FABRICATION DES

MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX

ET BONNES PRATIQUES

Dr. Annick TIBI, MCU-PH Dépt Essais Cliniques AGEPS AP-HP

Université Paris Descartes

Les différents médicaments (CSP L5121-1)

1. Spécialité pharmaceutique : médicament préparé à

l'avance de façon industrielle, présenté sous un

conditionnement particulier et caractérisé par une

dénomination spéciale*

Développement industriel Stratégie de commercialisation

Obtention d’une AMM : processus réglementaire supportée

par une évaluation scientifique par la tutelle sanitaire

Homologation par le système de santé : remboursement et

prix

Vigilance et suivi de l'évolution du B/R durant toute la

durée d’exploitation

* Nom fantaisie ou DCI + fabricant ou dénomination scientifique + fabricant

2

Les différents médicaments (CSP L5121-1) :

2. Préparation magistrale : tout médicament préparé

selon une prescription médicale et destinée à un

malade déterminé … extemporanément…;

3. Préparation hospitalière : tout médicament préparé

selon les indications de la pharmacopée et en

conformité avec les bonnes pratiques hospitalières, en

raison de l'absence de spécialité pharmaceutique

disponible ou adaptée dans une pharmacie à usage

intérieur d'un établissement de santé, ou par

l'établissement pharmaceutique de cet établissement

de santé….

3

Les différents médicaments :

4. Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU L5121-12 CSP): délivrées par l’ANSM pour des spécialités autorisées à l’étranger ou produits encore en cours de développement

- Nominative : usage compassionnel - délivrée pour un seul malade nommément désigné, à la demande et sous la responsabilité du médecin prescripteur

- De cohorte : pré-AMM - concerne un groupe de patients, traités et surveillés suivant des critères parfaitement définis dans un protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil d’informations. -délivrée à la demande du titulaire des droits d’exploitation, qui s’engage à déposer une demande d’AMM dans un délai fixé.

5. Hors AMM et Recommandation Temporaire d’utilisation (RTU)

4

STATUT DES MEDICAMENTS

Médicament en cours de développement

Médicamlent enregistré et commercialisé

ATU de cohorte (= pré-AMM)

ATU nominative ( = « usage compassionnel »)

Préparation hospitalière

Préparation magistrale

Médicament expérimental (ME)

OU Médicament non expérimental (MNE)

DEFINITION DU MEDICAMENT

EXPERIMENTAL

« Tout principe actif sous une forme pharmaceutique ou placebo expérimenté ou utilisé comme référence dans une recherche biomédicale, y compris les médicaments bénéficiant déjà d’une AMM , mais utilisé ou présentés ou conditionnées différemment de la spécialité autorisée, ou utilisés pour une indication non autorisée, ou en vue d’obtenir de plus amples informations sur la forme de la spécialité autorisée. »

(article 2.d de la directive 2001/20/CE, GCP E6 §1.33, GMP Annexe 13 glossaire, BPF LDP 13

Glossaire, article L.5121-1-1 du CSP)

Conséquences de cette définition

Prise en charge financière par le promoteur (art. 19 de la

directive 2001/20/CE + CSP)

Description complète dans la demande d’autorisation d’essai (B.I., DME)

Information dans la base de données Eudract

Vigilance spécifique (art. 16 et 17 de directive 2001/20/CE)

Fabrication, conditionnement et étiquetage selon BPF

(art. 13 et 14 de directive 2001/20/CE)

Comptabilité sur le lieu de recherches et mesure de

l’observance selon BPC (art. 1.3. de la directive)

MEDICAMENT NON EXPERIMENTAL

« Tout médicament dont l’usage est protocolisé et ne

répondant pas à la définition de ME »

traitements de fond de prise en charge de la pathologie

(background therapy) : à sortir de la définition du

médicament expérimental si l’objectif de l’essai ne pose

aucune question spécifique et directe sur ce traitement, et

si, l’utilisation de ce traitement standard est validée par

l’AMM.

