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FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX ET ......2018/01/12  · - selon les BPF ( = GMP) libre circulation entre les EM (1 seule certification) Directive 2003/94/CE: principes des

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Text of FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX ET ......2018/01/12  · - selon les BPF ( = GMP) libre...

  • FABRICATION DES

    MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX

    ET BONNES PRATIQUES

    Dr. Annick TIBI, MCU-PH Dépt Essais Cliniques AGEPS AP-HP

    Université Paris Descartes

  • Les différents médicaments (CSP L5121-1)

    1. Spécialité pharmaceutique : médicament préparé à

    l'avance de façon industrielle, présenté sous un

    conditionnement particulier et caractérisé par une

    dénomination spéciale*

    Développement industriel Stratégie de commercialisation

    Obtention d’une AMM : processus réglementaire supportée

    par une évaluation scientifique par la tutelle sanitaire

    Homologation par le système de santé : remboursement et

    prix

    Vigilance et suivi de l'évolution du B/R durant toute la

    durée d’exploitation

    * Nom fantaisie ou DCI+fabricant ou dénomination scientifique + fabricant

    2

  • Les différents médicaments (CSP L5121-1) :

    2. Préparation magistrale : tout médicament préparé

    selon une prescription médicale et destinée à un

    malade déterminé … extemporanément…;

    3. Préparation hospitalière : tout médicament préparé

    selon les indications de la pharmacopée et en

    conformité avec les bonnes pratiques hospitalières, en

    raison de l'absence de spécialité pharmaceutique

    disponible ou adaptée dans une pharmacie à usage

    intérieur d'un établissement de santé, ou par

    l'établissement pharmaceutique de cet établissement

    de santé….

    3

  • Les différents médicaments :

    4. Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU L5121-12 CSP): délivrées par l’ANSM pour des spécialités autorisées à l’étranger ou produits encore en cours de développement

    - Nominative : usage « compassionnel » - délivrée pour un seul malade nommément désigné, à la demande et sous la responsabilité du médecin prescripteur

    - De cohorte : pré-AMM - concerne un groupe de patients, traités et surveillés suivant des critères parfaitement définis dans un protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil d’informations. -délivrée à la demande du titulaire des droits d’exploitation, qui s’engage à déposer une demande d’AMM dans un délai fixé.

    5. Recommandation Temporaire d’utilisation (RTU)

    4

  • STATUT DES MEDICAMENTS

    médicament en cours de développement (Fr, Eu, Tiers)

    Spécialité commerciale disposant d’une AMM (Fr, Eur,

    Tiers)

    ATU de cohorte (= pré-AMM)

    ATU nominative ( = « usage compassionnel »)

    Préparation hospitalière

    Préparation magistrale

    Médicament expérimental (ME) OU Médicament auxiliaire (MA)

  • RECHERCHES NON INTERVENTIONNELLES

    ET MEDICAMENTS

    Recherche dans le cadre de laquelle tous les actes sont

    pratiqués et le ou les produits sont prescrits ou utilisés de

    manière habituelle et qui se conforment :

    Pour médicaments, à l'autorisation de mise sur le marché

    Pour DM, à l'utilisation prévue dans le cadre du marquage CE (notice

    d'instruction, ou à défaut étiquetage)

    La décision de prescription ou d'utilisation des produits est

    indépendante de celle d'inclure dans la recherche la personne

    qui se prête à celle-ci. La recherche ne modifie en rien la

    prise en charge

  • RECH. INTERV. A RISQUES ET CONTRAINTES

    MINIMES

    Ajout par rapport à la pratique courante d’une ou plusieurs

    interventions mentionnées sur la liste définie par arrêté*

    Caractère minime des risques et contraintes liés la ou aux

    interventions s’apprécie au regard de :

    - âge,

    - condition physique

    - pathologie éventuelle de la personne

    - fréquence, durée et éventuelles combinaisons des

    interventions.

    Sont exclues les recherches portant sur un médicament à

    usage humain.

