Facteurs modifiant la réponse pharmacologique Variabilité

Faculté dé mé déciné – Dé partémént dé pharmacié – Univérsité Batna 2

Pharmacologié gé né ralé Dr. Méyada Khaléd

Année universitaire : 2021/2022

Facteurs modifiant la réponse pharmacologique « Variabilité pharmacodynamique »

Plan du cours

I. Introduction

II. Factéurs pharmacologiqués

1. Factéurs éndogé nés (lié s au sujét)

1.1. Factéurs physiologiqués

1.1.1. Â gé

1.1.2. Séxé

1.1.3. Grosséssé

1.2. Factéurs pathologiqués

1.2.1. Insuffisancé ré nalé

1.2.2. Insuffisancé hé patiqué

1.2.3. Pathologiés cardiaqués

1.2.4. Insuffisancé réspiratoiré

1.2.5. Pathologiés mé taboliqués éndocriniénnés

1.3. Hyposénsibilité / hypérsénsibilité

1.3.1. Sénsibilité ré céptoriéllé individuéllé (physiologiqué / non gé né tiqué)

1.3.2. Polymorphismé gé né tiqué

1.3.3. Hypérsénsibilité s mé dicaméntéusés « ré actions immunoallérgiqués »

1.4. Chronopharmacolodynamié

2. Factéurs éxogé nés

2.1. Factéurs mé dicaméntéux

2.1.1. Tolé rancé (accoutumancé)

2.1.2. Pharmacodé péndancé (addiction)

2.1.3. Intéractions mé dicaméntéusés

2.2. Factéurs énvironnéméntaux

2.2.1. Âlcool

2.2.2. Âliméntation

2.2.3. Soléil / UV

III. Factéur non pharmacologiqué « Obsérvancé thé rapéutiqué »




I. Introduction

• Lés éfféts pharmacologiqués d’un mé dicamént péuvént variér d’un individu a l’autré ou mé mé chéz

un mé mé individu, pour dés raisons lié és a la modification dé la pharmacociné tiqué, dé la

pharmacodynamiqué ou lors dé l’apparition d’uné ré ponsé inhabituéllé au mé dicamént

(immunoallérgié, idiosyncrasié).

• La variabilité pharmacodynamiqué péut é tré d’ordré quantitatif (éffét ≠) ou qualitatif (éffét ↑↓).

II. Facteurs pharmacologiques

Cés factéurs sont lié s au sujét, au mé dicamént ou autrés.

1. Facteurs endogènes (liés au sujet)

1.1. Facteurs physiologiques

1.1.1. Âge

Nouveau-né / enfant

Variation du nombré dé ré céptéurs

Ex : La digoxine → Sités dé liaison moins nombréux → inéfficacité dé la dosé adulté (né céssité

d’uné posologié plus é lévé é).

Âlté ration du couplagé ré céptéur-éfféctéur

Ex: Les agonistes β2 adrénergiques (éx : Terbutaline) → Ré ponsé céllulairé faiblé (par ↓ dé

production d’ÂMPc) → Posologié dé Terbutaline plus é lévé é.

Phé nomé nés dé maturation ét dé croissancé

Ex :

- Tétracyclines → Dyschromié / hypoplasié déntairé (Fig.1).

- Corticostéroïdes → Rétard dé croissancé ét du dé véloppémént.

Fig.1 : Hypoplasié dé l’é mail ét dyschromié déntairé.




Personne âgée

Âlté ration dé cértains organés ét/ou dés systé més dé ré gulation dé l’homé ostasié

Ex :

- α1-bloquants (Anti-HTA, neuroleptiques) → Hypoténsions orthostatiqués fré quéntés suité a uné

diminution dé la sénsibilité dés baroré céptéurs.

- AINS → Risqué é lévé d’insuffisancé ré nalé.

Âlté ration dés ré céptéurs ét/ou dés voiés dé signalisation

Ex :

- Agonistes/antagonistes β → Diminution dé la ré ponsé céllulairé suité a uné alté ration dé la voié dé

signalisation (↓ dé la production d’ÂMPc).

- Neuroleptiques → Risqué accru dé la survénué du syndromé pséudo-parkinsonién (diminution du

nombré dé ré céptéurs dopaminérgiqués).

1.1.2. Sexe

Lés fémmés paraissént plus sénsiblés aux éfféts indé sirablés ét toxiqués dés mé dicaménts a causé dé

cértainés variancés anatomo-physiologiqués : poids, taillé infé riéuré ét surtout lés modifications

hormonalés du cyclé ménstruél → consé quéncés minéurés.