Traitements « de secours » (EI+++, antidote)

médicament à visée diagnostique

Traitements associés : peuvent ou non être ME, situation

plus complexe et à analyser au cas par cas

(cancérologie…)

MNE

Peut être fourni par le promoteur ou le lieu de recherche (financement = « surcout »)

Incitation à utiliser un médicament avec AMM nationale ou européenne (mais possibilité d’utiliser une préparation hospitalière, un produit importé…)

Le promoteur fourni des informations sur ces produits dans la demande d’autorisation d’essai (DMNE) et s’assure qu’ils sont d’une qualité appropriée pour un usage humain.

POSITION DE L’ANSM

Sont toujours des médicaments expérimentaux

le médicament étudié (avec /sans AMM)

le médicament de référence (Comparateur) et le Placebo

Ne répondent pas à la définition des médicaments expérimentaux (=> M.N.E.)

les médicaments « réactifs » (challenge agents)

les médicaments « de secours » ex : antidote, antiémétique, facteurs de

croissance…

Sont parfois des médicaments expérimentaux, les médicaments dits

« associées » quand :

- liés à l’objectif de l’essai (question ‘directe’ posée par le protocole)

- usage hors AMM

- Médicament sans AMM

ME : médicament expérimenté ou utilisé

comme référence, y compris en tant que

placebo, lors d'un essai clinique

Médicament Auxiliaire: médicament utilisé

pour les besoins d'un essai clinique

conformément au protocole, mais non comme

médicament expérimental

Règlement 536/2014

MODALITES D’OBTENTION /

CONTRACTUALISATION /

RESPONSABILITES

AMM en France

- Forme commerciale disponible

- Modification forme/présentation / masquage

AMM hors France

- Europe

- Pays tiers (reconnaissance mutuelle / non)

Pas d’AMM

chaine de responsabilité pharmaceutiques à

construire et à décrire dans DAE

Fabrication des ME

Les référentiels européens

1. Directive 2001/20/CE (art. 13 et 14) : Principes de fabrication - importation et étiquetage :

- par établissement autorisé

- sous la responsabilité d’une personne qualifiée

- selon les BPF

libre circulation entre les EM

2. Directive 2005/28/CE (art. 9 à 15) : Conditions d’obtention de l’autorisation de fabrication et d’importation

3. Directive 2003/94/CE : principes des BPF

4. Annexe 13 des GMP

Textes transposés en France

Loi n°2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de santé

publique

notamment L.5121-1-1 (définition du ME)

Décret n° 2006-477 du 26 avril 2006 relatif aux R.B.M.

notamment R.5124-2 10° (définition du distributeur de ME), R.5124-

3-1 (circuit), R.5124-47 (sous-traitance), R.5124-53 (CQ), R.5124-57-1 à

R.5124-57-6 (sous-section Fabrication et importation de ME)

Arrêté « Etiquetage » du 24 mai 2006

BPF LD13 médicaments expérimentaux - 04 décembre 2013

EN FRANCE :

Etablissements pouvant être autorisés Etablissement pharmaceutique (L.5124-1, L.5124-3,

R.5124-2)

P.U.I. Etablissement de soins (L.5126-5, L.5126-11, R.5126-8 et R.5126-9)

Lieu de recherches (L. 1121-13) : limité au conditionnement / étiquetage

Personne qualifiée Etablissement pharmaceutique : P.R. (L.5124-2,

R.5124-16 et suivants)

P.U.I. Etablissement de soins : pharmacien gérant (L.5126-5, R.5126-23 et suivants)

Lieu de recherches : pharmacien (L. 1121-13)

Référentiel BPF

LD 13 : Fabrication des médicaments expérimentaux

(correspond à la transposition en France de l’Annexe

13 du guide Européen des Bonnes Pratiques de

Fabrication des médicaments destinés à des essais

cliniques).

CE TEXTE EST OPPOSABLE !

BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX : Application

- aux produits répondant à la définition du « médicament expérimental »

- aux structures ayant le statut d’établissement pharmaceutique (L.5124-1 du CSP) autorisés après inspection ANSM

- Aux lieux de recherche autorisés pour approvisionnement, conditionnement, stockage (L.1121-13) (centres de phase I)

RAPPEL

Le promoteur est le premier responsable de

l’essai clinique, et notamment de la qualité

des médicaments expérimentaux (étroite

collaboration avec le fabricant, formalisée

le cas échéant dans un technical

agreement).