    *Arrêté du 2 décembre 2016 modifié par arrêté du 3 mai 2017f ixant la liste des interventions pour les recherches mentionnées au 2o de l’article L.1121-1 du code de la santé publique

  • R.I. A RISQUES ET CONTRAINTES MINIMES

    LISTE DES INTERVENTIONS

    I. Randomisation d’acte(s), de stratégies ou d’intervention(s)

    II. Administration de produits dans conditions d’utilisation courante

    III. Administration de médicaments conformément à leur AMM ou à des

    données probantes et étayées par des publications scientifiques (sécurité et

    efficacité). Ces médicaments ne peuvent pas faire l’objet de la recherche

    I. Prélèvement de sang ou d’échantillons biologiques spécifiquement pour la

    recherches (volumes et localisation définis)

    II. Collecte de données par capteurs ou de méthodes d’imagerie

    spécifiquement pour les besoins de la recherche (cadre défini) Attention :

    imagerie non ou peu invasive et ne comportant pas d’injection de produits de

    contraste ou de médicaments radiopharmaceutiques

    Autres : Interventions soins infirmiers de rééducation et/ou médico-techniques - Techniques de psychothérapie et de

    thérapies cognitivo-comportementales - Recherche portant sur des changements de pratiques induits par

    recommandations ou formations - Entretiens, questionnaires dont les résultats peuvent conduire à la modification

    de la prise en charge habituelle du participant et ne relevant pas de ce fait de la recherche non interventionnelle.

  • RECHERCHES INTERVENTIONNELLES

    Recherche dans le cadre de laquelle une ou plusieurs

    intervention(s) non justifiée(s) par la prise en charge

    médicale du patient sont mises en œuvre.

  • Recherches interventionnelle impliquant

    la personne humaine portant sur un

    médicament

    Tout essai clinique d'un ou plusieurs médicaments

    visant à déterminer ou à confirmer leurs effets

    cliniques, pharmacologiques et les autres effets

    pharmacodynamiques ou à mettre en évidence

    tout effet indésirable, ou à en étudier

    l'absorption, la distribution, le métabolisme et

    l'élimination, dans le but de s'assurer de leur

    innocuité ou de leur efficacité.

  • DEFINITION DU MEDICAMENT

    EXPERIMENTAL

    Médicament expérimental : médicament

    expérimenté ou utilisé comme référence, y compris

    comme placebo, lors d'un essai clinique

    Médicament expérimental autorisé : un

    médicament autorisé conformément au règlement

    (CE) n° 726/2004, ou dans tout Etat membre

    concerné conformément à la directive 2001/83/ CE,

    indépendamment des modifications apportées à

    l'étiquetage du médicament, qui est utilisé en tant

    que médicament expérimental

  • Conséquences de cette définition

    Prise en charge financière par le promoteur (art. 19 de la

    directive 2001/20/CE + CSP)

    Description complète dans la demande d’autorisation d’essai (B.I., DME)

    Vigilance spécifique

    Fabrication, conditionnement et étiquetage selon BPF

    Comptabilité sur le lieu de recherches et mesure de

    l’observance selon BPC

  • MEDICAMENT AUXILIAIRE

    Médicament auxiliaire : médicament utilisé pour les

    besoin d'un essai clinique conformément au

    protocole, mais non comme médicament

    expérimental

    Médicament auxiliaire autorisé : un médicament

    autorisé conformément au règlement (CE) n°

    726/2004, ou dans un Etat membre concerné

    conformément à la directive 2001/83/ CE,

    indépendamment des modifications apportées à

    l'étiquetage du médicament, qui est utilisé en tant que

    médicament auxiliaire

  • MEDICAMENT AUXILIAIRE

    traitements de fond de prise en charge de la pathologie

    (background therapy) : à sortir de la définition du

    médicament expérimental si l’objectif de l’essai ne pose

    aucune question spécifique et directe sur ce traitement, et

    si, l’utilisation de ce traitement standard est validée par

    l’AMM

    Traitements « de secours » (EI+++, antidote)

    médicament à visée diagnostique

    Traitements associés : peuvent ou non être ME, situation

    plus complexe et à analyser au cas par cas

    (cancérologie…)

