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LES MORPHINIQUES [email protected] MO 2015 Fentanyl Oxycodone Morphine

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LES MORPHINIQUES

[email protected] 2015

Fentanyl

Oxycodone

Morphine

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Nouvelle classification

des antalgiques

Nouvelle classification

des antalgiques

Lusset et Beaulieu 2011

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Récepteurs opioïdes

MO 2015

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Effets des différents récepteurs

opioïdes

Récepteurs Agonistetype

EffetsPharmacologiques

µ MOR morphine Effet antinociceptif µ1

Dépression respiratoire µ2

Bradycardie

Myosis

∂ DOR Enképhalines Effet antinociceptif

Effets comportementaux

(euphorie, convulsions)

K KOR Benzomorphane Effet antinociceptif

Dynorphines Effets endocrines

Effets comportementaux

(sédat ion)+ Sigma, epsilon, ORL-1

Opioïde fort

Opioïde fort

Opioïde fort

µ Κ δ

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Membrane cellulaire

Intracellulaire

Extracellulaire

NH2

COOH

e1 e2 e3

i1 i2 i3

Endorphine

Morphine

Récepteuropioïdeµ MOR

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Classification et distribution des opioides endogènes

Classe Peptides DistributionSNC Autres sites

Endorphines Endorphine HypothalamusHypophyse

Cortex olfactifHippocampe

Intestin grêlePlacentaPlasma

Enképhalines Met & Leu enképhaline Système limbiqueAmygdalesStriatumThalamus

Moelle épinière

Tube digestifSystème nerveux autonome

Surrénales

Dynorphines Dynorphine& A B néoendorphine

HypothalamusHypophyse

Moelle épinière

Tube digestif

Endomorphine

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Affinités des endorphines aux récepteurs opioïdes

Affinités des endorphines aux récepteurs opioïdes

P. Beaulieu : La douleur guide pharmacologique et thérapeutique Ed. Maloine 2013

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OPIOÏDES

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Sites d’action des opioïdesSites d’action des opioïdes

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Moëlle épinière: SG de la corne postérieure (couches I, II et V de Rexed)présynaptique: extrémités fibres C et A ( et postsynaptique: deutoneurones correspondants

Supraspinale: SGPA, noyau du raphé magnus, striatum, cortex,

hippocampe, thalamus : cortex (couches I, II et VI), stiatum :noyau accubens, hippocampe, thalamus

Récepteurs OpioïdesRécepteurs Opioïdes

Périphériques (Stein.1993)R. opioïdes: nocicepteurs, macrophages, leucocytesnéosynthèse dans tissus traumatisés ou inflammatoires

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Effets des opioïdesEffets des opioïdes

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Interactions opioïdes et récepteurs

Interactions opioïdes et récepteurs

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Etage supraspinal composante affective de la douleurexplique un certain nombre d’effets Iiaires

Etage spinaleffet direct: dépression des influx nociceptifs

présynaptique: inhibition libération de substance Ppostsynaptique: hyperpolarisation

effet indirect: renforcement des contrôles inhibiteurs descendantscontrôles inhibiteurs diffus descendants (CIDN)

Récepteurs Opioïdes/EffetsRécepteurs Opioïdes/Effets

Periphériqueinjection locale: analgésie (ex: arthroscopie)opioïdes (systémique): effet local négligeable

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Mode d’action périphérique des opioïdes

Mode d’action périphérique des opioïdes

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Mode d’action des opioïdes au niveau de la moelle (Pré et postsynaptiques)

Mode d’action des opioïdes au niveau de la moelle (Pré et postsynaptiques)

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Régulation de la douleur par les opioïdes

Régulation de la douleur par les opioïdes

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Principales propriétés pharmacologiques communes des opioïdes

Principales propriétés pharmacologiques communes des opioïdes

Prurit

Myosis

BradycardieVasodilatation

Nausées et vomissementsConstipation

AnalgésieSomnolence

Activation du système limbique (émotions)

Dépression respiratoireDiminution de la toux

Rétention urinaire

Gutstein HB. and Akil H. Opioid analgesics. In : Goodman & Gilman’s. The pharmacological Basis of therapeutics. Eleventh edition. Mc Graw Hill ed. 2006; 547-590.

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Actions antalgiques des opioïdesActions antalgiques des opioïdes

Cerveau

Tronc cérébral

Moelle

Action centraleAction périphérique

Action antihyperalgésiquepar blocage de la libération antidromique de substance P.

Actions cérébrales à typed’euphorie, de somnolence inclinant à un état d’indifférence à la douleur.

Activation des voiesinhibitrices descendantes → réduction de la transmission du message nociceptif au niveau de la corne dorsale.

Action présynaptique →inhibition de la transmission 1er‐ 2ème neurone : diminution de la libération de substance P.

Action post‐synaptique → diminution de l’activité des neurones nociceptifs ascendants.

Queneau P, Ostermann G. Le médecin, le malade et la douleur. Éditions Masson, 2004.Ginies P. Atlas de la douleur. Editions LEN Médical 1999Serrie A, Thurel C. La douleur en pratique quotidienne Diagnostic et traitements. Editions Arnette 2002

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Opioïdes : origine, propriétés et activitéOpioïdes : origine, propriétés et activité

MO 2015P. Beaulieu : La douleur guide pharmacologique et thérapeutique Ed. Maloine 2013

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CLASSIFICATIONCLASSIFICATION

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Classification OMSdes

antalgiques

ParacétamolAINSNefopam

Paracétamol+ codéine+ tramadol+Opium

Tramadol

Nalbuphine 2B

Buprénorphine 2B

Morphiniques Agonistes

Anesthésiques locaux

12

3

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morphine fentanyl (Fentanyl®) codéinesufentanil (Sufenta®)alfentanil (Rapifen®) tramadolrémifentanil (Ultiva®) méthadone péthidine (Dolosal®) hydromorphonephénopéridine (R1406®)dextromoramide (Palfium®)

