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FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX ET BONNES PRATIQUES Dr. Annick TIBI, MCU-PH Dépt Essais Cliniques AGEPS AP-HP Université Paris Descartes

FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX ET ......2018/01/12  · - selon les BPF ( = GMP) libre circulation entre les EM (1 seule certification) Directive 2003/94/CE: principes des

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FABRICATION DES

MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX

ET BONNES PRATIQUES

Dr. Annick TIBI, MCU-PH Dépt Essais Cliniques AGEPS AP-HP

Université Paris Descartes

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Les différents médicaments (CSP L5121-1)

1. Spécialité pharmaceutique : médicament préparé à

l'avance de façon industrielle, présenté sous un

conditionnement particulier et caractérisé par une

dénomination spéciale*

Développement industriel Stratégie de commercialisation

Obtention d’une AMM : processus réglementaire supportée

par une évaluation scientifique par la tutelle sanitaire

Homologation par le système de santé : remboursement et

prix

Vigilance et suivi de l'évolution du B/R durant toute la

durée d’exploitation

* Nom fantaisie ou DCI+fabricant ou dénomination scientifique + fabricant

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Les différents médicaments (CSP L5121-1) :

2. Préparation magistrale : tout médicament préparé

selon une prescription médicale et destinée à un

malade déterminé … extemporanément…;

3. Préparation hospitalière : tout médicament préparé

selon les indications de la pharmacopée et en

conformité avec les bonnes pratiques hospitalières, en

raison de l'absence de spécialité pharmaceutique

disponible ou adaptée dans une pharmacie à usage

intérieur d'un établissement de santé, ou par

l'établissement pharmaceutique de cet établissement

de santé….

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Les différents médicaments :

4. Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU L5121-12 CSP): délivrées par l’ANSM pour des spécialités autorisées à l’étranger ou produits encore en cours de développement

- Nominative : usage « compassionnel » - délivrée pour un seul malade nommément désigné, à la demande et sous la responsabilité du médecin prescripteur

- De cohorte : pré-AMM - concerne un groupe de patients, traités et surveillés suivant des critères parfaitement définis dans un protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil d’informations. -délivrée à la demande du titulaire des droits d’exploitation, qui s’engage à déposer une demande d’AMM dans un délai fixé.

5. Recommandation Temporaire d’utilisation (RTU)

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STATUT DES MEDICAMENTS

médicament en cours de développement (Fr, Eu, Tiers)

Spécialité commerciale disposant d’une AMM (Fr, Eur,

Tiers)

ATU de cohorte (= pré-AMM)

ATU nominative ( = « usage compassionnel »)

Préparation hospitalière

Préparation magistrale

Médicament expérimental (ME)

OU Médicament auxiliaire (MA)

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RECHERCHES NON INTERVENTIONNELLES

ET MEDICAMENTS

Recherche dans le cadre de laquelle tous les actes sont

pratiqués et le ou les produits sont prescrits ou utilisés de

manière habituelle et qui se conforment :

Pour médicaments, à l'autorisation de mise sur le marché

Pour DM, à l'utilisation prévue dans le cadre du marquage CE (notice

d'instruction, ou à défaut étiquetage)

La décision de prescription ou d'utilisation des produits est

indépendante de celle d'inclure dans la recherche la personne

qui se prête à celle-ci. La recherche ne modifie en rien la

prise en charge

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RECH. INTERV. A RISQUES ET CONTRAINTES

MINIMES

Ajout par rapport à la pratique courante d’une ou plusieurs

interventions mentionnées sur la liste définie par arrêté*

Caractère minime des risques et contraintes liés la ou aux

interventions s’apprécie au regard de :

- âge,

- condition physique

- pathologie éventuelle de la personne

- fréquence, durée et éventuelles combinaisons des

interventions.

Sont exclues les recherches portant sur un médicament à

usage humain.