  • MA

    Peut être fourni par le promoteur ou le lieu de recherche (financement = logique de « couts additionnel »)

    Incitation à utiliser un médicament avec AMM nationale ou européenne (mais possibilité d’utiliser une préparation hospitalière, un produit importé…)

    Le promoteur fourni des informations sur ces produits dans la demande d’autorisation d’essai (DMA)

  • POSITION DE L’ANSM

    Sont toujours des médicaments expérimentaux

    le médicament étudié

    le médicament de référence (comparateur) et le Placebo

    Ne répondent pas à la définition des médicaments expérimentaux (=> M.A.)

    les médicaments « réactifs » (challenge agents)

    les médicaments « de secours » ex : antidote, antiémétique, facteurs de

    croissance…

    Sont parfois des médicaments expérimentaux, les médicaments dits

    « associées » quand :

    - liés à l’objectif de l’essai (question ‘directe’ posée par le protocole)

    - usage hors AMM

    - Médicament sans AMM

  • ME : médicament expérimenté ou utilisé

    comme référence, y compris en tant que

    placebo, lors d'un essai clinique

    médicament auxiliaire: médicament utilisé

    pour les besoins d'un essai clinique

    conformément au protocole, mais non comme

    médicament expérimental

    Règlement 536/2014

  • Fabrication des ME

    Les référentiels européens

    Règlement 536/2014 : Principes de fabrication - importation et étiquetage :

    - par établissement autorisé par une AC EU - sous la responsabilité d’une personne qualifiée

    - selon les BPF ( = GMP)

    libre circulation entre les EM (1 seule certification)

    Directive 2003/94/CE : principes des GMP (attention, vient d’exclure les ME texte spécifique = RÈGLEMENT DÉLÉGUÉ

    (UE) 2017/1569 DE LA COMMISSION)

    EudraLex - Volume 4 - Good Manufacturing Practice (GMP) guidelines

    LD 13 relative à la fabrication des médicaments expérimentaux

  • EN FRANCE :

    Etablissements pouvant être autorisés

    Etablissement pharmaceutique

    P.U.I. des Etablissement de soins

    Lieu de recherches : limité au conditionnement / étiquetage

    NB : Etablissement autorisé à réaliser des préparations cellulaires / tissulaires et conforme au BPF pour MTI expérimentaux (Décret n°2016-1536 du 15 novembre 2016)

  • EN FRANCE :

    Personne qualifiée

    Etablissement pharmaceutique : Pharmacien

    Responsable

    P.U.I. Etablissement de soins : pharmacien gérant

    Lieu de recherches : pharmacien

    Etablissement autorisé MTI expérimentaux : Personne qualifiée (pharmacien ou médecin)

  • Référentiel BPF

    BPF opposables dans tous les cas (sauf préparation en

    PUI si taille de lots

  • RAPPEL

    Le promoteur est le premier responsable de

    l’essai clinique, et notamment de la qualité

    des médicaments expérimentaux (étroite

    collaboration avec le fabricant, formalisée le

    cas échéant dans un contrat / convention…).

    La conformité aux BPF est soumise à

    inspection (ANSM) à tous niveaux de l’essai

    (fabricant, sites d’investigation, promoteur).