Morphiniques

Agonistes purs

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Morphiniques

Agoniste-antagonistes

nalbuphine (Nubain®)buprénorphine (Temgésic® Subutex®)

Antagonistes pursnaloxone (Narcan®)

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Action des opiacés sur les récepteurs

Opioïde agoniste Opioïde agoniste partiel

Opioïde agoniste antagoniste Opioïde antagoniste

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Dose d ’opiacé

Effetanalgésique

Morphine

CodéineTramadol

Effet plateau desAgo-antagonistes ouAgonistes partiels

FentanylSufentanil

Morphiniques : Relation Dose/Effet

Morphine 10 mgNalbuphine 20 mgBuprénorphine 0,3 mg= 1 ampoule

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PHARMACOLOGIE

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PHARMACOCINETIQUE

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Moins puissants codéine 1/10 à 1/20péthidine 1/10nalbuphine 1/2

Référence morphine 1

dextromoramide 2méthadone 3hydromorphone 7,5alfentanil 5 à 10 phenopéridine 10 à 15 fentanyl-rémifentanil 50 à 100

Plus puissants sufentanil 350 à 1000

Pharmacocinétique

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Pharmacocinétique

Délai d ’action : diffusion dans le LCR

Index de diffusion=fraction diffusible x liposolubilité

Volume du compartiment central (V1)

Durée d ’action:

1/2 vie d ’élimination =Volume de distribution (VD)

Clairance totale (Cl)

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Pharmacocinétique Morphine Alfentanil Fentanyl Sufentanil

pKa 7,9 6,5 8,4 8,0

V1 23 11 60 50

Liposolubilité 1,4 128 813 1778

Index de diffusion

1,1 100 20,4 53,5

Délai d’action 15 min 30 s 1 min 45 s

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Pharmacocinétique

Morphine Alfentanil Fentanyl Sufentanil

T 1/2 (h) 1,7 1,5 3,7 2,7

V distributionInitial (l/kg)Total (l/kg)

0,133,4

0,121

0,364

0,161,8

Cl (ml/kg/min) 23 7,6 12,7 12,7

Durée d’action(min)

120-180 7-10* 20-30** 30-45

* Elimination hépatique (CP450), retard d ’élimination possible (polymorphisme génétique, insuffisance hépatique, cimétidine, érythrocine)

** A fortes doses: accumulation + recirculation au réveil et risque de dépression respiratoire secondaire

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Pharmacocinétiques des principaux opioïdes : métabolites actifs

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PHARMACODYNAMIQUE

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Agonistes morphiniques/SNC

AnalgésieIntense, constante, dose-dépendanteDélai et durée d ’action variables

Actions psychomotricesSédation fréquenteAgitation (patients âgés, enfants)

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Agonistes morphiniques/SNC

Actions psychoaffectivesEuphorie, impression de bien-être émotivité et agressivitéRarement dysphorie avec malaise, angoisse et hallucinations

Actions hypnotiques vigilance mais perte de conscience inconstante et mémorisation possible

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Agonistes morphiniques/Respiratoire

Dépression respiratoire dose-dépendante réponse ventilatoire CO2

Dès les faibles doses FR, VC, Cheynes-Stokes voire apnéeRigidité thoracique, myocloniesDépression de la toux (bonne tolérance de l ’intubation)Bronchoconstriction possible

Influencée par l ’âge et la douleur

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Agonistes morphiniques/Cardiovasculaire

FC (par stimulation du X atropine)

PA par V/D artériolaire et veineuse (morphiniques histaminolibérateurs) ou levée du tonus (hypovolémie)

VO2 globale ( douleur + effet propre)

Pas d ’effets Inotrope -

VD circulation pulmonaire : précharge VG ( OAP)

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Agonistes morphiniques/Autres

Tube digestifNausées, vomissements ( par la

mobilisation). Antagonisme possible par les neuroleptiques (Haldol et Droleptan)

Constipation

Appareil urinaireGlobe vésical

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Agonistes morphiniques/Autres

ŒilMyosis (stimulation centrale du III)Antagonisme possible par atropine, ganglioplégiques et naloxone

Tolérance, dépendance physique et assuétude

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OPIOÏDES FAIBLES

MO 2015

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CodéineAlcaloide naturel de l’opium

-Méthylmorphine-récepteur µ-10 fois < morphine-Durée d’action 4 à 6 h-Métabolisme hépatique réduit-transformation 1/10 en Morphine

Effets secondaires- Pharmacodépendance plus faible que la Morphine- Somnolence, nausées, vomissements, constipation (idem morphine)

ProduitsDihydrocodéïne DICODIN® LP 60 mg

- 1 cp tous les 12 hPotentialisation par Paracétamol

- CODOLIPRANE®20 mg de codéine et 400 mg de paracétamol

- EFFERALGAN CODEINE ®30 mg de codéine et 500 mg de paracétamol

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• Chez l’enfant, le CODENFAN°- Sirop 200 ml - pipette doseuse graduée de 1 à 10 ml

Phosphate de codéïne : 0.62 mg/ml- Douleurs d’intensité modérée non controlées par antalgiques

périphériques- A partir de 1 an- Dose :

1 ml/kg, à renouveler au bout de 6 h et au max toutes les 4 hjamais plus de 4 prises par joursoit jamais > 1 mg / kg

jamais > 6 mg/kg/jourexemple 27 kg : 2 pipettes de 10 ml

+ 1 pipette de 7 ml- Métabolite actif ++

Efficacité réduite chez les métaboliseurs lents.