*Arrêté du 2 décembre 2016 modifié par arrêté du 3 mai 2017f ixant la liste des interventions pour les recherches mentionnées au 2o de

l’article L.1121-1 du code de la santé publique

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R.I. A RISQUES ET CONTRAINTES MINIMES

LISTE DES INTERVENTIONS

I. Randomisation d’acte(s), de stratégies ou d’intervention(s)

II. Administration de produits dans conditions d’utilisation courante

III. Administration de médicaments conformément à leur AMM ou à des

données probantes et étayées par des publications scientifiques (sécurité et

efficacité). Ces médicaments ne peuvent pas faire l’objet de la recherche

I. Prélèvement de sang ou d’échantillons biologiques spécifiquement pour la

recherches (volumes et localisation définis)

II. Collecte de données par capteurs ou de méthodes d’imagerie

spécifiquement pour les besoins de la recherche (cadre défini) Attention :

imagerie non ou peu invasive et ne comportant pas d’injection de produits de

contraste ou de médicaments radiopharmaceutiques

Autres : Interventions soins infirmiers de rééducation et/ou médico-techniques - Techniques de psychothérapie et de

thérapies cognitivo-comportementales - Recherche portant sur des changements de pratiques induits par

recommandations ou formations - Entretiens, questionnaires dont les résultats peuvent conduire à la modification

de la prise en charge habituelle du participant et ne relevant pas de ce fait de la recherche non interventionnelle.

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RECHERCHES INTERVENTIONNELLES

Recherche dans le cadre de laquelle une ou plusieurs

intervention(s) non justifiée(s) par la prise en charge

médicale du patient sont mises en œuvre.

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Recherches interventionnelle impliquant

la personne humaine portant sur un

médicament

Tout essai clinique d'un ou plusieurs médicaments

visant à déterminer ou à confirmer leurs effets

cliniques, pharmacologiques et les autres effets

pharmacodynamiques ou à mettre en évidence

tout effet indésirable, ou à en étudier

l'absorption, la distribution, le métabolisme et

l'élimination, dans le but de s'assurer de leur

innocuité ou de leur efficacité.

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DEFINITION DU MEDICAMENT

EXPERIMENTAL

Médicament expérimental : médicament

expérimenté ou utilisé comme référence, y compris

comme placebo, lors d'un essai clinique

Médicament expérimental autorisé : un

médicament autorisé conformément au règlement

(CE) n° 726/2004, ou dans tout Etat membre

concerné conformément à la directive 2001/83/ CE,

indépendamment des modifications apportées à

l'étiquetage du médicament, qui est utilisé en tant

que médicament expérimental

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Conséquences de cette définition

Prise en charge financière par le promoteur (art. 19 de la

directive 2001/20/CE + CSP)

Description complète dans la demande d’autorisation d’essai (B.I., DME)

Vigilance spécifique

Fabrication, conditionnement et étiquetage selon BPF

Comptabilité sur le lieu de recherches et mesure de

l’observance selon BPC

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MEDICAMENT AUXILIAIRE

Médicament auxiliaire : médicament utilisé pour les

besoin d'un essai clinique conformément au

protocole, mais non comme médicament

expérimental

Médicament auxiliaire autorisé : un médicament

autorisé conformément au règlement (CE) n°

726/2004, ou dans un Etat membre concerné

conformément à la directive 2001/83/ CE,

indépendamment des modifications apportées à

l'étiquetage du médicament, qui est utilisé en tant que

médicament auxiliaire

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MEDICAMENT AUXILIAIRE

traitements de fond de prise en charge de la pathologie

(background therapy) : à sortir de la définition du

médicament expérimental si l’objectif de l’essai ne pose

aucune question spécifique et directe sur ce traitement, et

si, l’utilisation de ce traitement standard est validée par

l’AMM

Traitements « de secours » (EI+++, antidote)

médicament à visée diagnostique

Traitements associés : peuvent ou non être ME, situation

plus complexe et à analyser au cas par cas

(cancérologie…)

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MA

Peut être fourni par le promoteur ou le lieu de recherche (financement = logique de « couts additionnel »)

Incitation à utiliser un médicament avec AMM nationale ou européenne (mais possibilité d’utiliser une préparation hospitalière, un produit importé…)

Le promoteur fourni des informations sur ces produits dans la demande d’autorisation d’essai (DMA)

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POSITION DE L’ANSM

Sont toujours des médicaments expérimentaux

le médicament étudié

le médicament de référence (comparateur) et le Placebo

Ne répondent pas à la définition des médicaments expérimentaux (=> M.A.)

les médicaments « réactifs » (challenge agents)

les médicaments « de secours » ex : antidote, antiémétique, facteurs de

croissance…

Sont parfois des médicaments expérimentaux, les médicaments dits

« associées » quand :

- liés à l’objectif de l’essai (question ‘directe’ posée par le protocole)