  • ENJEUX DE L’APPLICATION DES BPF

    A LA FABRICATION DES ME

    Sécurité des patients dans la recherche (effectif limité)

    bénéficiant du traitement du fait des résultats issus de la

    recherche (effectif pouvant être très large)

    Fiabilité des résultats de la recherche

    Justifier et documenter l’évolution du

    ME au cours de son développement (changement d’échelle de production, évolution des

    contrôles…)

  • BPF : QUALITE / SECURITE /

    FIABILITE D’UNE RECHERCHE SUR

    SON VERSANT « PRODUIT »

    Particularité de la LDP 13 : ne traite pas seulement les aspects relatifs à la qualité des produits mais chacune des étapes du circuit production

    contrôle qualité

    stabilité - péremption

    randomisation - insu

    expéditions

    retours - destructions

    réclamations produits / rappels

  • RISQUES PARTICULIERS

    RELATIFS A LA FABRICATION

    Principes actifs nouveaux +/- bien connus

    Spécifications provisoires

    Procédé de fabrication non totalement validé ou à petite échelle

    Stabilité non encore parfaitement maitrisée Péremptions courtes +/- évolutives

    Conditionnement particulier (coffrets spécifiques d'un individu / d'une période de traitement, double aveugle ...)

    Pas ou peu d’information disponibles (même pour professionnels de santé non investigateur)

    Risques spécifiques en fabrication, expédition, dispensation, utilisation…

  • RISQUES PARTICULIERS

    RELATIFS AU CIRCUIT

    Utilisateurs (personnel médical ou soignant) à (in)former

    Absence de substitution / forme disponible commercialement : risque de rupture de stock arrêt d’inclusions ou pire de traitement

    Sites destinataires définis - limités et potentiellement évolutifs

    Comptabilité précise impérative (maîtrise de l’observance, du risque de mésusage…)

  • ASSURANCE QUALITE (généralités)

    Système conçu, mis en place et vérifié par le Fabriquant

    Procédures écrites (à disposition du promoteur)

    Exigences spécifiques de chaque essai pour production du produit mais aussi conditionnement et étiquetage,

    Auto-inspection et audits extérieurs

  • PERSONNELS

    Qualifié (formation initiale et continue)

    Responsables distincts pour la production et le contrôle de la qualité de chacun des lots

  • LOCAUX ET MATERIELS

    Éviter tout risque de confusion entre les produits et de « contaminations croisées »

    Flux matières, personnels, déchets

    Procédures de nettoyage (limites…)

    Machines et locaux dédiées ou utilisées "par campagne", qualifiés, entretenus, contrôlés régulièrement

  • DOCUMENTATION

    Spécifications (Matières premières, produits intermédiaires, vracs, Produits finis)

    Dernier état des connaissances

    Périodiquement réévaluées / actualisés

    Références aux versions successives

    Tenir compte impacts / stabilité, bioéquivalence…

    DOSSIER DE SPECIFICATION (avec toutes informations + protocoles, textes des étiquettes, contrats de sous-traitance, données de stabilité, conditions de stockage et d’expédition…)

  • Structure de dossier complexe

    Les 2 !

    1 dossier par produit pour garder l’historique des modifications 1 dossier par étude car éléments spécifiques à chacun (protocole, liste de randomisation…)

    1 dossier par produit ou 1 dossier par étude ?

  • CONTRÔLE QUALITE

    Doit apporter la preuve des caractéristiques essentielles de la substance active et du produit fini garant de la sécurité et de l’efficacité du médicament

    exemples : Sécurité/Efficacité : 3,4 DAP / 4AP

    « les procédés n’étant pas nécessairement normalisés ni totalement validés, les contrôles sont d’autant plus importants pour garantir la conformité de chaque lot aux spécifications du produit »

  • Cas particuliers

    Fabrication des médicaments stériles RETENIR

    Dès le premier essai clinique, la validation des

    procédés de stérilisation répond aux mêmes

    niveauque pour les médicaments déjà pourvus d’une

    AMM (idem pour la notion de «sécurité virale»).

    La validation des procédés aseptiques pose des

    problèmes particuliers pour des lots de petite taille et

    pour remplissage/scellage manuel (semi-

    automatique):

    simulation sur un nombre plus important d’unités

    validation de chaque opérateur.

