¥h6tapie gdnique ftam;aise : reprise des essais autorisee L'~quipe d'Alain Fischer et de Marina Cavazzana-Calvo (CHU Necker, Paris) a ~t~ autoris~e ~ reprendre le protocole de th~rapie g~nique du d~ficit immunitaire combin~ s6v~re li~ au chromosome X (DICS-X). Les traitements avaient ~t~ interrompus en raison de complication survenue chez deux des 9 enfants d~j& trait~s.

L a reprise a ete autorisee sur plusieurs arguments. D'une

part, la surveillance post-traite- ment etroite des enfants permet de detecter precocement une anomalie, voire de la traiter. D'autre part, a. I'heure actuelle, on a compris le processus de cette complication. Par ailleurs, des travaux complementaires vont definir des criteres de secu- risation du protocole. Enfin, le rapport benefice/risque demeure globalement positif pour les patients. ,&, aucun moment, les equipes ni I'Afssaps n'ont cache le proble- me, au contraire : compte tenu de I'enorme interet suscite dans le monde scientifique par cette premiere des equipes fran- ?aises et de I'enjeu futur des therapies geniques (encore rares aujourd'hui), il 6tait essen- tiel de comprendre le sens de cette complication.

La complication

Survenue au cours de l'ann6e 2002, elle a fait I'objet d'une mise au point dans Sc ience (17 octobre 2003). II s'agit d'une proliferation incontr61ee de lym- phocytes, due & la surexpression d'un oncogene sur lequel s'est insere le vecteur retroviral utilise pour la transfection du gene sain destine & corriger le DICS-X chez 10 enfants. Sans compro- mettre la fonction immunitaire conferee aux patients, cet acci- dent justifie I'etroite surveillance post-protocole.

Comment expliquer I'insertion du vecteur de gene sur un oncogene (LMO 2, chromosome 11), alors que sa cible etait les cetlules souches hematopdfetiques ? En fait, expliquent les investiga- teurs, I'oncogene code une pro- t6ine impliquee dans la regula- tion de I'h6matopdfese, dont la surexpression fut I'el6ment declencheur du processus de prolif6ration des lymphocytes. Les deux patients concernes ont re?u une chimiotherapie, et une greffe de moelle pour I'un d'eux. La proliferation a ete ma~trisee dans les deux cas. Ainsi est apparu un nouveau risque de la therapie genique : la mutagenese insertionnelle (~), qui exigera une vigilance, en particu- lier, pense-t-on, chez les sujets atteints de DICS-X, qui possede- raient plus que d'autres des cel- lules & capacite proliferative. Le jeune &ge des patients (les plus jeunes du premier essai) pourrait aussi 6tre en cause. II existerait enfin un risque plus frequent d'insertion du vecteur sur des zones actives du genome, tel LMO 2. Ces hypotheses de tra- vail sont precieuses pour toutes les equipes preparant dans le monde des protocoles de thera- pies geniques. Interrompu en octobre 2003, le protocole fran?ais a repris cette annee avec modifications (doses de vecteur, &ge des patients...). Rappelons neanmoins que I'equipe frangaise dispose d'un recul de 5 ans depuis les pre- miers essais, qui ont confirme I'efficacite de cette therapie

genique soutenue par I'AP-HP, I'lnserm et l'Association fran?ai- se contre les myopathies.

J.-M. M.

ll) Communiqu# de I'Afssaps :

,< ... un m#canisme complexe

de cooperation entre le g#ne th~ra-

peutique apport# par le vecteur et le g~ne clans lequel le vecteur s'est ins#r~, non pr~visible dans I'~tat des connaissances ~ 1'6poque de la raise en place de I'essai >>.

Revue Fran?aise des Laboratoires, octobre 2004, N ° 366 9