- usage hors AMM

- Médicament sans AMM

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ME : médicament expérimenté ou utilisé

comme référence, y compris en tant que

placebo, lors d'un essai clinique

médicament auxiliaire: médicament utilisé

pour les besoins d'un essai clinique

conformément au protocole, mais non comme

médicament expérimental

Règlement 536/2014

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Fabrication des ME

Les référentiels européens

Règlement 536/2014 : Principes de fabrication - importation et étiquetage :

- par établissement autorisé par une AC EU

- sous la responsabilité d’une personne qualifiée

- selon les BPF ( = GMP)

libre circulation entre les EM (1 seule certification)

Directive 2003/94/CE : principes des GMP (attention, vient

d’exclure les ME texte spécifique = RÈGLEMENT DÉLÉGUÉ

(UE) 2017/1569 DE LA COMMISSION)

EudraLex - Volume 4 - Good Manufacturing Practice (GMP) guidelines

LD 13 relative à la fabrication des médicaments expérimentaux

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EN FRANCE :

Etablissements pouvant être autorisés

Etablissement pharmaceutique

P.U.I. des Etablissement de soins

Lieu de recherches : limité au conditionnement / étiquetage

NB : Etablissement autorisé à réaliser des préparations cellulaires / tissulaires et conforme au BPF pour MTI expérimentaux (Décret n°2016-1536 du 15 novembre 2016)

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EN FRANCE :

Personne qualifiée

Etablissement pharmaceutique : Pharmacien

Responsable

P.U.I. Etablissement de soins : pharmacien gérant

Lieu de recherches : pharmacien

Etablissement autorisé MTI expérimentaux : Personne qualifiée (pharmacien ou médecin)

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Référentiel BPF

BPF opposables dans tous les cas (sauf préparation en

PUI si taille de lots <300 unités)

LD 13 : Fabrication des médicaments expérimentaux

(correspond à la transposition en France de l’Annexe

13 du guide Européen des Bonnes Pratiques de

Fabrication des médicaments destinés à des essais

cliniques).

CE TEXTE EST OPPOSABLE !

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RAPPEL

Le promoteur est le premier responsable de

l’essai clinique, et notamment de la qualité

des médicaments expérimentaux (étroite

collaboration avec le fabricant, formalisée le

cas échéant dans un contrat / convention…).

La conformité aux BPF est soumise à

inspection (ANSM) à tous niveaux de l’essai

(fabricant, sites d’investigation, promoteur).

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ENJEUX DE L’APPLICATION DES BPF

A LA FABRICATION DES ME

Sécurité des patients dans la recherche (effectif limité)

bénéficiant du traitement du fait des résultats issus de la

recherche (effectif pouvant être très large)

Fiabilité des résultats de la recherche

Justifier et documenter l’évolution du

ME au cours de son développement (changement d’échelle de production, évolution des

contrôles…)

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BPF : QUALITE / SECURITE /

FIABILITE D’UNE RECHERCHE SUR

SON VERSANT « PRODUIT »

Particularité de la LDP 13 : ne traite pas seulement les aspects relatifs à la qualité des produits mais chacune des étapes du circuit production

contrôle qualité

stabilité - péremption

randomisation - insu

expéditions

retours - destructions

réclamations produits / rappels

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RISQUES PARTICULIERS

RELATIFS A LA FABRICATION

Principes actifs nouveaux +/- bien connus

Spécifications provisoires

Procédé de fabrication non totalement validé ou à petite échelle

Stabilité non encore parfaitement maitrisée Péremptions courtes +/- évolutives

Conditionnement particulier (coffrets spécifiques d'un individu / d'une période de traitement, double aveugle ...)

Pas ou peu d’information disponibles (même pour professionnels de santé non investigateur)

Risques spécifiques en fabrication, expédition, dispensation, utilisation…

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RISQUES PARTICULIERS

RELATIFS AU CIRCUIT

Utilisateurs (personnel médical ou soignant) à (in)former

Absence de substitution / forme disponible commercialement : risque de rupture de stock arrêt d’inclusions ou pire de traitement

Sites destinataires définis - limités et potentiellement évolutifs

Comptabilité précise impérative (maîtrise de l’observance, du risque de mésusage…)

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ASSURANCE QUALITE (généralités)

Système conçu, mis en place et vérifié par le Fabriquant

Procédures écrites (à disposition du promoteur)

Exigences spécifiques de chaque essai pour production du produit mais aussi conditionnement et étiquetage,

Auto-inspection et audits extérieurs

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PERSONNELS

Qualifié (formation initiale et continue)

Responsables distincts pour la production et le contrôle de la qualité de chacun des lots