  • Etudes de stabilité : But : fournir des données sur la façon dont la qualité d’une substance active ou d’un produit fini varie en fonction du temps sous l’effet de divers facteurs environnementaux, comme la température, l’humidité et la lumière

    établir conditions de conservation et durée de validité des produits

    Données potentiellement évolutives au cours du développement clinique

  • CERTIFICATION DES LOTS

    Rôle du PR (QP)

    Analyse de tous les documents : autorisations du (des) fabricants) / importateur(s)

    rapports d’audits

    conformité aux BPF à chaque étape / sur chaque site

    pertinence des méthodes et leur validations

    résultats des contrôles

    données de stabilité

    résultats de l’examen des produits conditionnés et étiquetés…

    Responsabilité personnelle sur la libération technique des UT = certification

    pharmaceutique

  • CONSERVATION D’ECHANTILLONS

    1. ATTESTANT DE QUALITE INTRINSEQUE DU LOT (Reference) matières premières utilisées pour la fabrication (autres que les solvants, les gaz et l’eau)

    chaque lot de produits formulés en vracs et principaux articles de

    conditionnement

    Au moins 2 ans après fin (ou arrêt) du dernier essai où le lot a été utilisé

    2. ATTESTANT DU BON DEROULEMENT DES OPERATIONS DE CONDITIONNEMENT / ETIQUETAGE JUSQU’À L’UT FOURNIE AU CENTRE (Retention)

    des produits finis conditionnés et étiquetés pour l’essai (chaque bras, période, y compris pour double insu…)

    Jusqu’à la rédaction du rapport final de l’essai

  • La certification pharmaceutique

    ANSM (Evaluation, inspection)

    Référentiel

    = partie « qualité » du DME

    Environnement

    = BPF

    Matières

    Procédé

  • ESSAIS COMPARATIFS :

    QUALITE DU COMPARATEUR

    MEDICAMENT « DE REFERENCE »

  • LE « COMPARATEUR »

    OU « MEDICAMENT UTILISE COMME

    REFERENCE »

    Le plus souvent = spécialité commercialisée

    dans le ou les états concernés par la

    recherche : doit conserver intactes toutes les

    propriétés décrites dans l’AMM (données

    justificatives doivent être disponibles).

  • LE COMPARATEUR (II)

    En cas de modification (changement de

    conditionnement primaire, masquage…) : Responsabilité du promoteur : absence d'influence

    sur caractéristiques initiales (stabilité, cinétiques de

    dissolution, voire biodisponibilité…),

    Péremption à ré-évaluer même si changement mineur

    (exemple : protection / oxydation, compatibilité…)

    Période d'utilisation « justifiée » et pas supérieure à

    l’initiale

  • UN MEDICAMENT EXPERIMENTAL

    TRES PARTICULIER :

    LE PLACEBO

  • LE PLACEBO

    CONTRAINTES PHARMACEUTIQUES (I)

    Similitude aussi parfaite que possible :

    Aspect, couleur, odeur, goût … et stabilité de ces

    critères dans le temps (ex : amoxicilline sachets)

    Présentation : conditionnement (blister, flacons, tubes,

    seringues), gravures, impressions…

    Innocuité totale : Formule excluant tout produit

    ayant une activité ou une toxicité (ex: émulsifiant,

    amérisant…), qualité pharmaceutique des matières

    42

  • LE PLACEBO

    CONTRAINTES PHARMACEUTIQUES (II)

    Spécifications identiques à l’actif (liées aux modalités d’emploi) :

    formes injectables

    Tonicité, pH

    stérilité,

    apyrogènicité,

    contamination particulaire

    Comprimés : Dureté, sécabilité, désagrégation, contamination microbienne

    Multidoses : efficacité/tolérance des conservateurs …

  • Placebo (III)

    Situations particulièrement complexes :

    lyophilisat de protéines : mousse et opalescence après dilution (exemple IgIV)

    Amertume ou odeur marquée du verum (exemple Naltrexone)

    Suspension injectable : stabilité du « grain » dans le solvant mais biodégradation obligatoire (exemple Insuline)

    Masquage possible mais avec limites / aveugle

    M2 Recherche Clinique - 21 Octobre 2015 44

  • PLACEBO RETENIR

    Quel que soit le statut ou la présentation d’un médicament, son placebo n’est jamais un produit commercialisé.