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Comité Douleur CHU Toulouse Juin 2013Comité Douleur CHU Toulouse Juin 2013Suite à ces alertes, le PRAC et l'ANSM (12 avril 2013) ont émis desrecommandations visant à restreindre l'utilisation, de la codéine :

indication restreinte aux enfants de plus de 12 ans après échec duparacétamol et/ou des AINSprescription à la plus faible dose efficace et pour la durée la pluscourte possiblecontre-indication après amygdalectomie ou adénoïdectomie prenanten compte le facteur de risque additionnel que représente lesyndrome d’apnée obstructive du sommeilnon-utilisation au cours de l’allaitement, le passage de la codéinedans le lait représentant une voie d’exposition de l’enfantrappel aux prescripteurs sur la voie de métabolisation de la codéine

Cependant, aucune alternative thérapeutique n’a été proposée. Le Comité antalgiquedu CHU de Toulouse a discuté ces recommandations. En raison de la faiblesse durisque, de la place majeure de la codéine dans l'antalgie (médicament depremier du palier 2 selon l'OMS) et le risque de report de prescriptionvers le tramadol (assurément à l'origine de plus d'effets indésirablesinvalidants comme graves), le comité a exprimé son désaccord avec lesdécisions réglementaires européennes.

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Effet opioïde faible : analgésie ≈ 1/10e MorphineEffet monoaminergique: inhibition de la recapture

de la noradrénaline et de la sérotonine

Tramadol (Topalgic® -Contramal®)

Effets IIR: Vertige, nausée, vomissements, prurit céphalée, constipation, somnolence.Dépression respiratoire possible (naloxone)Convulsions (surtout chez sujet prédisposé)Dépendance, toxicomanie

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Antalgique central morphinique+ Inhibiteur de la recapture des monoamines

Délai action = 15 min Pic action = 1 heureAdministration IVL en 20 minutes

Posologie Intervalle Dose maxi

> 15 ans et Adulte:100 mg

/ 4 à 6 h/12h si I Renale

400 mg/j

Tramadol : Contramal®, Topalgic ®

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Contre-indications :Allergie au produitIntoxication aux dépresseurs du SNCIMAOI Respiratoire sévèreI Hépatique sévèreEpilepsie non contrôlée par le traitement

Effets Secondaires :Confusion, hallucination, délireConvulsionIdem morphinique

Tramadol : Contramal®, Topalgic ®

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NalbuphineAction agoniste : Récepteur Action antagoniste: Récepteur (1/25 vs naloxone)

Dépression respiratoire à partir de 0,3 - 0,5 mg/kg de la réponse au CO2Antagonisable par la naloxone

Par rapport aux agonistes purs (doses équianalgésiques)Somnolence et vertiges plus marquésEuphorie, agitation, hallucinationnausées et vomissements (parfois retardés > 2h)Transit abdominal peu modifiéSyndrome de sevrage modéré

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Nalbuphine

Fréquemment utilisé chez l ’enfantNubain 0,2 à 0,3 mg/kg/6hBonne tolérance hémodynamique

Pas de corrélation linéaire dose/effet

Inconvénient majeur: effet plafond qui ne permet pas d ’améliorer la qualité de l ’analgésie malgré l ’augmentation des doses

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Agoniste к - antagoniste µ

ENFANT + + + 0,2 mg/kg IVLADULTE = effet plafond - - -

20 mg IVL 20 mg/ 3-6h160 mg/jour maxi

Nausée, vomissement, vertige voire sédation

Nalbuphine NUBAIN®

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BuprénorphineTemgésic® Subutex©

Action agoniste: activité partielle, R , forte affinitéAnalgésie: effet plafond (4 - 6 g/kg)Dépression respiratoire (idem morphine)Non antagonisable par naloxone ( patient en VS)

Par rapport aux agonistes purs (doses équianalgésiques)Somnolence et vertigesEuphorie, agitation, hallucinationToxicomanie exceptionnelle

Action antagoniste: R Equipotente avec naloxone (mais délai d ’action plus

long (1 h en IM) et durée d ’action prolongée (x 9)

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X

2-R

NA

+SP

Glut

Voies ascendantes

Pain signal---

Tapentadol/Palexia®: Mécanismes d’action

+MOR

Tapentadol

MOR

Voies descendantes inhibition opioide supra-spinale+ inhibition α2-R

inhibition opioidepré et post-synaptique

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Tapentadol Quel intérêt ?Tramadol Tapentadol

Métabolisme Cyt P450 2D6• 5 à 10% de Mauvais métaboliseurs (polymorphisme génétique)• risque d’interaction médicamenteuse• métabolite actif

Voies non oxydative:• glucuroconjugaisonhépat• sulfoconjugaison• Action directe• métabolite inactif (tapentadol-O-glucuronide)

Biodisponibilité 32%

Interfère avec Transmission sérotoninergique

OuiRisque de crise sérotoninergique

NON

NVPO, constipation ++ Mieux toléré

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OPIOÏDES FORTS

MO 2015

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Morphine

Agoniste des récepteurs morphiniques

Métabolisme hépatique. Élimination rénale

Facteurs de variationAge: concentrations plasmatiques

(par du volume de distribution)

Enfant < 1 an: 1/2 vie d ’élimination (immaturité hépatique)

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Morphine

Voie Délai d’action Effet max Durée d’action

IV 5 min 5 – 20 min 2 – 3 h

SC, IM, IR 15 – 20 min 50 – 90 3 – 4 h

Orale(standard)

20 – 30 min 30 - 60 4 h

Orale(prolongée)

30 – 40 min 1 – 4 h 12 h

Péridurale/Spinale

15 – 45 min 90 min 6 – 24 h

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- métabolisme hépatique (transformation en M3-glucuronide et M6-glucuronide avant élmimination rénale)- base faible (au pH a 7,4: 85% existe sous forme ionisée)

entrée dans la cellule hépatocitaire + passif si non ionisé + sinon actif par transporteur: organic transporter isoform 1 (OCT1) > 70%

Métabolisme de la morphine

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MorphineEffet antalgique puissant

- Elève le seuil de perception de la douleur.- Provoque une tendance euphorique et un effet

anxiolytique .- Effet sédatif.

