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Facteurs modifiant Facteurs modifiant la pharmacocinétique / la pharmacocinétique / pharmacodynamie pharmacodynamie des antibiotiques des antibiotiques FARM 21 F. Van Bambeke

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Facteurs modifiantFacteurs modifiantla pharmacocinétique /la pharmacocinétique /

pharmacodynamiepharmacodynamiedes antibiotiquesdes antibiotiques

FARM 21

F. Van Bambeke

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Facteurs physiologiques affectant lesparamètres PK/PD

Modifications pharmacocinétiques chez le jeune enfant

absorption:pH gastrique plus élevé chez les prématurésbarrière cutanée moins imperméable

distribution% eau corporelle plus important chez les enfantsliaison aux protéines plus faible% graisses plus faible

métabolismemétabolisme plus lent

éliminationfonction rénale immature

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Facteurs physiologiques affectant lesparamètres PK/PD

Modifications physiologiques chez la personne âgée

• composition corporelle : eau - graisse - protéines sériques• système cardiovasculaire: sensibilité / activité des récepteurs• système nerveux central : altération des facultés intellectuelles• système endocrinien: ménopause, diabète, thyroïde• système gastrointestinal : acidité estomac, motilité intestinale• système génital: hypertrophie prostate, atrophie vagin• système imunitaire : réduction des défenses• foie : flux sanguin et activité enzymatique réduits• bouche: dentition, perte du goût• système respiratoire: diminution capacité respiratoire• système rénal : diminution fonction rénale, incontinence• système sensoriel : perte acuité visuelle et auditive• système squelettique: perte de la masse musculaire• peau: sécheresse, amincissement• ...

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Facteurs physiologiques affectant lesparamètres PK/PD

Modifications pharmacocinétiques chez la personne âgée

absorption:↓ transport actif et ↓ biodisponibilité↓ premier passage hépatique et ↑ biodisponibilité

distribution ↓ Vd et ↑ Csérique des médicaments hydrosolubles ↑ Vd et ↓ Csérique des médicaments liposolublesmodification de la fraction liée aux protéines

métabolisme ↓ clairance et ↑ demi-vie des médicaments métabolisés

élimination↓ clairance et ↑ demi-vie des médicaments éliminés par le rein

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Facteurs physiologiques affectant lesparamètres PK/PD

Modifications pharmacodynamiques chez la personne âgée

récepteurs: ↓ affinité ↓ nombremodification de sensibilité

modifications de l’homéostasie

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Facteurs physiologiques affectant lesparamètres PK/PD

Problèmes “I” chez la personne âgée

Immobilité…Isolement…Incontinence…Infection…Inanition…Instabilité...Insuffisance visuelle et auditive…Insuffisance Intellectuelle…Impotence…Immunodéfiscience…Insomnies...

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Facteurs physiologiques affectant lesparamètres PK/PD

Pathologies fréquentes chez la personne âgée

maladies cardiovasculaires

cancer

accidents cerebro-vasculaires

bronchite chronique obstructive

pneumonie / grippe

diabète

accidents / effets secondaires

Alzheimermaladies rénales

septicémies

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Facteurs physiologiques affectant lesparamètres PK/PD

Grossessetransport des médicaments à travers la barrière placentairemédicaments PM < 400

lipophilesconcentration foetus = 50-100 % concentration sang

risques pour le foetus: surtout pendant le premier trimestrecatégorie A pas d’effet tératogène chez l’homme

chez l’animalcatégorie B pas d’effet tératogène chez l’homme mais

effet tératogène chez l’animal ou pas d’effet tératogène chez l’animal mais

pas d’études chez l’hommecatégorie C effet tératogène chez l’animal mais

pas d’études chez l’homme ou pas d’études chez l’homme et l’animal

catégorie D risque tératogène chez l’homme maismédicament vital pour de la mère

catégorie E risque tératogène supérieur au bénéfice dutraitement pour la mère

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Facteurs physiologiques affectant lesparamètres PK/PD

Grossesse

médicaments tératogènes

benzodiazépines (sédatifs, myorelaxants)lithium (manie)hormones sexuellesdérivés de la vitamine Aanticancéreuxantibiotiques : fluoroquinolones - tétracyclinesalcool

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Facteurs physiologiques affectant lesparamètres PK/PD

Grossesse

Antibiotiques / antifongiques pendant la grossesse

probablement indications impérieuses contre-indiquéssans danger seulement

pénicillines aminoglycosides tétracyclinescéphalosporines vancomycine fluoroquinolonesamoxi-clav sulfamidés clarithromycineaztréonam céfépimerifampicine carbapénemsérythromycine clindamycine

métronidazole (1 trim.)cotrimoxazole (1 et 3 trim.)azolésamphotéricine

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Facteurs physiologiques affectant lesparamètres PK/PD

Lactation

agents passant dans le lait

caféine (> 2-3 tasses ) irritabilité, insomniealcool (grande quantité) dépression du SNC,

troubles de croissancenicotine tachycardie, insomnies

nausées

Antibiotiques pendant la lactation

risques de candidose, diarrhée

admis : beta-lactames, érythromycine(sulfamides, nitroimidazole en dose unique)

déconseillés: tétracyclines, chloramphénicol, isoniazide

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Interactions médicamenteuses

