationnelles d'Cnergies pr6cisCes dans le tableau 6 et construites selon une gComCtrie idCale, i I'exception des angles O(ll)S(1)0(12) : 115", C(41)C(4)C(42) : 112", C(4)C(41)C(411) et C(4)C(42)C(421) : 114", sont prCsentCs dans le tableau 7.

3. Re'sonance magne'tique nuclkaire 'H Le spectre du produit en solution dans I'acCtone-d6 a ttC enregistre a

20°C sur un spectrophotomktre Bruker AM 200.

Discussion De l'ttude par diffraction des rayons X, il ressort que

1'hCtCrocycle est pratiquement plan. En effet, les atornes S(1) et C(4) sont respectivement 0,085(1) A et 0,010(4) A du plan moyen form6 par les atomes N(2), C(3), C(6) et N(6) (x2 = 86). D'autre part, ces mCmes atomes sont respectivement 2 0,040(1) A et 0,022(4) A du plan moyen formt par les six atomes du noyau hCtCrocyclique (x2 = 2260). Enfin, S(l) est a 0,089(1) A d'un plan moyen formt par les atomes N(2), C(3), C(4), C(5) et N(6) (x2 = 87). Certes, d'un strict point de vue cristallographique, il ne s'agit pas la de plans vkritables; nCanmoins, on est ici loin des formes rtellement pliCes des composts homologues. En effet, les dCrivCs thiadiaziniques

TABLEAU 2. Coordonnees atomiques et dCviations standard

Atome x Y z Beq (A2)*

*Les atomes affinCs de f a ~ o n anisotrope sont donnds sous la forme d'kquiva- lents isotropes dCfinis ci-dessous :

TABLEAU 3. Longueurs de liaisons en A et leurs dCviations standard

LonYur Lon ueur Atomes ( ) Atomes ( 1 )

posstdant une ou deux doubles liaisons dans le cycle se prtsentent tous avec une configuration de type <<enveloppe>> dans laquelle l'atome de soufre, avec une Cltvation variant de 0,171 A h 0,753 A, est largement hors du plan N(2), C(3), C(4), C(5) et N(6) (1-5). De mCme, les espkces qui n'ont pas de double liaison intracyclique prtsentent une configuration de type <<bateam, au demeurant plus ou moins applatie selon les substituants portCs par les atomes d'azote en positions 2 et $, dans lesguelles les atomes S et C(4) sont, en moyenne, B 0,46 A et 0,35 A du plan N(2), C(3), C(5) et N(6) (6-8). D'autre part, on doit noter que le plan moyen formt par les six atomes du noyau htttrocyclique est un pseudo-plan de symttrie pour toute la moltcule. En effet, les substituants benzyles sont disposts

Can

. J. C

hem

. Dow

nloa

ded

from

ww

w.n

rcre

sear

chpr

ess.

com

by

120.

117.

138.

77 o

n 11

/09/

14Fo

r pe

rson

al u

se o

nly.

BROUANT ET AL

FIG. 1. Formule gknkrale et numkrotation.

TABLEAU 4. Angles de liaisons en degrk et leurs dkviations standard

Atomes Angle (deg) Atomes Angle (deg)

symktriquement de part et d'autre de I'hCtCrocycle pour former ainsi un triple feuillet avec des angles dikdres de valeur moyenne 56".

I1 convient de souligner que cette configuration symCtrique s'accorde avec le spectre rmn 'H sur lequel on remarque, d'une

, part, 1'Cquivalence des protons aromatiques (7,23 ppm; 10H) impliquant une conformation identique pour les groupements phCnyles et, d'autre part, le couplage AB avec une constante J,,, = 13,8 Hz pour les protons des deux groupements mCthylenes (3,65 ppm, 2H; 3,47 ppm, 2H). Ainsi, les deux

protons d'un m&me groupement mCthylkne ne sont pas Cquiva- lents, ce qui s'explique par un environnement diffkrent, l'un Ctant soumis au champ de la fonction amine primaire, l'autre a celui de la fonction carbonyle. Ceci ne se conqoit qu'en admettant une conformation moltculaire en phase dissoute qui soit analogue i la configuration observCe i 1'Ctat solide.

NCanmoins, le tableau 6 donnant 1'Cnergie calculCe par CND0/2 de diffkrentes conformation-limites possibles fait apparaitre d'autres minimums que celui correspondant a la configuration dCcrite dans 1'Ctat solide. On a donc calculC par

Can

. J. C

hem

. Dow

nloa

ded

from

ww

w.n

rcre

sear

chpr

ess.

com

by

120.

117.

138.

77 o

n 11

/09/

14Fo

r pe

rson

al u

se o

nly.