Effet toxicomanogène développé- Dépendance psychique imputable au bien être perçu- Dépendance physique, avec syndrome de sevrage

spécifique- Tolérance avec réduction progressive des effets et

nécessité d’augmenter la dose.

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Morphine

Effets cardiovasculaires modérés à faibles doses ( FC) sauf chez patient hypovolémique

Histaminolibération dose-dépendante (à partir de 1 mg/kg) PA

SNC: Risque d ’HTIC (si PaCO2)

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Effets neurovégétatifs centraux- Dépression des centres respiratoires,- Anti-tussif,- Vomitif à faibles doses,- Myosis (témoin intox),- Hypertonie vagale : bradycardie, hypotension.

Effets sur la musculature lisse- Réduction du tonus et péristaltisme des fibres

longitudinales : anti-diarrhéique,- Effets spasmogène : augmentation du tonus

des sphincters, fibres circonférentielles (Oddi)- Bronchospasme

Morphine

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Morphine : Dose de charge/titration

Morphine : Dose de charge/titration

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Dose

Temps

SeuilAnalgésique

SeuilToxiqueConcentration

sanguineefficace

Zone de Concentration

insuffisante

Indexthérapeutique

Notion de seuils

7 à 9

1 à 5

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Notion de Concentration minimum efficace : CME

Notion de Concentration minimum efficace : CME

Dose de charge = volume de distribution x CME

CME(ng ml-

1)

Volume de distribution

(L kg-1)

Dose de charge

(μg kg-1)

MORPHINE 16 3,2 100 à 200

FENTANYL 1 4,7 1 à 2

SUFENTANIL 0,04 2,2 0,1 à 0,2

A Langlade MAPAR 96 – P Zetlaoui SFAR 97

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Définition d'une douleur sévère par EVA

Définition d'une douleur sévère par EVA

n = 3045, 50±18 ans, 54% d'hommes, postopdose moyenne de M : 12 ± 7 mg

ou 0,17 ± 0,10 mg Kg-1EVA entre 60 et 69 : 0,15 ± 0,08 mg Kg-1EVA entre 70 et 79 : 0,18 ± 0,10 mg Kg-1EVA entre 80 et 89 : 0,19 ± 0,10 mg Kg-1EVA entre 90 et 100 : 0,21 ± 0,11 mg Kg-1

Courbe ROC significative pour EVA = 60 ou 70*sensibilité 0,89 (0,77*) spécificité 0,36 (0,54*)

Aubrun F et al. AFAR 2002Aubrun F et al. Anesthesiology 2003 *

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Temps

Dose

SeuilAnalgésique

SeuilToxique

Titrations de 2 à 3 mg de Morphine

Notion de seuil

Evolution de l’EVA

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Besoins de MORPHINE initiaux en urgence en fonction de l’âge

Age 15-29 30-49 50-69 70-80 >80

Nombre 87 129 78 18 38

MORPHINEmédiane (mg kg-1)

0,133 0,125 0,125 0,115 0,131

p 0,568NS

0,224NS

0,624NS

0,258NS

0,716NS

C. ABBOUD Thèse Médecine Toulouse Novembre 2005Etude multicentrique Collège Midi-Pyrénées de Médecine d’UrgenceC. ABBOUD et col. JEUR 2006, 19 IS28-061

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Impact de la dose utilisée?Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial of Two Intravenous Morphine Dosages in Emergency Department Patients With Moderate to Severe Acute PainBirnbaum et al. J.Ann. Emerg. Med. 2006

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Dose de charge de morphine

Dose de charge de morphine0,1 mg kg-1

± titrations 2 à 3 mg toutes les 5 minutes

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La titration n’est pas prédictiveLa titration n’est pas prédictive

Dose morphine 24 h (mg)70

10

20

30

40

50

60

-2.5 0 2.5 5 7.5 10 12.5 15 17.5 20 22.5 25

Dose de titration (mg)Nègre 1997

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L’âge est prédictif des besoins en

morphine

L’âge est prédictif des besoins en

morphine

Macintyre 1995 Gagliese 2000

Age(ans)

Poids(kg)

EN mvt EN repos

90807060504030

20

30

40

50

60

70

11090705040

10987643

DCM(mg)

6543210

7

100 - âge = dose 24 h

Aubrun et al., Anesthesiology 2002

JeunesAgés

3 4 510 2

80

20

100

4060

0

EVA

(mm

)

*

Fin

NS

Bolus (n)

Jeune : 0,15 ± 0,10 mg Kg-1

âgé : 0,14 ± 0,09 mg Kg -1

Effets secondaires : 13 vs 14%

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les personnes âgées...les personnes âgées...

réduction des débits cardiaque, hépatique et rénal délai d'action augmentémétabolisme et excrétion diminués = accumulation de métabolites actifs M 3 et M6 Glucuronides(Moins vrai avec OXYCODONE)

augmentation du compartiment graisseuxvolume de distribution des morphiniques liposolubles

réduction de capacité de liaison aux protéinesaugmentation des formes libres

Administration initiale prudente Dose utile identique au patient jeune Espacer les réinjections ou réduire les doses (-40%)

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Opioïde fort à LI et LP

2 mécanismes: agoniste µ et Kappa 2b…effet sur les douleursneuropathiques

OXYCODONE : Oxynorm® Oxycontin® OxynormOro®

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OXYCODONEOXYCODONE

Synthétisée à partir de la thébaïne en 1916Utilisée en France depuis les années 75Demi-vie d’élimination de 4,7 hLiaison aux protéines 38 à 45%C max 1 à 1,5 hFaible 1er passage hépatique ( groupe méthyl) : Biodisponibilité orale 2 fois supérieure vs morphine Equianalgésie injectable O:M = 2/1 à 1/1Peu d’accumulation en cas d’insuffisance rénale

