EXPOSITION REÇUE AU BENZÈNE ET ASTHME ET ALLERGIES INFANTILES.

ETUDE DES 6 VILLES (2009)

1

D R I S A B E L L A A N N E S I - M A E S A N O

i s a b e l l a . a n n e s i - m a e s a n o @ i n s e r m . f r

06/05/13

E P A R

Equipe EPAR (EPidémiologie des maladies Allergiques et Respiratoires) UMR-S 707, Inserm et UPMC Paris Sorbonnes

dirigée par le Dr I. Annesi-Maesano

CONTEXTE – LES MALADIES ALLERGIQUES ET RESPIRATOIRES AUGMENTENT

•  Augmentation rapide de la prévalence des maladies allergiques et respiratoires (asthme)

Ê Modifications génétiques à temps écoulé trop court Ê Modifications de l’environnement

•  Exposition à pollution atmosphérique ä

•  Pollution intérieure (mode de vie / économies d’énergie) ä

E P A R

CONTEXTE – LES ENFANTS UNE POPULATION SENSIBLE

}  Systèmes de reproduction, immunitaire et nerveux encore en maturation

}  Différentes barrières (peau, gastro-intestinale, méningo-encéphalique) immatures

}  Processus physiologique de détoxification immature

}  Activité physique plus intense

}  Métabolisme plus élevé

}  Comportement explorateur

}  90 % du temps en intérieur

}  Petite taille

Demande en oxygène importante

Augmentation de l’exposition des enfants aux polluants / population plus sensible

E P A R

CONTEXTE – LE BENZÈNE

•  COV aromatique

•  Polluant ubiquitaire Ê Milieu extérieur : trafic routier

Ê Milieu intérieur : processus de combustion (tabac, cuisine) et matériaux de construction

•  Principale voie d’exposition : inhalation •  Effets sur la santé :

Ê Effets hématologiques (diminution nb cellules sanguines, leucémie) à C1 (CIRC)

Ê Effets sur la santé allergique et respiratoire (asthme, toux, sifflements, eczéma, bronchite)

E P A R

CONTEXTE – LE BENZÈNE ET LA SANTÉ RESPIRATOIRE

Revue de la littérature : 12 études (Submitted)

•  Benzène à l’extérieur des locaux :

Ê Mesures par station de surveillance

Ê Modélisation de la pollution à l’adresse des écoles primaires (logiciel STREET)

•  Benzène à l’intérieur des locaux :

Ê 2 études

Ê Mesures par capteur passif de type radiello

•  Exposition individuelle au benzène :

Ê Mesure par capteur personnel à Asthme

Asthme / Aggravation de l’asthme / Toux / Sifflements

Asthme

1.  Peu de mesures objectives de l’exposition au benzène

2.  Peu d’étude en milieu intérieur

E P A R

PROJET ETUDE DES 6 VILLES - OBJECTIFS •  Etudier l’exposition globale des enfants à divers polluants

atmosphériques (dont le benzène) et son effet potentiel sur l’asthme et les allergies

Relation entre la santé allergique et respiratoire et l’exposition au

benzène et autres BTEX au domicile

Relation entre la santé allergique et respiratoire et l’exposition au

benzène à proximité du domicile

Relation entre la santé allergique et respiratoire et l’exposition individuelle par biomarqueur

(SPMA)

PRESENTATION D’AUJOURD’HUI (PHASE 2 ET 3)

Dans la population de l’enquête domiciliaire:

1. Estimer l’exposition au benzène des enfants dans leur domicile par capteur passif

2. Caractériser les sources de BTEX dans les logements

3. Identifier les liens entre l’asthme et : -  Les caractéristiques des logements -  Les BTEX

4. Déterminer si les BTEX sont en lien avec l’aggravation de l’asthme chez les asthmatiques

5. Déterminer la relation entre SPMA en tant que biomarqueur d’exposition au benzène et l’asthme

PHASE 1

PHASE 2

PHASE 3

E P A R

Urban children 9-11 years old

Six Cities Study 9685 children

Clermont-Ferrand 1286 children

146 cases 239 controls

32 31

P.R.= 22% P.R.= 13%

Random sample of those who

answered ‘NO’ to 3 questions on

asthma

Random sample of 108 schools in 6

French cities

P.R.= 92%

Children contacted by

letter

1999-2000

2003-2004 (both summer and winter)