    Le verum (actif) sous sa forme commerciale n’est pas utilisable : les mentions (imprimées, sérigraphiées, gravées…) sur les conditionnements primaires et secondaires lèvent l’aveugle.

    Difficulté plus grande pour comparaison de 2 produits en aveugle que pour une étude actif versus placebo : Double placebo, fabrication spécifique, Masquage…

  • IMPORTATION (I)

    PRINCIPE : (art L5124.13) autorisation préalable de l’ANSM quelle que soit la provenance du ME (importation territoriale)

    Cas général : l’importation peut être postérieure à l’autorisation

    de l’essai : demande d’attestation en vue d’une importation déposée par le promoteur lors de la demande d’autorisation ANSM. Document accompagnant les produits et signalant aux service douaniers qu’ils sont destinés à une recherche autorisée.

    Cas particulier : importation doit être anticipée (transformation d’un vrac…) : demande d’autorisation d’importation pour 1 opération définie et par l’importateur (EP ou PUI) avec engagement à ne pas distribuer les ME importés avant AEC.

  • IMPORTATION (II)

    Attention : à différencier de la notion d’importation « pharmaceutique» ne pouvant être réalisée que par un établissement importateur autorisé et qui couvre un niveau de responsabilité (QP ou PR) dépendant de :

    Statut du médicament (AMM ?)

    Statut du fabricant (EP autorisé ?)

    Localisation géographique du fabricant hors UE (pays avec ou sans reconnaissance mutuelle pour conformité aux BPF…)

    Exemples d’impossibilité d’importation

  • CODE DE RANDOMISATION

    Procédures écrites : élaboration,

    diffusion/ sécurisation,

    utilisation,

    conservation,

    décrivant modalités de levée d’insu (y compris en situation d’urgence).

  • MISE EN INSU (ou en aveugle) : même présentation, mêmes références mais

    produits différents

    Les n° de lot de fabrication et péremptions réels de chaque produit ne peuvent figurer sur les UT.

    Système de correspondance pour identification correcte des LOTS de médicaments : N° de référence + n° traitement sur chaque

    unité couplés à liste de randomisation : permettent de retrouver nature et lot de chaque produit

    Péremption : la plus courte

  • MISE EN INSU (II)

    Vérification de la similitude de l'aspect : « Jury de ressemblance »

    Exemples

    Conservation d'échantillons particulièrement importante (risque d’erreur majoré au cours du conditionnement)

    Exemples

  • ETIQUETAGE : POURQUOI ? (I)

    1. Support d’information : en langue(s) nationale(s) (même pour produits importés)

    Identification de l’essai :

    protocole

    promoteur

    centre et/ou prescripteur (national)

    Informations sur le produit : Nom du PA et dosage (si applicable)

    Voie d’administration

    n°lot Péremption

    Posologie et modalités d’administration (si applicable)

    Conditions et précautions de conservation

    Modalités de levée d’insu en urgence si applicable,

  • ETIQUETAGE : POURQUOI ? (II)

    2. outils de traçabilité

    Gestion physique des produits :

    identification en vue de leur dispensation / de leur

    administration :

    • lot(s) dédié(s) y compris pour essais en double aveugle

    • n°patient / n° traitement / période…

    +/- vignettes détachables

    Comptabilité produit en lien avec suivi d’observance (retour)

    En post-AMM : intérêt « comptable » (+ aspect financier pour

    le promoteur)

  • FABRICATION DANS LES PUI

    BPF non opposables

    Référentiel = BPP,

    Chapitre 8 (21 novembre 2007) :

    « préparations rendues nécessaires aux recherches biomédicales, y compris préparation des médicaments expérimentaux »

    Remarque : activité englobant les opérations d’étiquetage y compris contre-étiquetage simple de spécialités pharmaceutiques