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Biotransformation de l’Oxycodone

Biotransformation de l’Oxycodone

MO 2015P. Beaulieu : La douleur guide pharmacologique et thérapeutique Ed. Maloine 2013

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Métabolites de l’oxycodoneMétabolites de l’oxycodone

Noroxycodone : activité antalgique faible (< 1% de celle de l’oxycodone)

Oxymorphone :activité antalgique mais concentrations faibles(1/30 à 1/40 de celle de l’oxycodone)

Kaiko RF et al. Clin Pharmacol Ther 1996;59:52-61

Mean Mean oxycodoneoxycodone and metabolite plasma profiles following and metabolite plasma profiles following a single dose of OxyContin tablet 20 mga single dose of OxyContin tablet 20 mg

0

5

10

15

20

25

0 12 24 36 48Time (h)

Cp (ng/ml)

OxycodoneNoroxycodoneNoroxymorphoneOxymorphone

OCX1008

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Fentanyl

Délai d’action Durée d’action T 1/2

30 s 20 – 30 min 2 – 4 h

Puissance analgésique x 100/morphine

Métabolisme hépatique (70%)

Accumulation importante (en particulier chez le sujet âgé)

Élimination rénale (90%)

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Fentanyl

Peu d ’effets hémodynamiques même à fortes doses

Histaminolibération quasi absente

PA si hypovolémieinsuffisance cardiaque non compensée

Dépression respiratoire retardée (jusqu ’à 4 h après administration)

Risque d ’HTIC (si PaCO2)

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Alfentanil

Délai d’action Durée d’action T 1/2

20 s 7 – 15 min 45 – 90 min

1/2 vie d ’élimination courte.Adapter la posologie si sujet âgé, obèse, insuffisance hépatique ou perfusion > 3 heures

Métabolisme hépatique (40%)

Élimination rénale

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Alfentanil

Peu d ’effets hémodynamiques même à fortes doses

Histaminolibération quasi absente

PA si hypovolémieinsuffisance cardiaque non compensée

Risque d ’HTIC (si PaCO2)

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Sufentanil

Délai d’action Durée d’action T 1/2

60 - 120 s 50 – 70 min 3 – 4 h

Puissance analgésique x 1000/morphine

Métabolisme hépatique. Élimination rénale (90%)

Redistribution rapide et clairance élevée prévenant les risques d ’accumulation

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Sufentanil

Agent de référence pour sédation des patients de réanimation

Effets sédatifs plus marqués

Excellente tolérance hémodynamique jusqu ’à 2g/kg/h

Analgésie résiduelle (1/3 > fentanyl)

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Agoniste MorphiniqueDégradation non Hépatique mais par estérases

tissulairesPas d’accumulationPas de retard de réveilDélai = 1 min 30 s Pic action = 3 min

Utilisation en PSE Action ON OFFHyperalgésie post opératoire +++

Remifentanil ULTIVA®

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“ANTIDOTE” : ANTAGONISTE PURNaloxone - NARCAN°

• Réversion des morphiniques en anesthésiologie• “l’overdose” (détresse respiratoire, œdème pulmonaire, coma) sauf buprénorphine

Traitement :Naloxoneagit en 2 à 3 min IVdose 0,4 à 1,2 mg : 1 à 3 ampparfois dose plus élevée (max 4 mg)

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C21H27NO

Méthadone

Morphine

Méthadone

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Méthadone : Mécanismes d’Action

Méthadone : Mécanismes d’Action

Mécanisme commun avec les autres opioïdes:Agoniste Μu (Κappa) et ∆elta

Blocage de la recapture de la sérotonineAntagoniste des récepteurs NMDA,

(3 mécanismes: plus grande stabilité des doses qu’avec un opioïde classique).

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ANALGÉSIE TRANSDERMIQUEDurogésic ®, Matrifen ®…

ANALGÉSIE TRANSDERMIQUEDurogésic ®, Matrifen ®…

Avantages :Pas de passage hépatique.Taux plasmatiques stables.Simplicité d'utilisation.

Inconvénients :Cinétique complexe.Montée lente des taux plasmatiques (8 à 12 heures).Décroissance lente après arrêt (Stockage cutané).

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- agoniste µ- dispositifs transdermiques 25 µg/h 10 cm2

50 µg/h 20 cm275 µg/h 30 cm2100 µg/h 40 cm2

- Augmentation du taux plasmatique progressive avec plateau de 24 à 72 h1/2 vie 17 hEtat d’équilibre après administrations réitérées toutes les 72 h- Métabolisation hépatique (75 %métabolites)Ce n’est pas un traitement de l’urgence

Fentanyl Transdermique

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Fentanyl Transdermique Fentanyl Transdermique

Attention aux doses équiantalgiques:50 à 60 mg de morphine per-os par 24 h = 25 microgrammes heure de fentanyl25 mg de morphine IV = 25 mcg/h de fentanyl

Les différentes formes à disposition:Génériques : Fentanyl Ratiopharm®, Fentanyl Winthrop®Autre forme galénique: Matrifen®

Grande inertie du patchDélai d ’action > 12 heuresStabilisation 6 jours (2 patchs)

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Sulfate de Morphine à libération prolongée- Absorption progressive “LP” +++- Métabolisme et élimination identique

- Administration en 2 prises avec effet soutenu sur 12 h : MOSCONTIN°, SKENAN° LP

- Administration en 1 prise avec effet soutenu sur 24 h :KAPANOL° LP

Morphiniques Oraux

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• MOSCONTIN°, SKENAN° LP - Présentation : cp 10, 30, 60, 100 mg- 1ère intention : cp à 30 mg 1 cp x 2 / 24h

Les cp à 10 mg servent à l’adaptation- Adapté au traitement des algies cancéreuses.