All who answerd ‘YES’ to one of the 3 questions

on asthma

HOME SURVEY

SCHOOL SURVEY

Etude des 6 Villes (Contribution Française étude ISAAC)

Créteil

Bordeaux

Clermont-­‐Ferrand

Reims

Strasbourg

Marseille

Source : Hulin.M and al. Indoor Air 2010

E P A R

MATÉRIELS ET MÉTHODES

•  Population : 32 cas asthmatiques / 31 témoins avec enquête domicilaiire

•  Données santé et caractéristiques des logements : recueil par questionnaires standardisés

Santé respiratoire •  Symptômes au cours de la vie (atopie, toux sèche, crise d’essoufflement, gène respiratoire, médicament contre l’asthme)

•  Symptômes apparus les 12 derniers mois précédents l’enquête (sifflements, sifflement dans la poitrine après un effort, plus de 4 crises de sifflement dans l’année, crise de sifflement qui empêche de parler, score de sévérité de l’asthme)

BTEX: mesures objectives par capteur passif pendant une semaine

Variables caractéristiques des logements Type de logement, ancienneté, taille, équipement (type de chauffage, cuisinière gaz), agencement (cuisine et chambre au même étage), proximité du trafic routier, habitudes de vie (ouverture fenêtres), …

SPMA = acide S-phenylmercapturique = marqueur du benzène dans les urines (méthode Fondazione Negri pour population non professionnelle)

E P A R

RÉSULTATS – A QUELLES CONCENTRATIONS DE POLLUANTS SONT EXPOSÉS LES ENFANTS ?

Polluants Population totale (N=63)

Médiane [min-max] µg/m3

Asthmatiques (N=32)

Médiane [min-max] µg/m3

Non asthmatiques (N=31)

Médiane [min-max] µg/m3

Benzène 2,4 [0,4-53,5] 3,85 [0,8-53,5] 1,9 [0,4-14,5] **

Toluène 26,3 [2,1-522,5] 35,75 [6,9-522,5] 21,4 [2,1-119] **

Xylène 3 [0,5-61] 4,8 [0,8-51,4] 3 [0,5-61] **

Oxylène 3 [0,5-61] 4,8 [0,8-51,4] 3 [0,5-61] **

Ethylbenzène 4,2 [0,4-67,5] 4,8 [0,8-64,5] 2,94 [0,4-67,5] **

Mpxylène 10 [1,4-137,5] 12,97 [2,36-124,9] 8 [1,38-137,5] **

* p ≤ 0,1 ** p ≤ 0,05 *** p ≤ 0,001. Le test de Wilcoxon-Mann-Whitney a été utilisé VGAI Benzène

(ANSES) Long terme : 10 µg/m3  Moyen terme : 20 µg/m3 Court terme : 30 µg/m3

Résultats OQAI (benzène)

Médiane : 2,1 µg/m3

E P A R

RÉSULTATS – QUELLES SONT LES SOURCES DE BENZÈNE DANS LES LOGEMENTS

 Benzène   Population totale (N=63) Asthmatiques (N=32) Non asthmatiques

(N=31)

    Moy Aju (µg/

m3) IC 95 %

Moy Aju

(µg/m3) IC 95 %

Moy Aju

(µg/m3) IC 95 %

Année de construction du

logement

Avant 1948 2,09 [1,24-3,49] 2,25 [0,88-5,69] 2,20 [1,22-3,93]

Après 1948 3,56* [2,51-5] 5,75** [2,97-11,02] 2,25 [1,44-3,38]

Peintures refaites l'année

précédant l'étude

oui 4,26 [2,66-6,75] 5,58 [2,43-12,55] 2,66 [1,42-5]

non 1,75** [1,16-2,61] 2,31 [1,10-4,85] 1,84 [1,11-3]

Présence d'une cuisinière

ou d'un chauffe eau à gaz

oui 3,78 [2,61-5,53] 4.57 [1,10-7,17] 3.12 [0,93-2,64]

non 1,95** [1,22-3,12] 2.8 [2,38-8,76] 1.57** [1,99-4,85]

* p ≤ 0,1 ** p ≤ 0,05 *** p ≤ 0,001. Effet significatif des caractéristiques des logements sur la concentration en benzène. Moyennes ajustées et p-value estimées à partir d’un modèle linéaire multivarié.