Ex :

La fémmé ést plus sénsiblé aux :

- Efféts analgé siqués ét dé présséurs réspiratoirés dé la morphine.

- Episodés hé morragiqués apré s administration dé l'héparine IV.

- Efféts d'allongémént dé QT (risqué dé torsadés dé pointé) avéc lés bloquéurs dés canaux

potassiqués (éx : sotalol).

1.1.3. Grossesse

Il né s’agit pas dé factéur dé variabilité pharmacodynamiqué diréct. Cépéndant, il ést impé ratif dé ténir

compté du risqué té ratogé né (éffét du mé dicamént sur lé fœtus) ét du risqué pour lé nouvéau-né .

L’inténsité dé l’éffét té ratogé né dé pénd dé :

La prisé d’un mé dicamént poténtiéllémént té ratogé né (éx : thalidomide).

La pé riodé d’éxposition ét la pé riodé du risqué : éx : rétinoïdes (né céssité d’uné contracéption

péndant ét apré s l’arré t du traitémént « dé 3 mois a 3 ans »).

Lé stadé dé grosséssé : éx :

2é ét 3é triméstré : risqué dé malformation dé l’oréillé intérné avéc lés Aminosides.

3é triméstré : risqué férméturé pré maturé é du canal arté riél, d’insuffisancé ré nalé pour lé fœtus

ét du rétard dé l’accouchémént avéc lés AINS.




1.2. Facteurs pathologiques

1.2.1. Insuffisance rénale

En cas d’uné :

- Pérturbation dé l’é quilibré hydro-é léctrolytiqué ét uné hypérkalié mié → Diminution dé l’éfficacité

digoxine.

- Diminution dé la pérfusion ré nalé → Risqué d’aggravation dé l’insuffisancé ré nalé par lés AINS.

1.2.2. Insuffisance hépatique

- En cas dé cirrhosé → diminution dé l’éfficacité dés diuré tiqués dé l’ansé (éx : furosémide) suité a

uné hypoalbuminé mié.

1.2.3. Pathologies cardiaques

- En cas dé syndromé du QT long → Âggravation dés troublés du rythmé cardiaqué (torsadés dé

pointés ét risqué d’arré t cardiaqué) én cas d’utilisation dé mé dicaménts allongéant l’intérvallé QT

(éx : antifongiques, macrolides,…).

1.2.4. Insuffisance respiratoire

- En cas dé dé faillancé réspiratoiré → Risqué dé dé tréssé ét d’arré t réspiratoiré avéc lés opiacés.

- Chéz uné pérsonné hypérténdué ét asmathiqué → Risqué dé bronchoconstriction ét dés crisés

d’asthmé avéc lés β-bloquants non sélectif.

1.2.5. Pathologies métaboliques endocriniennes

- En cas d’hypérthyroï dié (↑ T3) → Âugméntation dé la ré ponsé a la stimulation dés ré céptéurs β-

adré nérgiqués (Agonistes β).

- Né phropathié diabé tiqué (complication du diabé té) → Âlté ration dé la fonction ré nalé par lés

mé dicaménts né phrotoxiqués (éx: AINS).

1.3. Hyposensibilité / hypersensibilité

C’ést lé procéssus par léquél la céllulé diminué (hyposénsibilité = down régulation) ou augménté

(hypérsénsibilité = up régulation) l’éxpréssion d’un composant céllulairé, tél qué l’ÂRN ou uné proté iné

(éx : ré céptéur, énzymé) én ré ponsé a un stimulus éxtérné, d’originé gé né tiqué ou non.

Sensibilité réceptorielle individuelle

Diminution du nombré dé ré céptéurs a la surfacé dé la céllulé (intérnalisation) ou changémént dé

conformation.

Âugméntation du nombré dé ré céptéur.

Diminution / augméntation dé la sénsibilité .




Dé couplagé éntré lé ré céptéur ét son systé mé éfféctéur.

Modification de l’expression d’une enzyme.

1.3.1. Sensibilité réceptorielle individuelle (physiologique / non génétique)

Hypérsénsibilité : Dépresseurs du SNC (BZD, morphine) → Efféts sé datifs plus marqué s (pérsonné a gé é).

Hyposénsibilité : Diurétiques → Dé shydratation majoré é suité a uné diminution dé la sénsibilité dés

céntrés dé soif (pérsonné a gé é).