La conformité aux BPF est soumise à

inspection (ANSM) à tous niveaux de l’essai

(fabricant, sites d’investigation, promoteur).

ENJEUX DE L’APPLICATION DES BPF

A LA FABRICATION DES ME

Sécurité des patients dans la recherche (effectif limité)

bénéficiant du traitement du fait des résultats issus de la

recherche (effectif pouvant être très large)

Fiabilité des résultats de la recherche

Justifier et documenter l’évolution du

ME au cours de son développement (changement d’échelle de production, évolution des

contrôles…)

BPF : QUALITE / SECURITE /

FIABILITE D’UNE RECHERCHE SUR

SON VERSANT « PRODUIT »

Particularité de la LD 13 : ne traite pas seulement les aspects relatifs à la qualité des produits mais chacune des étapes du circuit production

contrôle qualité

stabilité - péremption

randomisation - insu

expéditions

retours - destructions

réclamations produits / rappels

RISQUES PARTICULIERS

RELATIFS A LA FABRICATION

Principes actifs nouveaux +/- bien connus

Spécifications provisoires

Procédé de fabrication non totalement validé ou à ou petite échelle

Péremptions courtes +/- évolutives

Conditionnement particulier (coffrets patients spécifiques d'un individu / d'une période de traitement, parfois double aveugle ...)

risques fabrication, expédition, dispensation, utilisation…

RISQUES PARTICULIERS

RELATIFS AU CIRCUIT

Utilisateurs (personnel médical ou soignant) à (in)former

Absence de substitution / forme disponible commercialement : risque de rupture de stock arrêt d’inclusions ou pire de traitement

Sites destinataires définis - limités et potentiellement évolutifs

Comptabilité précise impérative (maîtrise de l’observance, du risque de mésusage…)

ASSURANCE QUALITE (généralités)

Système conçu, mis en place et vérifié par le Fabriquant

Procédures écrites (à disposition du promoteur)

Exigences spécifiques de chaque essai pour production du produit mais aussi conditionnement et étiquetage,

Auto-inspection et audits extérieurs

PERSONNELS

Qualifié (formation initiale et continue)

Responsables distincts pour la production et le contrôle de la qualité de chacun des lots

LOCAUX ET MATERIELS

Éviter tout risque de confusion entre les produits et de « contaminations croisées »

Flux matières, personnels, déchets

Procédures de nettoyage (limites…)

Machines et locaux dédiées ou utilisées "par campagne", qualifiés, entretenus, contrôlés régulièrement

EXEMPLES DE RISQUES

DOCUMENTATION

Spécifications (Matières premières, produits intermédiaires, vracs, Produits finis)

Dernier état des connaissances

Périodiquement réévaluées / actualisés

Références aux versions successives

Tenir compte impacts / stabilité, bioéquivalence…

DOSSIER DE SPECIFICATION (avec toutes informations + protocoles, textes des étiquettes, contrats de sous-traitance, données de stabilité, conditions de stockage et d’expédition…)

Structure de dossier complexe

Les 2 !

1 dossier par produit pour garder l’historique des modifications 1 dossier par étude car éléments spécifiques à chacun (protocole, liste de randomisation…)

1 dossier par produit ou 1 dossier par étude ?

CONTRÔLE QUALITE

Doit apporter la preuve des caractéristiques essentielles de la substance active et du produit fini garant de la sécurité et de l’efficacité du médicament

exemples : Sécurité/Efficacité : 3,4 DAP / 4AP

« les procédés n’étant pas nécessairement normalisés ni totalement validés, les contrôles sont d’autant plus importants pour garantir la conformité de chaque lot aux spécifications du produit »

Cas particuliers

Fabrication des médicaments stériles RETENIR

Dès le premier essai clinique, la validation des

procédés de stérilisation répond aux mêmes

niveauque pour les médicaments déjà pourvus d’une

AMM (idem pour la notion de «sécurité virale»).