E P A R

RÉSULTATS – QUELS EFFETS DES BTEX SUR L’TOPIE

Odds ratio et intervalle de confiance 95 % obtenus par un modèle marginal ajusté sur l’atopie, les antécédents d’allergies familiales, le tabagisme passif, l’âge et le sexe. * p-value de l’interaction entre l’exposition au polluant et le statut atopique

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Benzène Toluène Xylène Mp-xylène O-xylène Ethylbenzène

OR

Min

Max

* **

* *

Seuil de significativité pour les ORs (ORs > 1 significatifs)

E P A R

RÉSULTATS – LES BTEX JOUENT-ILS UN RÔLE DANS L’AGGRAVATION DE L’ASTHME ?

* p ≤ 0,1 ** p ≤ 0,05 *** p ≤ 0,001. Odds ratio et intervalle de confiance obtenus par un modèle marginal ajusté sur l’atopie, les antécédents d’allergies familiales, le tabagisme passif, l’âge et le sexe.

Benzène OR IC 95 %

Score de sévérité de l'asthme (N=5)

5,99* [0,92-39,05]

Réveillé par crise d'essoufflements (vie) (N= 15)

10,10** [2,06-49,78]

Ethylbenzène OR IC 95 %

Réveillé par une crise d'essoufflements (vie) (N=15)

7,69* [0,78-75,29]

Réveillé par une sensation de gène respiratoire (vie)

31,99** [2,95-346,08]

Xylène OR IC 95 %

Score de sévérité de l'asthme (N=5) 6,95* [0,79-60,58]

Plus de 4 crises de sifflements dans l'année (N=4)

5,21* [0,76-35,71]

O-Xylène OR IC 95 %

Score de sévérité de l'asthme (N=5) 14,41** [1,01-205,83]

Plus de 4 crises de sifflements dans l'année (N=4)

6,84* [0,92-50,87]

mp-Xylène OR IC 95 %

Score de sévérité de l'asthme (N=5) 6,95* [0,79-60,58]

Plus de 4 crises de sifflements dans l'année (N=4)

5,21* [0,76-35,71]

E P A R

MATÉRIELS ET MÉTHODES

•  Population : 32 cas asthmatiques / 31 témoins avec enquête domicilaiire

•  Données santé et caractéristiques des logements : recueil par questionnaires standardisés

Santé respiratoire •  Symptômes au cours de la vie (atopie, toux sèche, crise d’essoufflement, gène respiratoire, médicament contre l’asthme)

•  Symptômes apparus les 12 derniers mois précédents l’enquête (sifflements, sifflement dans la poitrine après un effort, plus de 4 crises de sifflement dans l’année, crise de sifflement qui empêche de parler, score de sévérité de l’asthme)

BTEX: mesures objectives par capteur passif pendant une semaine

Variables caractéristiques des logements Type de logement, ancienneté, taille, équipement (type de chauffage, cuisinière gaz), agencement (cuisine et chambre au même étage), proximité du trafic routier, habitudes de vie (ouverture fenêtres), …

SPMA = acide S-phenylmercapturique = marqueur du benzène dans les urines (méthode Fondazione Negri pour population non professionnelle)

E P A R

SPMA

Int Arch Occup Environ Health. 2009 Aug;82(8):985-95. Epub 2008 Nov 14. Evaluation of urinary biomarkers of exposure to benzene: correlation with blood benzene and influence of confounding factors. Hoet P, De Smedt E, Ferrari M, Imbriani M, Maestri L, Negri S, De Wilde P, Lison D, Haufroid V. Source Industrial Toxicology and Occupational Medicine Unit, Faculty of Medicine, Université Catholique de Louvain, Brussels, Belgium. perrine.hoet@uclouvain.be Abstract PURPOSE: trans,trans-Muconic acid (t,t-MA) is generally considered as a useful biomarker of exposure to benzene. However, because of its lack of specificity, concerns about its value at low level of exposure have recently been raised. The aim of this study was (a) to compare t,t-MA, S-phenylmercapturic acid (SPMA) and benzene (B-U) as urinary biomarkers of exposure to low levels of benzene in petrochemical workers and, (b) to evaluate the influence of sorbic acid (SA) and genetic polymorphisms of biotransformation enzymes on the excretion of these biomarkers.