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LOCAUX ET MATERIELS

Éviter tout risque de confusion entre les produits et de « contaminations croisées »

Flux matières, personnels, déchets

Procédures de nettoyage (limites…)

Machines et locaux dédiées ou utilisées "par campagne", qualifiés, entretenus, contrôlés régulièrement

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DOCUMENTATION

Spécifications (Matières premières, produits intermédiaires, vracs, Produits finis)

Dernier état des connaissances

Périodiquement réévaluées / actualisés

Références aux versions successives

Tenir compte impacts / stabilité, bioéquivalence…

DOSSIER DE SPECIFICATION (avec toutes informations + protocoles, textes des étiquettes, contrats de sous-traitance, données de stabilité, conditions de stockage et d’expédition…)

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Structure de dossier complexe

Les 2 !

1 dossier par produit pour garder l’historique des modifications 1 dossier par étude car éléments spécifiques à chacun (protocole, liste de randomisation…)

1 dossier par produit ou 1 dossier par étude ?

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CONTRÔLE QUALITE

Doit apporter la preuve des caractéristiques essentielles de la substance active et du produit fini garant de la sécurité et de l’efficacité du médicament

exemples : Sécurité/Efficacité : 3,4 DAP / 4AP

« les procédés n’étant pas nécessairement normalisés ni totalement validés, les contrôles sont d’autant plus importants pour garantir la conformité de chaque lot aux spécifications du produit »

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Cas particuliers

Fabrication des médicaments stériles RETENIR

Dès le premier essai clinique, la validation des

procédés de stérilisation répond aux mêmes

niveauque pour les médicaments déjà pourvus d’une

AMM (idem pour la notion de «sécurité virale»).

La validation des procédés aseptiques pose des

problèmes particuliers pour des lots de petite taille et

pour remplissage/scellage manuel (semi-

automatique):

simulation sur un nombre plus important d’unités

validation de chaque opérateur.

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Etudes de stabilité : But : fournir des données sur la façon dont la qualité d’une substance active ou d’un produit fini varie en fonction du temps sous l’effet de divers facteurs environnementaux, comme la température, l’humidité et la lumière

établir conditions de conservation et durée de validité des produits

Données potentiellement évolutives au cours du développement clinique

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CERTIFICATION DES LOTS

Rôle du PR (QP)

Analyse de tous les documents : autorisations du (des) fabricants) / importateur(s)

rapports d’audits

conformité aux BPF à chaque étape / sur chaque site

pertinence des méthodes et leur validations

résultats des contrôles

données de stabilité

résultats de l’examen des produits conditionnés et étiquetés…

Responsabilité personnelle sur la libération technique des UT = certification

pharmaceutique

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CONSERVATION D’ECHANTILLONS

1. ATTESTANT DE QUALITE INTRINSEQUE DU LOT (Reference) matières premières utilisées pour la fabrication (autres que les solvants, les gaz et l’eau)

chaque lot de produits formulés en vracs et principaux articles de

conditionnement

Au moins 2 ans après fin (ou arrêt) du dernier essai où le lot a été utilisé

2. ATTESTANT DU BON DEROULEMENT DES OPERATIONS DE CONDITIONNEMENT / ETIQUETAGE JUSQU’À L’UT FOURNIE AU CENTRE (Retention)

des produits finis conditionnés et étiquetés pour l’essai (chaque bras, période, y compris pour double insu…)

Jusqu’à la rédaction du rapport final de l’essai

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La certification pharmaceutique

ANSM (Evaluation, inspection)

Référentiel

= partie « qualité » du DME

Environnement

= BPF

Matières

Procédé

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ESSAIS COMPARATIFS :

QUALITE DU COMPARATEUR

MEDICAMENT « DE REFERENCE »

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LE « COMPARATEUR »

OU « MEDICAMENT UTILISE COMME

REFERENCE »

Le plus souvent = spécialité commercialisée

dans le ou les états concernés par la

recherche : doit conserver intactes toutes les

propriétés décrites dans l’AMM (données

justificatives doivent être disponibles).

