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Semaine thématique paludisme IFMT Vientiane Laos 8-12 décembre 2003 Antipaludiques Pr. E. Pichard. Faculté de Médecine d’Angers Pr. M. Danis. Faculté de Médecine Pitié-Salpétrière Paris

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Semaine thématique paludisme IFMT Vientiane Laos

8-12 décembre 2003

Antipaludiques

Pr. E. Pichard. Faculté de Médecine d’Angers

Pr. M. Danis. Faculté de Médecine Pitié-Salpétrière Paris

Principaux antipaludiques

Traitements curatifs

Quinine ChloroquineAmodiaquineMéfloquineHalofantrineSulfadoxine+pyriméthamineCyclines Atovaquone-proguanilArtémether-luméfantrine Artésunate, artémether

Traitements prophylactiques

ChloroquineProguanilChloroquine+proguanilMéfloquineDoxycyclineAtovaquone-proguanilTafénoquine (?)

Antipaludiques « classiques » en monothérapie

FAMILLE DCI PRESENTATION TT PREVENTIF TT CURATIF

cp : 100mg adulte : 100mg/j

Chloroquine cp : 300mg (300mg/semaine) 25-40 mg/kg en 3-5j

AMINO-4- Nivaquine® sirop : 25mg/mes. enfant : 1,7mg/kg/j (adulte : 5 cp/j x 5j)QUINOLEINES (JO +30j)

Amodiaquine cp : 152mg _ 25 mg/kg en 3j Flavoquine®

AMINO- Sels de quinine amp IV : 100, 200, 25mg/kg/j ALCOOL Quinimax® 300, 400mg _ en perfusion IV lente Quinine Lafran® cp :100mg ou per os x 5-7jARYL- Halofanthrine cp : 250mg _ 2 cp ttes les 6h x 1j AMINO- Halfan® susp buvable 2% (24 mg/kg)ALCOOLS Méfloquine cp : 250mg 1cp/semaine 3, 2 puis 1cp toutes

Lariam® (-10j +21j) les 8 h x 1j ( 24mg/kg)ANTIFOLIQUE Pyriméthamine cp : 25mg+500mg 3 cp per os x 1j (adulte)ET ANTI- et sulfadoxine amp IM : 20+400mg _ 2 amp IM x 1j (adulte)FOLINIQUE Fansidar®SESQUI- Artémether 3,2mg IM/kg/j x 1j TERPENE- Paluter® amp IM à 80mg _ puis 1,6mg/kg/j x 4jLACTONE Doxycycline 1cp/j 200mg/j IV + quinine CYCLINES Doxypalu® cp : 100mg (Jo +30j) (Vibramycine®)

Tolexine®

Structure de la quinine et de la chloroquine

Structure de la méfloquine et de l’artémether

Caractéristiques de la quinine• Demi vie d’élimination sanguine (White NJ 1982) :

- sujets apyrétiques : 11,1 ± 4 heures- accès simples : 16,0 ± 7 heures- accès graves : 18,2 ± 9,7 heures

• Métabolisée par le foie à 80% et éliminée par voie biliaire (rénale < 20%)

• Allonge l’espace QT aux doses thérapeutiques (≤ 25%), sans troubles du rythme

• Hyper insulinémiante : risque d’hypoglycémie (enfants ++, femmes enceintes +++)

Amino-8-quinoléine : primaquine

• comprimés de 15mg

• actif sur les gamétocytes, les stades érythrocytaires et hépatiques

• actif sur P.falciparum et P.vivax

• indications :cure radicale de P.vivax et P.ovale ( x 14j)chimioprophylaxie causale

- adultes : 30mg/j - enfants : 15mg/j- au moment des repas (troubles digestifs)- bonne tolérance- administré que pendant la période d’exposition

• mais risque d’hémolyse chez patients déficitaires en G6PD

Association pour la prophylaxie chez les voyageurs séjournant en zone 2 (CSHPF)

FAMILLE DCI PRESENTATION TT PREVENTIFAMINO-4- Chloroquine cp : 100mg de CQQUINOLEINE et proguanil et 200mg de PG 1cp/jET ANTI- (Paludrine®) (JO +30j)FOLINIQUE Savarine®

Modes d’action des antipaludiques

• Inhibition de la digestion de l’hémoglobine dans la vacuole nutritive du plasmodium :

1- chloroquine, amodiaquine, pipéraquine2- quinine, méfloquine, halofantrine, luméfantrine