E P A R

INDOOR BENZENE, URINARY SPMA, EXPOSURE AND ASTHMA

Urinary S-PMA was positively associated with asthma (OR = 7.69; CI 1.37-42.52 for an

increase of 1 µg/g creatinine of S-PMA in urines).

However, only a trend was

observed after adjustment for environmental tobacco

smoking exposure during the study, familial allergy, age

and sex (OR 4.95; CI 0.91-27.4) because of the

small sample.

Urinary S-PMA was significantly associated with benzene concentrations measured at the home (regression coefficient = 0.28, CI 95 % [0.07-0.49], p = 0.0075) (Figure 1).    

E P A R

logspma

-3.5

-3.0

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

logbenzen

-1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0

DISCUSSION / CONCLUSION

}  Effet du benzène et des BTEX sur l’asthme même à de faibles concentrations à celles de la population générale (OQAI) inférieures aux VGAI Afsset

}  Association entre benzène et asthme surtout chez les non allergiques à mécanismes non allergiques (inflammation des voies aériennes via le stress oxydant / mécanismes d’irritation)

}  Effet des BTEX dont benzène sur l’aggravation de l’asthme

}  Mise en évidence de sources de BTEX à l’intérieur des logements àImpact du bâtiment sur l’asthme

}  Relation entre SPMA (marqueur dose reçu de benzène) et benzène

}  Relation entre SPMA (marqueur dose reçu de benzène) et asthme

Originalité de l’étude (mais petit effectif)

E P A R

MECHANISMS

•  Beside its direct toxicity, benzene exerts multiple effects after being converted to reactive metabolites such as hydroquinone and benzoquinone (Triggiani 2011) either directly or by interfering with other cells, such as T cells, macrophages and monocytes, which are functionally connected to mast cells and basophils. •  Allergic mechanisms: inhibit the release of preformed

mediators, leukotriene synthesis and cytokine production in human basophils stimulated by IgE-mediated agonists.

•  Non-allergic mechanisms: inhibit the release of preformed mediators, leukotriene synthesis and cytokine production in human basophils stimulated by non IgE-mediated agonists and irritation..

)

Urinary SPMA related to indoor benzene and asthma in children (ID: 790522 DOI:10.3109/08958378.2013.790522) Authors: Solenne Rive, Marion Hulin, Nour Baïz, Youssouf Hassani, Horo Kigninlman, Yacouba Toloba, Denis Caillaud & Isabella Annesi-Maesano

This article is not yet ready for Proofreading. Please check back 25 Apr 2013

PERSPECTIVES

Solenne Rive M2 RISEB

PHASE 1 a)

Ê  Exposition à proximité des domiciles (concentrations obtenues par modélisation de la pollution logiciel STREET) FAIT (ERJ 2010)

Ê  Détermination des sources extérieures à proximité des domiciles FAIT

Ê  Liens entre BTEX et asthme et sources extérieures

PHASE 1 b)

Dans la population des 600 enfants ayant eu le dosage de SPMA urinaire (dosages faits) :

Ê  Liens entre S-PMA et asthme / Benzène (logements et proximité écoles) / sources extérieures de benzène

E P A R

BENZÈNE URBAIN, SPMA ET ASTHME

Solenne Rive M2 RISEB

PHASE 1 b)

Dans la population des 600 enfants ayant eu le dosage de SPMA urinaire (dosages faits) :

Ê  Liens entre S-PMA et Benzène (pollution de proximité) p=0.01

Ê  Liens entre S-PMA et asthme LIMITE DE LA SIGNIFICATION (OR=1.07 IC95%=(0.55-2.10))

Ê  Lien entre sources extérieures de benzène et asthme et benzène (FAIT) (soumis à EHP)

E P A R

logspma

-6

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0

1

logvbenzene

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8

Logspma  =  -­‐1.984  +  0.2135  logvbenzene  N  =  529    R²  =  0.0126  R²  adj  =  0.0106  RMSE  =  0.7946  P  =  0.01

REMERCIEMENTS

•  Solenne Rive ISSBA Angers •  Marion Hulin EPAR •  Denis Caillaud •  Etude 6 Villes •  Financeurs Etude des 6 Villes •  Elèves, parents, élèves •  Educations Nationale