Remplace la potion de Brompton

• KAPANOL° LP - Gélules à 20 mg, 50 mg, 100 mg- Dose de départ proposée à 50 mg, sujet âgé 20 mg- Essais cliniques : efficacité équivalente

KAPANOL° vs MOSCONTIN°- ASMR niveau IV : réduction de prise médicamenteuse

des sujets polymédicamentés

Morphiniques Oraux

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Sulfates de morphine à action rapide• SEVREDOL°

- cp SEVREDOL° 20 mg, sulfate de morphine - Essais cliniques : efficacité antalgique équivalente

à celle de MOSCONTIN°- ASMR niveau IV : commodité d’emploi par rapport

à la morphine injectable- 1 prise toutes les 4 h- Intérêt : . début de traitement, urgence

. “interdoses”

. douleurs instables- AMM : douleurs intenses ou rebelles

aux antalgiques de niveau plus faible, en particulier douleurs d’origine cancéreuse

• ACTISKENAN°- Gélules à 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg- 1 prise tous les 4 h

la dose quotidienne de départ est de 60 mg/j chez l’adulte1 mg/kg/j chez l’enfant

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Coefficients de conversion des MorphiniquesCoefficients de conversion des Morphiniques

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Exemple pour le postopératoireExemple pour le postopératoire

10 mg x 6 de morphine IV / J

=30 mg x 6 de morphine orale à action immédiate / J

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Table de conversion des opioïdesTable de conversion des opioïdes

MO 2010

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Table de conversion des opiacés (forts et faibles)

Table de conversion des opiacés (forts et faibles)

PRODUIT COEFFICIENT Estimation de la dose de morphine orale

Codéine 1/6 60mg de Codéine ≈ 10 mg de Morphine

Tramadol 1/5 50mg de Tramadol ≈ 10 mg de Morphine

Morphine 1= Opioïde étalon

Oxycodone 2 10mg d’Oxycodone ≈ 20 mg de Morphine

Fentanyl 50 50µg/h de Fentanyl ≈ 120 mg de Morphine/24h

Sufentanil 500 50µg/h de Sufentanil ≈ 1200 mg de Morphine/24h

Hydromorphone 7,5 4mg d’Hydromorphone ≈30 mg de Morphine

Nalbuphine 0,5 10mg de Nalbuphine ≈ 20 mg de Morphine

Buprénorphine 30 0,2mg de Buprénorphine ≈ 6 mg de Morphine

Méthadone variable 5mg de Méthadone ≈ 10 mg de Morphine

Standards, Options et Recommandations (SOR) 2002 pour les traitements antalgiques médicamenteux des douleurs cancéreuses par excès de nociception chez l’adulte. Mise à jour 2002 – Rapport intégral. www.fnlcc.com.

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Opioïdes forts disponibles en France comme antalgiques (hors analgésiques réservés à l’anesthésie réanimation)

DCI Voies d’administration 1,2,3

Indications 1,2,3

Morphine LP VO Douleurs intenses ou rebelles aux antalgiques de niveau plus faible, en particulierdouleurs d'origine cancéreuse.

Morphine LI VO, SC, IV*

Oxycodone LP VO Douleurs sévères qui ne peuvent être correctement traitées que par des analgésiquesopioïdes forts, en particulier dans les douleurs d’origine cancéreuse. Seule l’indicationdans le traitement des douleurs chroniques d’origine cancéreuse, intenses ou rebelles auxantalgiques de niveau plus faible, chez l’adulte (à partir de 18 ans) est remboursée.

Oxycodone LI VO, SC, IV

Fentanyl LP Transdermique Douleurs chroniques sévères qui ne peuvent être correctement traitées que par desanalgésiques opioïdes. Seule l’indication dans le traitement des douleurs chroniquesd’origine cancéreuse, intenses ou rebelles aux autres antalgiques, en cas de douleursstables est remboursée.

Fentanyl LI Transmuqueuse,sublingual,

Traitement des accès douloureux paroxystiques chez les patients adultes utilisant desmorphiniques pour traiter les douleurs chroniques d'origine cancéreuse. L'accèsdouloureux paroxystique est une exacerbation passagère d'une douleur chronique parailleurs contrôlée par un traitement de fond.Les patients sous traitement de fond morphinique sont ceux prenant au moins 60 mg demorphine par voie orale par jour, au moins 25 μg de fentanyl transdermique par heure, aumoins 30 mg d’oxycodone par jour, au moins 8 mg d’hydromorphone par voie orale parjour ou une dose équianalgésique d’un autre opioïde pendant une durée d’au moinsune semaine.

Hydromorphone LP VO Douleurs intenses d'origine cancéreuse en cas de résistance ou d'intolérance auxopioïdes forts.

Nalbuphine SC, IM, IV Douleurs intenses et/ou rebelles aux antalgiques de niveau plus faible

Péthidine IV, IM profonde Douleurs intenses et/ou rebelles aux antalgiques de niveau plus faible

1.VIDAL 20112.HAS3.Krakowski I. et al. Standards, Options et Recommandations 2002 sur les traitements antalgiques médicamenteux des douleurs cancéreuses par excès de nociception

chez l’adulte, mise à jour. Rapport intégral © FNCLCC.