1.3.2. Polymorphisme génétique

Un gé né ést dit polymorphé lorsqu’il éxisté, dans uné population, sous plusiéurs formés (mutations

cré ant dé nouvéaux allé lés) chéz au moins 1 % dés individus. Dés polymorphismés gé né tiqués péuvént

afféctér lés gé nés codant pour dés énzymés, dés transportéurs ou dés ré céptéurs modifiant ainsi la

ré ponsé dé cértains mé dicaménts.

Pharmacogénétique humaine

C’ést l’é tudé dé l’influéncé dés variabilité s ét dés factéurs gé né tiqués sur la ré ponsé pharmacologiqué

aux mé dicaménts (d’ordré pharmacociné tiqué/pharmacodynamiqué).

Ex :

• Polymorphismé dés ré céptéurs ß2 adré nérgiqués → Pas dé ré ponsé aux ß-agonistes préscrits dans

lé cas dé l’asthmé.

• Polymorphismé du ré céptéur a la rayanodiné (RYR) (Fig.2) → « Hypérthérmié maligné dé

l’anésthé sié » ou « myopathié pharmacogé né tiqué » dé l’anésthé sié dé clénché é par lés

anésthé siqués volatils (halothane), lé curaré dé polarisant (succinylcholine), ...

• Polymorphismé du gé né dé l’énzymé G6PD (dé ficit én au nivéau dés hé matiés) (Fig.3) → Âné mié

hé molytiqué lors d'uné éxposition a cértains mé dicaménts oxydants, éx : sulfonamides,

noramidopyrine, primaquine, …

Fig.2 : Pathophysiologié dé l'hypérthérmié maligné. Fig.3 : Ro lé dé la G6PD dans la lutté contré lé

stréss oxydatif.




Pharmacogénétique animale « phénomène de résistance »

Diminution ou abséncé dé la ré ponsé d’un mé dicamént (habituéllémént éfficacé) aux inféctions

bacté riénnés ou parasitairés éntrainant un é chéc thé rapéutiqué.

Ex : Mutations dé la DHPS ét ré sistancé aux sulfamides antibactériens.

1.3.3. Hypersensibilités médicamenteuses « réactions immunoallergiques »

- L'hypérsénsibilité mé dicaméntéusé ést uné ré action a mé diation immunitairé a un mé dicamént. Lés

sympto més sont dé sé vé rité variablé ét péuvént sé maniféstér par uné anaphylaxié (Typé I), uné

cytopé nié (Typé II), uné maladié sé riqué (Typé III) ou uné é ruption cutané é (Typé IV).

- Cés ré actions péuvént é tré immé diatés ou rétardé és.

Ex : cytopé nié mé dicaméntéusé (quinidine), é ruption cutané é (pénicilline).

1.4. Chronopharmacolodynamie

- Chronopharmacologie : ést uné discipliné qui é tudié l’impact dé l’horlogé biologiqué ét sés

diffé rénts rythmés (éx : rythmé circadién (Fig.4)) sur la ré ponsé aux mé dicaménts ét dé términé lé

momént optimal ou propicé pour la prisé du mé dicamént afin d’obténir lé maximum dé son éffét ét

lé minimum dé sés éfféts laté raux non dé siré s.

- Chronopharmacodynamie : L’influéncé dés rythmés biologiqués sur l’intéraction éntré lé principé

actif ét sa ciblé.

Fig.4 : Quélqués rythmés circadiéns.

Mécanisme chronopharmacodynamique

- Variations quotidiénnés (rythmé circadién), éx :

Glucocorticoïdes : activité maximalé én dé but dé matiné é.

Opiacés : activité analgé siqué maximalé én miliéu dé la nuit (fixation maximalé sur lés

ré céptéurs cé ré braux).




- Variations ménsuéllés (rythmé infradién), éx :

Progestatifs : 16é au 25é jour du cyclé én cas d’insuffisancé luté alé.

Progestatifs : 5é au 25é jour du cyclé commé contracéptifs.

2. Facteurs exogènes

2.1. Facteurs médicamenteux

2.1.1. Tolérance (accoutumance)

Diminution progréssivé dé la sénsibilité dé l’organismé (dé sénsibilisations dés ré céptéurs) aux éfféts

d’un mé dicamént administré dé manié ré prolongé é ou ré pé té é cé qui imposé uné augméntation dés

dosés né céssairés pour mainténir l’éfficacité .

Analgésiques opioïdes, agonistes ß2 :

Intérnalisation (éndocytosé) dés ré céptéurs.

Dé couplagé éntré lé ré céptéur ét son systé mé éfféctéur.

Ré gulation dés systé més dé transduction (PK / séconds méssagérs).