E P A R

Isabella.annesi-maesano@inserm.fr

DONNÉES COMPLÉMENTAIRES - CORRÉLATIONS ENTRE LES POLLUANTS

Benzène   Toluène   Xylène   mp-xylène   o-xylène   Ethylbenzène  

Benzène   1   0,24**   0,46***   0,46***   0,46***   0,46***  

Toluène   0,24**   1   0,63***   0,64***   0,58***   0,58***  

Xylène   0,45***   0,63***   1   0,99***   0,99***   0,99***  

mp-xylène   0,45***   0,64***   0,99***   1   0,98***   0,98***  

o-xylène   0,45***   0,58***   0,99***   0,98***   1   0,99***  

Ethylbenzène   0,47***   0,58***   0,99***   0,98***   0,99***   1  

* p ≤ 0,1 ** p ≤ 0,05 *** p ≤ 0,001.

DONNÉES COMPLÉMENTAIRES – ASSOCIATION ENTRE BTEX ET ASTHME DANS UN MODÈLE DE MULTI

EXPOSITION

OR IC 95 %

Benzène 7,62** [1,19-48,54]

Toluène 0.55 [0,14-2,21]

Xylène 1.63 [0,46-5,79]

* p ≤ 0,1 ** p ≤ 0,05 *** p ≤ 0,001.

DONNÉES COMPLÉMENTAIRES – LIENS ENTRE ASTHME ET BENZÈNE SUIVANT LE TYPE DE VENTILATION

* p ≤ 0,1 ** p ≤ 0,05 *** p ≤ 0,001.

Dans les logements à ventilation naturelle, le risque de développer de l’asthme est 19,54 fois plus élevé pour les individus exposés à de fortes concentrations en benzène comparé à ceux faiblement exposés

Ventilation mécanique / autre

Ventilation naturelle

OR IC 95 % OR IC 95 % Benzène 18,35** [1,04-322,81] 19,54** [0,93-260,06] Toluène 4.25 [0,53-34] 1,14 [0,18-7,17] Ethylbenzène 5,21 [0,35-75,49] 3,11 [0,34-28,07] Xylène 5,21 [0,36-75,49] 3,08 [0,62-24,08] Mp-xylène 5,2 [0,35-75,49] 3,08 [0,62-24,08] O-xylène 7,61* [0,84-68,45] 2,94 [0,31-27,7]

DONNÉES COMPLÉMENTAIRES – EFFETS DES BTEX SUR L’ASTHME SELON LA SAISON

* p ≤ 0,1 ** p ≤ 0,05 *** p ≤ 0,001 # Significatif si p ≤ 0,05

La saison n’a pas d’influence sur les liens entre benzène et asthme Toutefois associations significatives entre asthme et certains BTEX en hiver

Hiver Été Interaction #

OR IC 95 % OR IC 95 %

Benzène 9,87* [0,97-99,73] 2,99 [0,30-29,55]

0,39

Toluène 2,08* [0,96-4,54] 1,93 [0,65-5,72] 0,88

Ethylbenzène

2,42 [0,73-7,99] 2,35 [0,65-8,53] 0,97

Xylène 4,06** [1,38-11,92] 1,83 [0,48-6,91] 0,35

Mp-xylène 2,33 [0,65-8,39] 1,64 [0,43-6,29] 0,67

O-xylène 4,06** [1,38-11,92] 1,83 [0,48-6,91] 0,35

RÉSULTATS – CARACTÉRISTIQUES DES LOGEMENTS

Solenne Rive M2 RISEB

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

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Asthmatiques

Non asthmatiques

RÉSULTATS – POPULATION (1)

Solenne Rive M2 RISEB

Variables Asthmatiques (N= 32)

N (%)

Non asthmatiques (N=31)

N (%)

Age (médiane [min-

max]) 13,65 [11.9-15.10] 14 [12.9-16]

Sexe Garçons 16 (50)

Filles 16 (50)

Garçons 14 (45,16)

Filles 17 (54,84)

Atopie 21 (67,74) 10 (34,48)

Antécédents familiaux

d'allergies 20 (62,50) 19 (63,33)

Exposition au tabac à

un moment

quelconque de la vie

20 (62,5) 16 (53,33)

Caractéristiques de la population (N=63) selon le statut asthmatique

* p ≤ 0,1 ** p ≤ 0,05 *** p ≤ 0,001 Le test de Wilcoxon-Mann-Whitney a été utilisée pour les variables continues ; pour les catégorielles les tests du χ2 et de Fischer ont été utilisés selon la taille de l’échantillon