La validation des procédés aseptiques pose des

problèmes particuliers pour des lots de petite taille et

pour remplissage/scellage manuel (semi-

automatique):

simulation sur un nombre plus important d’unités

validation de chaque opérateur.

Etudes de stabilité

But : fournir des données sur la façon dont la qualité d’une substance active ou d’un produit fini varie en fonction du temps sous l’effet de divers facteurs environnementaux, comme la température, l’humidité et la lumière

établir conditions de conservation et durée de validité des produits

Données potentiellement évolutives au cours du développement clinique

CERTIFICATION DES LOTS

Rôle du PR (QP)

Analyse de tous les documents : autorisations du (des) fabricants) / importateur(s)

rapports d’audits

conformité aux BPF à chaque étape / sur chaque site

pertinence des méthodes et leur validations

résultats des contrôles

données de stabilité

résultats de l’examen des produits conditionnés et étiquetés…

Responsabilité personnelle sur la libération technique des UT

CONSERVATION D’ECHANTILLONS

1. ATTESTANT DE QUALITE INTRINSEQUE DU LOT (Reference) matières premières utilisées pour la fabrication (autres que les solvants, les gaz et l’eau)

chaque lot de produits formulés en vracs et principaux articles de

conditionnement

Au moins 2 ans après fin (ou arrêt) du dernier essai où le lot a été utilisé

2. ATTESTANT DU BON DEROULEMENT DES OPERATIONS DE CONDITIONNEMENT / ETIQUETAGE JUSQU’À L’UT FOURNIE AU CENTRE (Retention)

des produits finis conditionnés et étiquetés pour l’essai (chaque bras, période, y compris pour double insu…)

Jusqu’à la rédaction du rapport final de l’essai

La certification pharmaceutique

ANSM (Evaluation, inspection)

Référentiel

= partie « qualité » du DME

Environnement

= BPF

Matières

Procédé

ESSAIS COMPARATIFS :

QUALITE DU COMPARATEUR

MEDICAMENT « DE REFERENCE »

LE « COMPARATEUR »

OU « MEDICAMENT UTILISE COMME

REFERENCE »

Le plus souvent = spécialité commercialisée

dans le ou les états concernés par la

recherche : doit conserver intactes toutes les

propriétés décrites dans l’AMM (données

justificatives doivent être disponibles).

LE COMPARATEUR (II)

En cas de modification (changement de

conditionnement primaire, masquage…) :

Responsabilité du promoteur : absence d'influence

sur caractéristiques initiales (stabilité, cinétiques de

dissolution, voire biodisponibilité…),

Péremption à ré-évaluer même si changement mineur

(exemple : protection / oxydation, compatibilité…)

Période d'utilisation « justifiée » et pas supérieure à

l’initiale

UN MEDICAMENT EXPERIMENTAL

TRES PARTICULIER :

LE PLACEBO

LE PLACEBO

CONTRAINTES PHARMACEUTIQUES (I)

Similitude aussi parfaite que possible :

Aspect, couleur, odeur, goût … et stabilité de ces

critères dans le temps (ex : amoxicilline sachets)

Présentation : conditionnement (blister, flacons, tubes,

seringues), gravures, impressions…

Innocuité totale : Formule excluant tout produit

ayant une activité ou une toxicité (ex: émulsifiant,

amérisant…), qualité pharmaceutique des matières

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LE PLACEBO

CONTRAINTES PHARMACEUTIQUES (II)

Spécifications identiques à l’actif (liées aux modalités d’emploi) :

formes injectables

Tonicité, pH

stérilité,

apyrogènicité,

contamination particulaire

Comprimés : Dureté, sécabilité, désagrégation, contamination microbienne

Multidoses : efficacité/tolérance des conservateurs …

Placebo (III)

Situations particulièrement complexes :

lyophilisat de protéines : mousse et opalescence après dilution (exemple IgIV)

Amertume ou odeur marquée du verum (exemple Naltrexone)

Suspension injectable : stabilité du « grain » dans le solvant mais biodégradation obligatoire (exemple Insuline)

Masquage possible mais avec limites / aveugle

M2 Recherche Clinique - 21 Octobre 2015 40

PLACEBO RETENIR

Quel que soit le statut ou la présentation d’un médicament, son placebo n’est jamais un produit commercialisé.