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LE COMPARATEUR (II)

En cas de modification (changement de

conditionnement primaire, masquage…) : Responsabilité du promoteur : absence d'influence

sur caractéristiques initiales (stabilité, cinétiques de

dissolution, voire biodisponibilité…),

Péremption à ré-évaluer même si changement mineur

(exemple : protection / oxydation, compatibilité…)

Période d'utilisation « justifiée » et pas supérieure à

l’initiale

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UN MEDICAMENT EXPERIMENTAL

TRES PARTICULIER :

LE PLACEBO

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LE PLACEBO

CONTRAINTES PHARMACEUTIQUES (I)

Similitude aussi parfaite que possible :

Aspect, couleur, odeur, goût … et stabilité de ces

critères dans le temps (ex : amoxicilline sachets)

Présentation : conditionnement (blister, flacons, tubes,

seringues), gravures, impressions…

Innocuité totale : Formule excluant tout produit

ayant une activité ou une toxicité (ex: émulsifiant,

amérisant…), qualité pharmaceutique des matières

42

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LE PLACEBO

CONTRAINTES PHARMACEUTIQUES (II)

Spécifications identiques à l’actif (liées aux modalités d’emploi) :

formes injectables

Tonicité, pH

stérilité,

apyrogènicité,

contamination particulaire

Comprimés : Dureté, sécabilité, désagrégation, contamination microbienne

Multidoses : efficacité/tolérance des conservateurs …

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Placebo (III)

Situations particulièrement complexes :

lyophilisat de protéines : mousse et opalescence après dilution (exemple IgIV)

Amertume ou odeur marquée du verum (exemple Naltrexone)

Suspension injectable : stabilité du « grain » dans le solvant mais biodégradation obligatoire (exemple Insuline)

Masquage possible mais avec limites / aveugle

M2 Recherche Clinique - 21 Octobre 2015 44

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PLACEBO RETENIR

Quel que soit le statut ou la présentation d’un médicament, son placebo n’est jamais un produit commercialisé.

Le verum (actif) sous sa forme commerciale n’est pas utilisable : les mentions (imprimées, sérigraphiées, gravées…) sur les conditionnements primaires et secondaires lèvent l’aveugle.

Difficulté plus grande pour comparaison de 2 produits en aveugle que pour une étude actif versus placebo : Double placebo, fabrication spécifique, Masquage…

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IMPORTATION (I)

PRINCIPE : (art L5124.13) autorisation préalable de l’ANSM quelle que soit la provenance du ME (importation territoriale)

Cas général : l’importation peut être postérieure à l’autorisation

de l’essai : demande d’attestation en vue d’une importation déposée par le promoteur lors de la demande d’autorisation ANSM. Document accompagnant les produits et signalant aux service douaniers qu’ils sont destinés à une recherche autorisée.

Cas particulier : importation doit être anticipée (transformation d’un vrac…) : demande d’autorisation d’importation pour 1 opération définie et par l’importateur (EP ou PUI) avec engagement à ne pas distribuer les ME importés avant AEC.

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IMPORTATION (II)

Attention : à différencier de la notion d’importation « pharmaceutique» ne pouvant être réalisée que par un établissement importateur autorisé et qui couvre un niveau de responsabilité (QP ou PR) dépendant de :

Statut du médicament (AMM ?)

Statut du fabricant (EP autorisé ?)

Localisation géographique du fabricant hors UE (pays avec ou sans reconnaissance mutuelle pour conformité aux BPF…)

Exemples d’impossibilité d’importation

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CODE DE RANDOMISATION

Procédures écrites : élaboration,

diffusion/ sécurisation,

utilisation,

conservation,

décrivant modalités de levée d’insu (y compris en situation d’urgence).

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MISE EN INSU (ou en aveugle) : même présentation, mêmes références mais

produits différents

Les n° de lot de fabrication et péremptions réels de chaque produit ne peuvent figurer sur les UT.

Système de correspondance pour identification correcte des LOTS de médicaments : N° de référence + n° traitement sur chaque

unité couplés à liste de randomisation : permettent de retrouver nature et lot de chaque produit

Péremption : la plus courte

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MISE EN INSU (II)

Vérification de la similitude de l'aspect : « Jury de ressemblance »

Exemples

Conservation d'échantillons particulièrement importante (risque d’erreur majoré au cours du conditionnement)

Exemples

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ETIQUETAGE : POURQUOI ? (I)

1. Support d’information : en langue(s) nationale(s) (même pour produits importés)

Identification de l’essai :

protocole

promoteur

centre et/ou prescripteur (national)

Informations sur le produit : Nom du PA et dosage (si applicable)

Voie d’administration

n°lot Péremption

Posologie et modalités d’administration (si applicable)

Conditions et précautions de conservation

Modalités de levée d’insu en urgence si applicable,

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ETIQUETAGE : POURQUOI ? (II)