  • LIMITES D’ACTIVITE DES PUI

    PUI doivent être autorisées pour cette

    activité (après inspection ARS)

    Taille de lot < 300 unités (au-delà, BPF)

  • PREPARATION - CONDITIONNEMENT –

    ETIQUETAGE PAR UNE PUI AUTORISEE

    Sous la responsabilité du pharmacien assurant la gérance

    Le promoteur doit s’assurer que les conditions sont convenablement documentées et réalisées / BP en vigueur (importance de ces aspects lors des visites d’ouverture / de monitoring)

  • MISE EN INSU « EXTEMPORANEE »

    PAR UNE PUI

    PERMET DE RENDRE «FAISABLES »

    CERTAINS ESSAIS EN DI (ME INJECTABLE)

    INTERET :

    qualité – traçabilité – indépendance

    limitation des contraintes de ressemblance

    préparations « extemporanées » limitation des risques

    stabilité – interactions

    CONTRAINTES / LIMITES :

    Organisations : globales (essai) et locales

    Moyens (matériels, humains) et autorisations

    56

  • EXPEDITIONS

    selon les instructions écrites du promoteur,

    après : libération technique,

    et libération réglementaire

    sous un conditionnement adapté (transport et stockage, température ambiante ou dirigée), et « inviolable »,

    gestion en lien étroit avec ARC des besoins / envois / accusés réception,

    mise en place d'un inventaire détaillé des expéditions.

  • EXTENTION DE LA

    DATE LIMITE D'UTILISATION

    Peut masquer ancienne date mais pas n° de lot

    Opération de « sur étiquetage » réalisée idéalement chez le fabricant ou sur site ( ssi autorisé et sous la responsabilité du pharmacien)

    Selon procédures spécifiques et CdC si applicable

    Opération documentée et archivée dans les documents de l'étude et le dossier de lot

  • Extension de la date limite d’Utilisation :

    anticiper les difficultés

    Exemple Essai en DI avec coffrets patients numérotés contenant plusieurs conditionnements primaires (blisters, ampoules…) : le choix entre 2 risques :

    péremption figurant sur les Cond. I : risque de confusion lors du contre-étiquetage sur site

    péremption ne figurant pas sur les Cond I : risque de non respect de DLU par infirmière ou patient (si « déconditionnement »)

  • TRANSFERT DE SITE A SITE

    Une exception (anticiper ce besoin si possible et prévoir cas justifiés)

    Selon procédures opératoires spécifique :

    sous contrôle du promoteur (ARC / monitoring sur site ?),

    avec engagement du site d'origine (modalités de conservation…), analyse des CR de monitorage

    précautions et limites supplémentaires (BPC) si hors circuit pharmaceutique (investigateur), après avis du PR (chaîne du froid…)

    retour chez le fabricant pour ré-étiquetage, re-contrôle, libération pour le nouvel usage (attention certains contrôles => destruction UT).

    Données enregistrées et conservées.

  • RETOURS

    Conditions définies par le Promoteur (conditionnements vides et pleins)

    Problème potentiel pour produits toxiques et forme liquide, seringues pré-remplies…

    Bilan comparatif des expéditions et retours au niveau de chaque site sous la responsabilité des ARC

    Zone de stockage dédiée,

    Inventaires détaillés des médicaments retournés

  • DESTRUCTION

    Sous la responsabilité du promoteur et avec son accord écrit

    après analyse finale de l'essai si nécessaire (retours patients en DI)

    certificat de destruction identifiant quantités, lots, nombre (et si applicable numéros) de patients concernés.

  • Anomalies / Réclamations

    Discussion entre fabricant et promoteur: répercussions

    sur l'essai (développement du produit, poursuite de

    l’étude, protection des personnes) ?

    Enregistrement

    Information de l’ANSM si rappel de lot ou « restriction

    anormale de l’offre » ?

    Information du titulaire de l’AMM si médicament autorisé.

  • 64