* Péridurale, intrathécale possibles

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Délai et durée d’action des principaux opioïdes forts en France

Délai et durée d’action des principaux opioïdes forts en France

Molécules Formes Délai d’action Durée d’action

Formes injectables à libération immédiate

MorphineAmpoules injectables IV : 10 à 15 mn

SC : 20 à 30 mn 4 hOxycodone*

Formes orales à libération immédiate

Morphine Cp, gél., soluté unidoses, solution compte-gouttes 30 à 45 min 4h

Oxycodone Gélules, cp orodispersible 30 à 60 min 4 à 6h

Forme orale et transmuqueuse à libération immédiate

Fentanyl Cp sublingual, dispositif pour application buccale, spray nasal 10 à 15 min 1 à 2h

Formes orale à libération prolongée

Morphine Cp, gélules 2h 12h

Oxycodone Cp 45min à 1h12h

Hydromorphone Gélules 2h

Dispositif transdermique à libération prolongée

Fentanyl Dispositif transdermique (patch) 12 à 24 h 72h

Béziaud N, Laval G, Rostaing S. Traitements de la douleur chez le patient adulte relevant de soins palliatifs. La revue du praticien 2009; 59:799-808RCP des produitsKrakowski I. et al. Standards, Options et Recommandations 2002 sur les traitements antalgiques médicamenteux des douleurs cancéreuses par excès de nociception chez l’adulte, mise à jour. Rapport intégral © FNCLCC.

* disponible uniquement à l’hôpital

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Hydromorphone : SOPHIDONE®Hydromorphone : SOPHIDONE®

AMM en 2ème intention chez le malade douloureux atteint de cancer. Une seule forme disponible en France, LPEn moyenne 7.5 fois plus puissant que la morphine

4 mg hydromorphone = 30 mg morphineComprimés LP : 4, 8, 16, 24 mgGrand intérêt dans les troubles des fonctions

supérieures (rotation d’opioïde) Moins de somnolence, cauchemars et phénomènes

hallucinatoires que la morphine.

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Les Accès Douloureux Paroxystiques (ADP)

Temps (min)

30 605 90 120

Profild’un ADP

Oxycodone

Morphine Orale

Fréquence: 1 à 14/jIntensité: modérée à intensePic atteint en 3mn chez 43%Durée: <30mn ds 50%

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Caractéristiques d’un ADP Caractéristiques d’un ADP

Survenue rapidePic d’intensité en 3 minutes en moyenne

Intensité sévère à insoutenable Durée courte

64% des épisodes durent 30 minutes ou moins

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Les sous-types d’ADP

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Rapidité d’actionDurée d’action adaptée à la durée de l’ADP

Système d’administration non invasif

Bénéfices attendus du traitement d’un ADP Bénéfices attendus du traitement d’un ADP

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Temps (minutes)

00.5

11.5

22.5

3

0 20 40 60 80 100 120 140

Oral Fentanyl 15 µg/kg

Fentanyl Transmuqueux 15 µg/kg

Fentanyl IV 15 µg/kg

1520253035

Comparaison des Cinétiques du Fentanyl

Fentanyl

Plasmatique

(ng/mL) ± SEM

Streisand JB, et al. Anesthesiology 1991;75:223-9

ADP

Morphine per os

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Caractéristiques des opioïdesutilisés pour les ADP

Bennett 2005

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Instanyl®

Dose initiale  Si non soulagé 10 mn après dans l’autre narine (max 2 instiallations /ADP)

50 μg 50 μg

100 μg 100 μg

200μg 200μg

Abstral®Dose initiale  Si non soulagé:15 à 30 mn 

après prendre un deuxiéme cp

Effentora®

Dose initiale  Si non soulagé :30 mn après autre coté de la bouche (max 4 à 100 μg, ou 200 μg)

100 μg 100 μg

200 μg 200 μg

400μg 200μg

600μg 200μg

800μg

800μg

Actiq®

Dose initiale  Si non soulagé :15mn après dissolution du cp (soit 30mn )

200μg 200μg

400μg 200μg

600μg 200μg

800μg 400μg

1200μg 400μg

1600μg 1600μg

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Citrates de FentanylCitrates de Fentanyl

MO 2015

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Autres citrates de fentanyl transmuqueux

Autres citrates de fentanyl transmuqueux

Breakyl ® (jugal patch résorbable)Pecfent® (Nasal – pectyine)Recivit® (jugal comprimé résorbable)

Attention : pas d’équianalgésie entre eux

MO 2015

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Un nouveau concept: la PCA sub-linguale

PCSA : patient‐controlled subligual analgesia pour absorption orale trans‐muqueusenon‐invasif,  évite la voie veineuse; période d’intediction pré‐programméecartouche 40 cp sub‐linguaux 15 mcg

Étude ouverte 30 patients, PTG unilatérale  : satisfaction, fonctionnalité, sécurité

ASRA 2010, d’après D.W.Griffin, A-7

Facilité compréhension, instructions aisées 100 %

Taille et forme de l’embout adaptés 90 %

Aucune difficulté mise en place de l’embout sous la langue

93 %

Positionnement confortable du corps/de la tête 97 %

Poids du système ad hoc 77 %

Forme de l’objet facile/modérément facile à prendre en main

100 %

Positionnement adapté du bouton doseur 97 %

Dimensions adaptées 97 %

Effets adverses NanoTab® PCA iv

nausées 17 % 25-53 %

vomissements 20 % 20-34 %

somnolence 0 % 56 %

désaturation 0 % 11,5 %

dépression resp. 0 % 1,2-1,9 %

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Gestion de la DPO chez un patient cancéreux sous TTT opioïde chronique

Période préopératoire

Mira S et al Anesthesiology 2004;101:212-27 Binhas M et al. AFAR 26(2007) 502-515,

• Poursuivre opioïdes et gabapentinoïdes jusqu’au matin de l’intervention

Période peropératoire • Protéger les patch de fentanyl du matelas chauffant

• Privilégier ALR• Si AG : prévoir besoins en opioïdes

plus importants + Kétamine 0,5 mg/kg après induction

Période postopératoire • Si voie orale impossible : dose opioïde totale = (dose orale préopératoire en équivalent Morphine IV ) + (besoins pour APO) cf. tables de conversion