2. outils de traçabilité

Gestion physique des produits :

identification en vue de leur dispensation / de leur

administration :

• lot(s) dédié(s) y compris pour essais en double aveugle

• n°patient / n° traitement / période…

+/- vignettes détachables

Comptabilité produit en lien avec suivi d’observance (retour)

En post-AMM : intérêt « comptable » (+ aspect financier pour

le promoteur)

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FABRICATION DANS LES PUI

BPF non opposables

Référentiel = BPP,

Chapitre 8 (21 novembre 2007) :

« préparations rendues nécessaires aux recherches biomédicales, y compris préparation des médicaments expérimentaux »

Remarque : activité englobant les opérations d’étiquetage y compris contre-étiquetage simple de spécialités pharmaceutiques

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LIMITES D’ACTIVITE DES PUI

PUI doivent être autorisées pour cette

activité (après inspection ARS)

Taille de lot < 300 unités (au-delà, BPF)

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PREPARATION - CONDITIONNEMENT –

ETIQUETAGE PAR UNE PUI AUTORISEE

Sous la responsabilité du pharmacien assurant la gérance

Le promoteur doit s’assurer que les conditions sont convenablement documentées et réalisées / BP en vigueur (importance de ces aspects lors des visites d’ouverture / de monitoring)

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MISE EN INSU « EXTEMPORANEE »

PAR UNE PUI

PERMET DE RENDRE «FAISABLES »

CERTAINS ESSAIS EN DI (ME INJECTABLE)

INTERET :

qualité – traçabilité – indépendance

limitation des contraintes de ressemblance

préparations « extemporanées » limitation des risques

stabilité – interactions

CONTRAINTES / LIMITES :

Organisations : globales (essai) et locales

Moyens (matériels, humains) et autorisations

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EXPEDITIONS

selon les instructions écrites du promoteur,

après : libération technique,

et libération réglementaire

sous un conditionnement adapté (transport et stockage, température ambiante ou dirigée), et « inviolable »,

gestion en lien étroit avec ARC des besoins / envois / accusés réception,

mise en place d'un inventaire détaillé des expéditions.

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EXTENTION DE LA

DATE LIMITE D'UTILISATION

Peut masquer ancienne date mais pas n° de lot

Opération de « sur étiquetage » réalisée idéalement chez le fabricant ou sur site ( ssi autorisé et sous la responsabilité du pharmacien)

Selon procédures spécifiques et CdC si applicable

Opération documentée et archivée dans les documents de l'étude et le dossier de lot

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Extension de la date limite d’Utilisation :

anticiper les difficultés

Exemple Essai en DI avec coffrets patients numérotés contenant plusieurs conditionnements primaires (blisters, ampoules…) : le choix entre 2 risques :

péremption figurant sur les Cond. I : risque de confusion lors du contre-étiquetage sur site

péremption ne figurant pas sur les Cond I : risque de non respect de DLU par infirmière ou patient (si « déconditionnement »)

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TRANSFERT DE SITE A SITE

Une exception (anticiper ce besoin si possible et prévoir cas justifiés)

Selon procédures opératoires spécifique :

sous contrôle du promoteur (ARC / monitoring sur site ?),

avec engagement du site d'origine (modalités de conservation…), analyse des CR de monitorage

précautions et limites supplémentaires (BPC) si hors circuit pharmaceutique (investigateur), après avis du PR (chaîne du froid…)

retour chez le fabricant pour ré-étiquetage, re-contrôle, libération pour le nouvel usage (attention certains contrôles => destruction UT).

Données enregistrées et conservées.

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RETOURS

Conditions définies par le Promoteur (conditionnements vides et pleins)

Problème potentiel pour produits toxiques et forme liquide, seringues pré-remplies…

Bilan comparatif des expéditions et retours au niveau de chaque site sous la responsabilité des ARC

Zone de stockage dédiée,

Inventaires détaillés des médicaments retournés

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DESTRUCTION

Sous la responsabilité du promoteur et avec son accord écrit

après analyse finale de l'essai si nécessaire (retours patients en DI)

certificat de destruction identifiant quantités, lots, nombre (et si applicable numéros) de patients concernés.

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Anomalies / Réclamations

Discussion entre fabricant et promoteur: répercussions

sur l'essai (développement du produit, poursuite de

l’étude, protection des personnes) ?

Enregistrement

Information de l’ANSM si rappel de lot ou « restriction

anormale de l’offre » ?

Information du titulaire de l’AMM si médicament autorisé.

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