2480 CAN. 1. CHEM. VOL. 66, 1988

TABLEAU 5. Angles de torsions en degrk et leurs dkviations standard

Atomes Angle (deg)

incrementation vectorielle et CNDO/2 les moments dipolaires de ces structures. On doit noter que, parmi les constructions marqutes l a , 1 b et 2f qui, le tableau 7 le montre, sont les seules a prisenter des moments calcults dont la valeur soit proche de celle mesurte, les gComttries l b et 2f, impliquant une disymttrie molCculaire, sont incompatibles avec les rCsultats de rmn qui ont CtC rappeles. En revanche, il existe une gComCtrie globulaire autour d'un noyau httCrocyclique plan, l a , qui n'est autre que celle dCcrite prtctdemment par radiocristallographie.

I1 faut, cependant, souligner que cette comparaison entre les FIG. 2. Vue de la molkcule.

TABLEAU 6. Energie totale (en unitks atomiques) des diffkrentes conformations-limites schkmatiskes

Orientation du groupement dibenzyle

Gkomktrie du cycle* 1 2 3 4

*On a retenu un angle d'ilevation de 20" qui est ainsi la moyenne des angles d'ilevation dCcrits dans les Ctudes radiocristallographiques antirieures. Cet angle reprisente, selon le cas figuri, le suppltment de I'angle ditdre entre les plans C(3)C(4)C(5) et N(2)C(3)C(S)N(6) ou le suppliment de I'angle ditdre entre les plans S(l)N(2)N(6) et N(2)C(3)C(5)N(6).

Can

. J. C

hem

. Dow

nloa

ded

from

ww

w.n

rcre

sear

chpr

ess.

com

by

120.

117.

138.

77 o

n 11

/09/

14Fo

r pe

rson

al u

se o

nly.

BROUANT ET AL.

TABLEAU 7. Moments dipolaires, en debyes, calculCs par incrementation vectorielle (et par CND0/2) pour les diverses conformations schCrnatisCes

Orientation du groupement dibenzyle

GCornetrie du cycle* Fonctionnalisation 1 2 3 4

Arnine 5,48t 4,87 4 3 7 4,26

2 3 (6,99) (7,14) (7,14) (7,40)

Imine 2,94 2,45 2,45 2,03

Arnine 5,75 5,20 5,20 4,67 d

2 3 (7,191 (7,33) (7,36) (7,61)

Irnine 4,11 3,81 3,81 3,58

e Arnine 5,64 5,07 5,17 4,60

(6,881 (693) (7,151 (730) 2 3 Irnine 3.45 3,01 3,17 2,81

I Arnine 5,88 5,43 5,32 4,89

(7,47) (7,69) (7,561 (7,861 Irnine 4,87 4,72 4,52 4,44

"Voir note au bas du tableau 6. f Configuration radiocristallographique. tLes moments ca l cu l~s par incrementation vectorielle sont identiques pour b et c, en raison de la symktrie molkculaire.

FIG. 3. Etude de f(T) dans le dioxanne et extrapolation de la valeur du moment dipolaire expCrirnenta1 de l'espkce isolte.

TABLEAU 8. Indices de liaison

Atornes Indice

moments mesurCs et calculCs qui sert a la description structurale de la molCcule, ne peut &tre valablement faite qu'aprks une Ctude en tempkrature. En effet, les associations solutC-solvant rendent, lorsqu'elles existent, la mesure du moment dipolaire dCpendante de la tempkrature. Pour Cviter alors, de considCrer indQment le moment tlectrique d'une association comme celui du seul solutC, il est nCcessaire de mesurer le moment dipolaire de l'espkce en solution i des tempkratures croissantes et ce jusqu'a valeur constante (fig. 3). On peut ainsi extrapoler la valeur expkrimentale du moment dipolaire de la moltcule CtudiCe. De plus, i ce propos, on doit, ici, souligner la surCvaluation des moments dipolaires calculCs par CND0/2, ce qui a d'ailleurs dCjB CtC observC (4) chez des substances structuralement apparentees.

En revanche, le calcul par CNDO/2 des indices de liaison rassemblCs dans le tableau 8 rCvkle une conjugaison partielle sur les fragments NH2-C=N et NH-C=O. I1 n'y aurait donc pas de conjugaison s'Ctendant sur l'ensemble de I'hCtCrocycle comme, d'ailleurs, les valeurs des longueurs de liaison obtenues par radiocristallographie (tableau 3) le laissaient effectivement penser mais contrairement 2 ce que la planCitC du noyau aurait pu laisser croire.

Enfin, toutes les mCthodes utilisCes, que ce soit la resolution de la structure cristalline-ou, en particulier, les deux hydro- gbnes du groupement amino ont pu Etre localisCs sur les cartes de Fourier-diffkrences-ou encore la comparaison du moment dipolaire expkrimental avec les moments calculCs pour les diffkrentes fonctions (tableau 7), s'accordent avec l'existence du seul tautombre amine.

Can

. J. C

hem

. Dow

nloa

ded

from

ww

w.n

rcre

sear

chpr

ess.

com

by

120.

117.

138.

77 o

n 11

/09/

14Fo

r pe

rson

al u

se o

nly.