Benzodiazépines :

Diminution du nombré dé sité dé fixation aux BZD sur lés ré céptéurs GÂBÂ-Â.

Diminution dé la synthé sé dé cértainés unité s du ré céptéur.

2.1.2. Pharmacodépendance (addiction)

Sélon l’OMS, éllé ést dé finié commé « l’usagé ré pé té , compulsif, d’un mé dicamént ou d’un produit non mé dicaméntéux pour lé plaisir chimiqué qu’il procuré ou pour é vitér lés éfféts dé sagré ablés dé sa suppréssion, c’ést lé syndromé dé sévragé ». o Dépendance physique (physiologique): apparition dé troublés physiqués lors du sévragé du

mé dicamént ou lors dé l’administration d’un antagonisté du mé dicamént (éffét rébond).

Ex : - β-bloquant (Ânti-HTÂ) → arré t du traitémént → poussé é hypérténsivé.

- Benzodiazépine (antié piléptiqué) → arré t du traitémént → crisés é piléptiqués.

o Dépendance psychique (psychologique = assuétude) : apparition d’un é tat compulsif poussant a

préndré lé mé dicamént pour avoir dés sénsations dé plaisir.

Ex : - Opioïdes, barbituriques, BDZ (sé dation ét somnoléncé) → Ârré t du traitémént → anxié té , insomnié,

agitation.




2.1.3. Interactions médicamenteuses

Agonisme

- Mé més ré céptéurs : β1-bloquant + β-bloquant (association inutilé).

- Ré céptéurs diffé rénts : β1-bloquant + diuré tiqués (synérgié additivé).

- Par mé canismés diffé rénts complé méntairé : β-lactaminés + aminosidés (association synérgiqué).

- Par mé canismés indirécts : sulfamidés hypoglycé miant + β-bloquant (risqué d’hypoglycé mié

asymptomatiqué).

Antagonisme

- Compé titif (mé més ré céptéurs): β2-mimé tiqué + β-bloquant.

- Fonctionnél (ré céptéurs diffé rénts) : ÂINS + Ânti-HTÂ.

2.2. Facteurs environnementaux

2.2.1. Alcool

- Âlcool + mé dicaménts dé présséurs du SNC (éx : BZD, barbituriques, antihistaminiques H1,

opiacés, …) = éffét sé datif majéur.

- Âlcool + AINS = Âggravation du risqué ulcé rogé né ét hé morragiqué digéstif.

2.2.2. Alimentation

- Âliménts richés én vitaminé K (choux, haricots vérts, saladé, foié, …) + AVK = antagonismé d’éffét.

- Ré glissé + amphotéricine B = risqué dé torsadés dé pointé.

- Fromagé + IMAO = crisé hypérténsivé « éffét fromagé » (Fig.5).

2.2.3. Soleil / UV

Maniféstation dés ré actions d’hypérsénsibilité « photosénsibilité » (éx : dérmatité) én combinaison

avéc lés mé dicaménts photosénsibilsatéurs : barbituriques, tétracyclines, …

Fig.5 : Mé canismé dé poténtialisation dés éfféts cardiovasculairés dé la tyraminé.




III. Facteur non pharmacologique

Observance thérapeutique

L'obsérvancé ést la capacité du patiént a réspéctér un protocolé thé rapéutiqué én térmés dé

posologiés, horairés ét fré quéncé dés prisés, duré é du traitémént ét dés instructions spé cialés

supplé méntairés.

Plusiéurs factéurs péuvént influéncér l’obsérvancé du traitémént notammént lés caracté ristiqués

du patiént, lés particularité s dé la maladié, lés modalité s du traitémént, lés attitudés du mé décin,…

Lés consé quéncés lés plus é vidéntés dé la non-obsérvancé sont :

Inéfficacité du traitémént (pas dé soulagémént / pas dé gué rison).

Emérgéncé dé ré sistancés (l'omission dé dosés ou la céssation pré cocé d'un traitémént

antibiotiqué ou antiviral).

Maniféstations d’éfféts indé sirablés : intéractions mé dicaméntéusés (surtout én cas dé prisé

concomitanté d’autrés mé dicaménts én vénté libré ou dé complé ménts aliméntairés tél qué lés

plantés mé dicinalés = automé dication).

Âggravation dé la maladié (lé sions du nérf optiqué / uné cé cité én cas dé glaucomé, troublés du

rythmé / crisé cardiaqué én cas dé maladiés cardiaqués ou un ÂVC én cas d’HTÂ).

Dé cé s (pathologiés cardiovasculairés).

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