Le verum (actif) sous sa forme commerciale n’est pas utilisable : les mentions (imprimées, sérigraphiées, gravées…) sur les conditionnements primaires et secondaires lèvent l’aveugle.

Difficulté plus grande pour comparaison de 2 produits en aveugle que pour une étude actif versus placebo : Double placebo, fabrication spécifique, Masquage…

IMPORTATION (I)

PRINCIPE : (art L5124.13) autorisation préalable de l’ANSM quelle que soit la provenance du ME (importation territoriale)

Cas général : l’importation est postérieure à l’autorisation de

l’essai : demande d’attestation en vue d’une importation déposée par le promoteur lors de la demande d’autorisation ANSM. Document accompagnant les produits et signalant aux service douaniers qu’ils sont destinés à une recherche autorisée.

Cas particulier : importation doit être anticipée (transformation d’un vrac…) : demande d’autorisation d’importation pour 1 opération définie et par l’importateur (EP ou PUI) avec engagement à ne pas distribuer les ME importés avant AEC.

IMPORTATION (II)

Attention : à différencier de la notion d’importation « pharmaceutique» ne pouvant être réalisée que par un établissement importateur autorisé et qui couvre un niveau de responsabilité (QP ou PR) dépendant de :

Statut du médicament (AMM ?)

Statut du fabricant (EP autorisé ?)

Localisation géographique du fabricant hors UE (pays avec ou sans reconnaissance mutuelle pour conformité aux BPF…)

Exemples d’impossibilité d’importation

CODE DE RANDOMISATION

Procédures écrites : élaboration,

diffusion/ sécurisation,

utilisation,

conservation,

décrivant modalités de levée d’insu (y compris en situation d’urgence).

MISE EN INSU (ou en aveugle) : même présentation, mêmes références mais

produits différents

Les n° de lot de fabrication et péremptions réels de chaque produit ne peuvent figurer sur les UT.

Système de correspondance pour identification correcte des LOTS de médicaments : N° de référence + n° traitement sur chaque

unité couplés à liste de randomisation : permettent de retrouver nature et lot de chaque produit

Péremption : la plus courte

MISE EN INSU (II)

Vérification de la similitude de l'aspect : « Jury de ressemblance »

Exemples

Conservation d'échantillons particulièrement importante (risque d’erreur majoré au cours du conditionnement)

Exemples

ETIQUETAGE : POURQUOI ? (I)

1. Support d’information : en langue(s) nationale(s) (même pour produits importés)

Identification de l’essai :

protocole

promoteur

centre et/ou prescripteur (national)

Informations sur le produit : Nom du PA et dosage (si applicable)

Voie d’administration

n°lot Péremption

Posologie et modalités d’administration (si applicable)

Conditions et précautions de conservation

Modalités de levée d’insu en urgence si applicable,

ETIQUETAGE : POURQUOI ? (II)

2. outils de traçabilité

Gestion physique des produits :

identification en vue de leur dispensation / de leur

administration :

• lot(s) dédié(s) y compris pour essais en double aveugle

• n°patient / n° traitement / période…

+/- vignettes détachables

Comptabilité produit en lien avec suivi d’observance (retour)

En post-AMM : intérêt « comptable » (+ aspect financier pour

le promoteur)

FABRICATION DANS LES PUI

BPF non opposables

Référentiel = BPPH,

Chapitre 8 (21 novembre 2007) :

« préparations rendues nécessaires aux recherches biomédicales, y compris préparation des médicaments expérimentaux »

Remarque : activité englobant les opérations d’étiquetage y compris contre-étiquetage simple de spécialités pharmaceutiques

LIMITES D’ACTIVITE DES PUI

PUI doivent être autorisées pour cette

activité optionnelle (après inspection

DRASS)

Taille de lot < 300 unités (au-delà, BPF)