2482 CAN. J. CHEM. VOL. 66, 1988

Conclusion 9. M. HORI, K. SATQ et T. WADA. Jpn. KokaiTokkvo Koho. 78-121

~ t u d i ~ e dans divers Ctats e t sous diverses conditions exptri- rnentales, l'amino-5 dibenzyle-4,4 one-3 2H-thiadiazine- l , 2 , 6 dioxyde- I , 1 montre une structure molCculaire constante, d e forme gtntrale globulaire avec un noyau hCtCrocyclique plan, non conjugut et fonctionnalisC e n tant qu'amine. Cette g t o m t - trie diffkre ainsi notablement des formes pliCes anterieurernent decrites pour des substances hornologues.

1. C. ESTEBAN-CALDERON, M. MARTINEZ-RIPOLL et S. GARCIA- BLANCO. Acta Crystallogr. Sect. B: Struct. Sci. B38, 1124 (1982).

2. C. ESTEBAN-CALDERON, M. MARTINEZ-RIPOLL et S. GARCIA- BLANCO. Acta Crystallogr. Sect. B: Struct. Sci. B38, 1128 (1982).

3. C. ESTEBAN-CALDERON, M. MARTINEZ-RIPOLL et S. GARCIA- BLANCO. Acta Crystallogr. Sect. B: Struct. Sci. B38, 1340 (1982).

4. J. ELGUERO, C. OCHOA, M. STUD, C. ESTEBAN-CALDERON, M. MARTINEZ-RIPOLL, J. P. FAYET et M. C. VERTUT. J. Org. Chem. 47, 536 (1982).

5. H. A. ALBRECHT, J. F. BLOUNT, F. M. KONZELMANN et J. T. PLATI. J. Org. Chem. 44, 4191 (1979).

6. P. GOYA, R. NIEVES, C. OCHOA, C. RODELLAS, M. MARTINEZ- RIPOLL et S. GARCIA-BLANCO. Can. J. Chem. 65, 298 (1987).

7. P. BROUANT, M. PIERROT, A. BALDY, C. OCHOA, P. GOYA, J. C. SOYFER et J. BARBE. Acta Crystallogr. Sect. C: Cryst. Struct. Commun. C42, 892 (1986).

8. M. D. CABEZUELO, C. FOCES-FOCES, F. H. CANO et S. GARCIA- BLANCO. Acta Crystallogr. Sect. B: Struct. Crystallogr. Cryst. Chem. 34, 3069 (1978).

774. 1978. 10. R. D. ACKER, E. AMMERMANN et E. H. POMMER. Ger. Offen.

DE 3 230 332. 1984. 11. R. D. ACKER, E. AMMERMANN et E. H. POMMER. Ger. Offen.

DE 3 230 923. 1984. 12. V. J. ARAN, A. G. BIELSA, P. GOYA, C. OCHOA, J. A. PAEZ,

M. STUD, M. CONTRERAS, J. A. ESCARIO, M. I. JIMENEZ, E. A. DURAN et C. PUEYO DE LA CUESTA. Farmaco, Ed. Sci. 41, 862 (1986).

13. G. GARCIA-MUNOZ, R. MADRONERO, C. OCHOA, M. STUD et W. PFLEIDERER. J. Heterocycl. Chem. 13, 793 (1976).

14. P. GOYA, C. MOLINA, C. OCHOA et M. STUD. Heterocycles, 16, 5 (1981).

15. P. MAIN, S. J. FISKE, S. E. HULL, L. LESSINGER, G. GERMAIN, J. P. DECLERCQ et M. M. WOOLFSON. MULTAN 80. A system of computer programs for the automatic solution of crystal structures from X-ray diffraction data. Univ. York (Angleterre) et Louvain (Belgique). 1980.

16. International tables for X-ray crystallography. Tome IV. Kynoch Press, Birmingham. 1974; distribuC par D. Reidel, Dordrecht.

17. B. A. FRENZ. Computing in crystallography. Edite' par H. Schenk, R. Olthof-Hazekamp, H. Van Koningsveld et G. C. Bassi. Delft Univ. Press, Pays-Bas. 1978. pp. 44-71.

18. E. A. GUGGENHEIM. Trans. Faraday Soc. 45,714 (1949). 19. J. W. SMITH. Trans. Faraday Soc. 46, 394 (1950). 20. P. A. DOBOSH. CNINDO. Q.C.P.E. 141 (1968). 21. A. L. MCCLELLAN. Tables of experimental dipole moments.

Vol. 2. Rahara Enterprises, El Cerrito, 1974. 22. 0 . EXNER. Dipole moments in organic chemistry. G. Thieme

Pub., Stuttgart. 1975.

Can

. J. C

hem

. Dow

nloa

ded

from

ww

w.n

rcre

sear

chpr

ess.

com

by

120.

117.

138.

77 o

n 11

/09/

14Fo

r pe

rson

al u

se o

nly.