• Alkylation des métabolites de l’hémoglobine, production de radicaux libres : artémisinines (dihydro-)

• Blocage de la fabrication des acides nucléiques :1- cytochrome bc → ATP : atovaquone2- inhibition de la DHPS : sulfadoxine, dapsone

(antifoliques)3- inhibition de la DHFR : pyriméthamine, cycloguanil

(antifoliniques)

Effets secondaires des antimalariques (1)

cytopénie, allergies cutanéesS-P

troubles digestifs, élévation modérée des transaminases, troubles du rythme ventriculaire

Halofantrine

troubles digestifs, insomnies, céphalées, vertiges, troubles neuro-psychiques

Méfloquine

troubles digestifs, aphtose buccale, alopécieProguanil

agranulocytose et hépatite en prophylaxieAmodiaquine

prurit, rétinopathie si doses cumulées > 100gsurdosage : troubles neuromusculaires, psychiques, cardiaquesdose mortelle : 25mg/kg chez l’enfant et 2g chez l’adulte

Chloroquine

Effets secondaires des antimalariques (2)

troubles digestifs, méthémoglobinémie, agranulocytose, hémolyse G6PD

Primaquine

troubles digestifsAtovaquone +proguanil

troubles digestifs , photosensibilisation, allergie troubles hématologiques

Cyclines

neurotoxicité que chez l’animalsurdosage : toxicité hématologique et cardiaque,effet tératogène en cours d’évaluation

Artémisinines

veinite, vomissementscinchonisme : vertiges, hypoacousie, acouphènes, amaurose,surdosage : troubles de la conduction, hypotension, comanécrose tissulaire en IM

Quinine

Premières signalisations de résistances aux antimlariques

z

d’après C. Wongsrichanalai et al. Lancet 2002, 2: 209-18

Délais(années)

278121050

1ère signalisation de résistance

191019571949196719821996

Année d’introduction

163219451948196719771996

Antimalarique

QuinineChloroquine

ProguanilS-P*

MéfloquineAtovaquone

* Sulfadoxine-pyriméthamine

Principaux mécanismes de résistance à la chloroquine(A : souche sensible, B : souche résistante) DH Warhurst 2001

Détermination de la chimiorésistance

Tests in vivo : OMS échecs thérapeutiques

Dosage des médicaments :

Tests in vitroaprès isolement et culture des souches :

Tests moléculaires

Concentration minimale efficace :chloroquine : 1µmol/l de sang totalm-d-amodiaquine : 0,6 µmol/l de sang totalquinine : 20-30 µmol/l de plasma (7-10 mg/l)

Valeurs seuils de résistance (comparaison CI50 et résultats in vivo) : chloroquine : 100 nmol/lmono-déséthyl-amodiaquinec : 60 nmol/lquinine : 600 nmol/lméfloquine : 30 nmol/lhalofantrine : 6 nmol/lcycloguanil : 100 nmol/lpyriméthamine : 100 nmol/l

Marqueurs moléculaires de résistanced’après C. Wongsrichanalai et al. Lancet 2002, 2: 209-18

Chloroquine - pfcrt Thr76 : forte association- pfmdr Tyr86, Phe184, Cys1034, Tyr1246 : association possible

Sulfadoxine- - principales mutations de dhfr : codons 108, 51, 59,164pyriméthamine - principales mutations de dhps : codons 436, 437, 540, 581, 623

- dhfr Asn108 essentiel pour la résistance à la pyriméthamine- résistance augmente avec mutations supplémentaires, Leu51, Arg59 ou triple mutation

- résistance totale conférée par l’addition de Leu164 et quadruple mutation indépendamment des mutations de dhps

Méfloquine - bases génétiques de la résistance mal connuesQuinine - le polymorphisme de pfmdr1 peut moduler la susceptibilité

- en évaluation : mutations de pfmdr1 86, 184, 1034, 1042,1246

Artemisinines -pas de résistances actuelles

Résistance aux antifoliniques(pyriméthamine, cycloguanil, chlorcycloguanil)

Mutations modifiant la configuration de la DHFR :

• Fréquente et majeure : S108N

• Autres, augmentant la résistance : N51I, C59R

• 4ème mutation, rare en Afrique : I164M

Stratégies de limitation de l’extension des chimiorésistances

Diminuer la sélection des mutants résistants

Comment ?