Pharmacocinétique

absorption: complexation tétracyclines - CapH fluoroquinolones - aciditémotilitéactivité des cytochromes et de la P-gp intestinaux

distribution compétition pour la liaison aux prot.

métabolisme induction rifampicine + contraceptifinhibition macrolide + théophylline

élimination filtration glomérulaireexcrétion urinaire diurétiques

sécrétion tubulaire transports actifs

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Interactions médicamenteuses

Pharmacocinétique

absorption et pH gastrique

1) forme non ionisée des médicaments mieux résorbée→ acides faibles résorbés en milieu acide (estomac)

ex: beta-lactames, fluoroquinolones, azoles→ bases faibles résorbées en milieu neutre - alcalin (intestin)

2) médicaments acido-labilesex: beta-lactames, erythromycine

3) co-administration d’anti-acidesanti-acides: ! pH estomac ~ 4 pendant 0.5 à 2 h anti-H2: ! pH estomac ~ 5 pendant quelques heuresinhib. pompe H+ ! pH estomac ~ 4 pendant ~ 20 h

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Interactions médicamenteusesPharmacocinétiqueabsorption: cytochromes et P-glycoprotéine

lumenintestinal

entérocyte

P-glycoprotéine

CYP3A4/5

DD’

sangD D

Inhibiteurs/substrats:macrolides

fluoroquinoloneskétoconazole

inhibiteurs:jus pamplemousse (intestin)

ritonavir (anti-HIV)

substrats:saquinavir (anti-HIV)

(clarithromycine)(kétoconazole)

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Interactions médicamenteuses

Pharmacocinétique

absorption: chélation et adsorption

1) tétracyclines + Fer / calcium : " AUC 80 %

2) fluorquinolones + Magnésium: " AUC 50 % Calcium Fer sucralfate

3) beta-lactames, tétracyclines, sulfamides, … + adsorbants : éviter !

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Interactions médicamenteuses

Pharmacocinétique

distribution et liaison aux protéines

antibiotiques fortement liés à l’albumine: pénicillinessulfamidésdoxycyclineclindamycine

autres médicaments liés à l’albumine: phénytoïneaspirineanticoagulants oraux, …

médicaments à risque de toxicité élevéfraction libre active et capable de se distribuer dans les tissus!

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Interactions médicamenteuses

Métabolisation et cytochromes

• polymorphisme génétique

• coadministration d’inhibiteurs : risque de toxicité

• coadministration d’inducteurs: risque de perte d’activité

www.antiinfectieux.org

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Interactions médicamenteusesSpécificités des cytochromes P450 (voir aussi

Enzymesubstrats

inhibiteurs

inducteurs

1A2théophylline (anti-asthmatique)acénocoumarol (anticoagulant)cimétidine (anti-H2)clozapine (neuroleptique)oestradiolcaféine

cimétidinequinolonesmacrolides

phénytoïnephénobarbitalcarbamazépine (anti-épileptiques)cigaretteritonavir

2C9tolbutamide (anti-diabétique)phénytoine (anti-épileptique)acénocoumarol (anti-coagulant)diazépam(sédatif)oméprazole(inhib. pompe H+)cyclophosphamide(anticancéreux)

oméprazoleisoniazideazole

rifampicine

2D6d-méthorphanecodéine (antitussifs)fluoxétine(antidépresseur)halopéridolrispéridone(neuroleptiques)

quinidine (anti-arythmique)fluoxétinecimétidineritonavir

phénytoïnephénobarbitalcarbamazépine

3A3,4érythromycinequinidinemidazolam (sédatif)ergotamine(antimigraineux)terfenadineastémizole (anti-histaminiques)cisapride (antiémétique)verapamil (antagoniste du Ca)lovastatine (hypocholésterolémiant)

azolesmacrolidesnb anti HIV

rifampicinephénytoinecarbamazépineritonavir

www.antiinfectieux.org)

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Interactions médicamenteuses

Pharmacocinétique

élimination

• filtration glomérulaire: fraction libre (liaison aux protéines)

• sécrétion tubulaire : transports actifsprobénecid " sécrétion des beta-lactamesP-glycoprotéine: ! sécrétion fluoroquinolones, macrolides, azoles

• résorption tubulaire: transports actifs et passifs (influence du pH)

• diurétiques : ! volume urinaire

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Interactions médicamenteuses

Pharmacodynamie

antagonisme antibiotique bactéricide + bactériostatiquesynergie aminoglycoside + beta-lactameeffets sec. additifs aminoglycoside + vancomycine

Effets pharmaceutiques

incompatibilité chimique beta-lactame + aminoglycoside

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Interactions médicamenteuses

Facteurs influançant l’importance clinique des interactionsentre antibiotiques et autres médicaments

- l’antibiotique :dosedurée du traitementtaux sérique

- le médicament co-administré :concentration sérique de baseindex thérapeutiquenature de l’effet observé

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Interactions médicamenteuses et antibiotiques

Piscitelli SC, Rodvold KA. Drug interactions in infectious diseases. Humana Press, Totowa, 2001www.antiinfectieux.org

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Interactions médicamenteuses et antibiotiques

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Interactions médicamenteuses et antibiotiques

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Interactions médicamenteuses et antibiotiques

Piscitelli SC, Rodvold KA. Drug interactions in infectious diseases. Humana Press, Totowa, 2001

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Interactions médicamenteuses et antibiotiques

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Interactions médicamenteuses et antibiotiques