PREPARATION - CONDITIONNEMENT –

ETIQUETAGE PAR UNE PUI AUTORISEE

Sous la responsabilité du pharmacien assurant la gérance

Le promoteur doit s’assurer que les conditions sont convenablement documentées et réalisées / BP en vigueur (importance de ces aspects lors des visites d’ouverture / de monitoring)

MISE EN INSU « EXTEMPORANEE »

PAR UNE PUI

PERMET DE RENDRE «FAISABLES »

CERTAINS ESSAIS EN DI (ME INJECTABLE)

INTERET :

qualité – traçabilité – indépendance

limitation des contraintes de ressemblance

préparations « extemporanées » limitation des risques

stabilité – interactions

CONTRAINTES / LIMITES :

Organisations : globales (essai) et locales

Moyens (matériels, humains) et autorisations

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EXPEDITIONS

selon les instructions écrites du promoteur,

après : libération technique,

et libération réglementaire

sous un conditionnement adapté (transport et stockage, température ambiante ou dirigée), et « inviolable »,

gestion en lien étroit avec TEC/ARC des besoins / envois / accusés réception,

mise en place d'un inventaire détaillé des expéditions.

RISQUES PARTICULIERS

RELATIFS AU CIRCUIT

Prescripteurs / Utilisateurs (personnel médical ou soignant) à (in)former

Absence de substitution / forme disponible commercialement : rupture de stock arrêt d’inclusions ou pire de traitement de patients inclus

Sites destinataires définis - limités et potentiellement évolutifs

Comptabilité précise impérative (maîtrise de l’observance, du risque de mésusage…)

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EXTENTION DE LA

DATE LIMITE D'UTILISATION

Peut masquer ancienne date mais pas n° de lot

Opération de « sur étiquetage » réalisée idéalement chez le fabricant ou sur site ( ssi autorisé et sous la responsabilité du pharmacien)

Selon procédures spécifiques et CdC si applicable

Opération documentée et archivée dans les documents de l'étude et le dossier de lot

Extension de la date limite d’Utilisation :

anticiper les difficultés

Exemple Essai en DI avec coffrets patients numérotés contenant plusieurs conditionnements primaires (blisters, ampoules…) : le choix entre 2 risques :

péremption figurant sur les Cond. I : risque de confusion lors du contre-étiquetage sur site

péremption ne figurant pas sur les Cond I : risque de non respect de DLU par infirmière ou patient (si « déconditionnement »)

TRANSFERT DE SITE A SITE

Une exception (anticiper ce besoin si possible et prévoir cas justifiés)

Selon procédures opératoires spécifique :

sous contrôle du promoteur (ARC / monitoring sur site ?),

avec engagement du site d'origine (modalités de conservation…), analyse des CR de monitorage

précautions et limites supplémentaires (BPC) si hors circuit pharmaceutique (investigateur), après avis du PR (chaîne du froid…)

retour chez le fabricant pour ré-étiquetage, re-contrôle, libération pour le nouvel usage (attention certains contrôles => destruction UT).

Données enregistrées et conservées.

RETOURS

Conditions définies par le Promoteur (conditionnements vides et pleins)

Problème potentiel pour produits toxiques et forme liquide, seringues pré-remplies…

Bilan comparatif des expéditions et retours au niveau de chaque site sous la responsabilité des ARC

Zone de stockage dédiée,

Inventaires détaillés des médicaments retournés

DESTRUCTION

Sous la responsabilité du promoteur et avec son accord écrit

après analyse finale de l'essai si nécessaire (retours patients en DI)

certificat de destruction identifiant quantités, lots, nombre (et si applicable numéros) de patients concernés.

Anomalies / Réclamations

Discussion entre fabricant et promoteur: répercussions

sur l'essai (développement du produit, poursuite de

l’étude, protection des personnes) ?

Enregistrement

Information de l’ANSM si rappel de lot ou « restriction

anormale de l’offre » ?

Information du titulaire de l’AMM si médicament autorisé.

Rappels

Procédures connues du promoteur, des investigateurs,

des ARCs, en plus de la structure responsable des rappels.

Si possible éviter une levée d’insu (conséquences +++ pour la recherche)

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Merci de votre attention