• limiter la pression médicamenteuse : en zone de transmission intense, ne traiter que les paludismes maladies

• empêcher les traitements à dose insuffisante ou incomplets

• éviter la persistance de concentration sanguine sub-inhibitrice

• éviter les monothérapies

Bi ou multithérapiesObjectifs :

• Au moins 2 molécules à mode d’action différent (synergie ?)

• Rapidement efficaces sur P. falciparum

• Demi-vies d’élimination sanguine complémentairesou coordonnées

• Bien tolérées

• Administrables en cure brève (1 à 3 jours) à tousles niveaux des systèmes de soin

• Coût modéré

Demi-vie d'élimination sanguine des antipaludiques

0,15 0,6 0,6 0,8 1,152,5 3

4 4

8

10

21

0

5

10

15

20

25

30

artémisi

nines

quinine

chlor/ p

rogua

nildox

ycyc

line

dapso

neatov

aquon

ehalo

fantrine

luméfantrin

e

pyrimétham

inesu

lfadox

ine

chloro/amodia/

quine

méfloq

uine

jour

Pharmacocinétiques :coordonnées ou complémentaires ?

Rapport de réduction parasitaire in vivoparasitémie initiale/parasitémie à 48h

d’après N.J White AAC 1997; 41 : 1413-22

Artémisinines, artésunate, artémether : 103-105

Amino-4-quinoléines, halofantrine : 102-104

Quinine, méfloquine, S-P : 10-103

Antibiotiques antipaludiques 5-10

Clairance parasitaire selon différentsantimalariques

0

1010

102

104

108

106

1012

40 1 32

limite de détection

semaines

charge parasitaireF.Nosten et al. Med Mal Infect1999 ; 29 supl 3 : 307-15

Art DoxyQ-MFCQ

Nouveaux antipaludiques associés(successeurs de pyriméthamine-sulfadoxine, Fansidar®)

• Associations fixes :- atovaquone-proguanil (Malarone®)- artéméther-luméfantrine (Riamet®, Coartem®)- chlorproguanil-dapsone (Lapdap®) ± artésunate- dihydroartémisinine-pipéraquine (Artekin™)

• Associations libres :- artésunate + méfloquine (Mepha → Artequin®)- artésunate + amodiaquine (Sanofi → Arsucam™)- artésunate + sulfadoxine-pyriméthamine (Sanofi → Arsudar™)- artésunate + pyronaridine (OMS → Corée)- artésunate + atovaquone-proguanil

Atovaquone-proguanilMalarone® : cp. adulte A=250mg + P=100mg, cp. enfant

• Atovaquone : hydroxynaphtoquinone inhibant la synthèse d’ATP (cyt.C) biodisponibilité médiocre (20-23%), t½ = 50-70hactivité schizonticide lente : TDP= 60-70h

• Proguanil : inhibiteur de la DHFR, cycloguanil métabolite actif, t = 19hactivité schizonticide lente

• Association synergique minimisant l’émergence des résistances : le proguanil lui-même amplifie l’activité de l’atovaquone

• Posologie adulte : curatif : 4 cp/jour en 1 prise x 3 jours (repas) préventif : 1cp/j durant tout le séjour et 7j après retour

Artésunate-méfloquine

Atovaquone-proguanil (A-P) :taux de guérison à J28 ou J35

*Temps de disparition des parasites : A-P=63h ; H=48h (p=0,02)*Temps de disparition de la fièvre : A-P=60h ; H=57h (p>0,05)*Tolérance: vomissements plus fréquents dans le bras A-P (p=0,001)†Trois échecs de traitements curatifs signalés en 2002 en Europe.

-Halofantrine (H) : 100%100%†France*1995

< 0,02Méfloquine : 86%100%Thaïlande< 0,05Chloroq-Sul-Pyr. : 87,5%100%Philippines

NSQuin-Tétracy. : 100% 98,7%BrésilNSSul-Pyr. : 98,8%100%Zambie0,02Amodiaquine : 72%87%GabonpComparateurA-PPays

Artéméther-luméfantrineRiamet® ou Coartem® : cp à A = 20mg + L = 120mg

• Artéméther : dérivé liposoluble de l’artémisinine, bonne biodisponibilité, t½ = 2htoxicité neurologique chez l’animal en IM, rien per os rien cliniquement chez l’homme.activité rapide dès stade trophozoïte : TDP≈30h, bloque la formation des gamétocytes.

• Luméfantrine : amino alcool apparenté à l’halofantrinebiodisponibilité variable : t½ = 72-120h. toxicité cardiaque ? Non. activité schizonticide lente : TDP ≈ 54h

• Posologie adulte :4 cp x 2/jour x 3 jours (6 prises en 3 jours et non 4 en 2 jours)

Chlorproguanil+dapsone (Lapdap®)(cpg= 2mg/kg + dds= 2,5mg/kg)/j x 3 j

Chlorproguanil : inhibiteur DHFR• t1/2=12-15h• reste efficace sur les souches mutées cycloguanil-R (S108N, N51I, C59R)• bien toléréDapsone : inhibiteur DHPS • t1/2= 20-30h• combinaison à pharmacocinétique bien coordonnée • même mode d’action que sulfadoxine-pyriméthamine�risque de sélection de la mutation I164M, • tolérance ? anémie ? méthémoglobinémie, hémolyse.• combinaison fixe, peu onéreuseA l’étude : Lapdap +™ ou « CDA » (+artésunate)

Intérêt des associations à base d’artémisinine

• Réduction sensible et rapide de la biomasse parasitaire

• Disparition rapide des symptômes cliniques

• Efficacité sur P.falciparum polychimiorésistant

• Réduction de la charge gamétocytaire : �diminution de la transmission d’allèles résistants

• Retarde la résistance d’antimalariques associés (méfloquine)

• Absence de résistance actuelle

• Peu d’effets cliniques indésirables

ASSOCIATION Modes d’action

Pharmaco-cinétique

Présentation Etat des

études ou

statut

Nom de marqueComposé1

Composé 2 ≈ ≠ coordonnée

complément.

fixe*

combinée†

COMPRENANT UN DERIVE DE L’ARTEMISININE

artésunate

méfloquine + + longue

+ Phase 4 Artequin

artéméth. luméfan-trine

+ + moy.

+ Phase 4 Riamet®Coartem®

artésunate

S+P + + moy.

+ Phase 3 ?

artésunate

amodia-quine

+ + moy.

+ Phase 3 ?

artésunate

Lapdap™ + + brève

+?

Phase 1-2

Lapdap plus™

dihydroartémisinin

e

pipéra-quine

+ + ? +?

Phase 1-2

? (Chine)

artésunate

pyrona-ridine

+ + ? +?

Phase 1-2

?(OMS)

Principales caractéristiques d’associations antipaludiques disponibles ou à l’étude (2)

Nouvelles thérapeutiques antipaludiques : perspectives (en phase préclinique)

• Trioxanes, peroxydes(J. Mayrargue, P Bégué, UFR Pharmacie, Chatenay-Malabry)

• Ferroquine (chloroquine+ferrocène) J. Brocard, Lille

• Trioxaquine (trioxane+chloroquine) B. Meunier, Toulouse

• G25 (inhibiteur de la phosphatidylcholine)H. Vial, Montpellier (Science, 15/02/02).

• Fosmidomycine (≠isoprénoïde) (H. Jomaa, PG. Kremsner, 2002)

• Fluoroquinolones (apicoplaste) N. Mahmoudi, 2003

Organismes, initiatives et réseaux concernés par les antimalariques

Initiative Faire Reculer le Paludisme (Roll Back Malaria)OMS/UNICEF/Banque Mondiale/PNUD 1998Réduction de 50% des décès du paludisme d’ici 2010 (www.mosquito.who.int)

Programme spécial Tropical Disease Research (TDR OMS/PNUD/BM) 1975Recherche, développement, formation et soutien en paludologie (www.int/tdr/)

Fond Global (Global Fund) Paludisme Tuberculose SIDA1,5 milliards de dollars US 62% pour l’Afrique, 22% pour le paludisme ( www.globalfundatm.org)

Multilateral Initiative on Malaria (MIM) 1997Finance des recherches, facilite leur imact, facilite collaboration et coordination (www.mim.nih.gov/french)

Medicines for Malaria Venture (MMV) Fondation publique(OMS)/privée (laboratoires) 1999Favorise la recherche et le développement en thérapeutique antimalarique (ex : SKB Tafénoquine) (www.mmv.org)

Asian Collaborative Training network for Malaria (ACT-Malaria) (www.actmalaria.org)

EC-Regional Malaria Control Programme (E.mail : [email protected])

Wellcome trust (WT/MIM) Fondation finançant la recherche en paludologie.( wellcome.ac.uk)