• Utiliser l’ALR • Prévoir une consommation de morphine

plus importante en IV ou péridurale• Utiliser la PCA IV , péridurale ou

périnerveuse

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Génétique et douleur

MO 2015

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Variabilité génétique de la douleurVariabilité génétique de la douleurLa sensibilité à la douleur et le risque de douleur chronique sont des traits en partie héritables d’origine polygénique

30 à 76% de la variabilité de la douleur est expliquée par des facteurs génétiques (Young EE, J Med Gen 2012)

La génétique influence la douleur à 2 niveauxSur la prédisposition à développer un syndrome douloureux, une hypersensibilité à la douleurSur la sensibilité aux analgésiques

La douleur est un phénomène complexe influencé aussi par des facteurs épigénétiques (environnementaux)

WIP 2012 – D’après la communication de Dragan Primorac

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Les gènes associés à la douleurDonnées actualisées février 2012

Les gènes associés à la douleurDonnées actualisées février 2012

Polymorphismes géniques facilitant ou augmentant la douleur et le risque de douleur chronique : KCNS1, SC9A, ADRB2, H2TEA, ACNG2, IL16Gènes conférant une protection vis-à-vis de la douleur ou une diminution de la douleur : COMT, OPRM1,TRPV1, MC1R, GCH1, CACNA2D3Gènes modulant l’efficacité des analgésiques :polymorphismes sur COMT, MC1R et OPRM1 associés à la résistance aux effets analgésiques :

polymorphismes sur COMT et OPRM1 induisent une diminution de l’efficacité de la morphine, mutations sur MC1R associées à une réduction de l’effet analgésique de la lidocaïne

WIP 2012 – D’après la communication de Dragan Primorac

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Métabolisme de la codéineMétabolisme de la codéine

1. Crews KR, Gaedigk A, Dunnenberger HM,et al. Clinical Pharmacogenetics ImplementationConsortium (CPIC) guidelines for codeinetherapy in the context of cytochromeP450 2D6 (CYP2D6) genotype. Clin PharmacolTher 2012;91:321-6. Gasche et al NEJM 2004

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Variabilité génétique des cytochromes et efficacité des analgésiques

Variabilité génétique des cytochromes et efficacité des analgésiques

Pour CYP2D6, 4 phénotypes possiblesfaibles métaboliseurs PM : concentration élevée des analgésiques, effets indésirables sévères possibles (somnolence, constipation)métaboliseurs intermédiaires IMmétaboliseurs normaux EMmétaboliseurs ultrarapides UM : concentration trop faible des analgésiques pour avoir un effet (sauf si prodrogue – Métabolites actifs)

10% de la population est PM, 7% est UM, 35% est porteuse d’une forme non fonctionnelle augmentant le risque d’effets indésirables

WIP 2012 – D’après la communication de Dragan Primorac

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Vuilleumier PH et al Pharmgenomics Pres Med 2012; 5: 73-87

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EFFETS ADVERSES des opioïdes

MO 2015

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- Insuffisance respiratoire - Asthme- Insuffisance hépatique (accumulation)- Trauma crânien- Grossesse (barrière placentaire)- Colique hépatique et néphrétique...- Syndrome abdominal non étiqueté- Enfants de moins de 30 mois (cf particularités du

traitement de la douleur chez l’enfant - Imipramines, Phénobarbital (potentialisation), IMAO- Intoxication alcoolique, DT- Etat convulsif- Hypertension intracrânienne

CONTRE INDICATIONS de la morphine (mentions légales) !

CONTRE INDICATIONS de la morphine (mentions légales) !

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MorphiniquesMorphiniquesTous ont des effets secondaires :

diminution de la sensibilité des centres respiratoires au CO2 même à faible dose —>hypercapnie et bradypnée

stimulation para∑ —>bradycardie (noyau X), —>nausées vomissements (area postrema)

aggravation de l'hypotension si hypovolémie

possible rétention urinaire

rigidité musculaire avec agonistes puissants

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Les effets secondaires morphiniques

IncidenceBradypnée (FR < 10/min) 1,6%Hypoxémie (SpO2 < 90%) 15,2%NVPO 30,9%Sédation excessive 25,7%Prurit 17,9%Rétention aiguë d’urines 17,9%

Walder Acta Anaesthesiol Scand 2001; 45 (7): 795

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NVPO=inquiétude n°1 du patient opéré

Macari et al Anesth Analg 1999; 89 : 652-8

Enquête auprès de 100 patients : complications les plus redoutées

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Quel facteurs de risque ?

4 facteurs

806040200

100

NVPO (%)

Apfel Anesthesiology 1999;91:693-00

3 facteurs

2 facteurs 1 facteur 0 facteur

Sexe féminin, NVPO/MTmorphinique, pas de tabac

Sensibilité, spécificité limitée; contexte individuel

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Un traitement préventif=-26%

Apfel NEJM 2004;350:2441

Ondansetron=droperidol=DXM= -26%; effet additifpropofol+air=ttt préventif; effet dépend du terrain

5199 patients64 traitements testés

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Tramer AAS 2001;45:4

La prévention a un coût

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Effets secondaires des opioïdes Effets secondaires des opioïdes

MO 2015

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Effets indésirables des opioïdes forts per os

Effets indésirables des opioïdes forts per os

Les plus fréquents

Conduite à tenir

Constipationpersistante

Prescription systématique d’un laxatif pendant toute la durée du traitement.

Nausées,vomissements

Prescription d’un anti-émétique pendant quelques jours en début de traitement.

Somnolence

• En phase de titration, disparition en quelques jours / quelque fois correspond à une dette de sommeil

• Si persistance ou réapparition :• Rechercher une autre cause (métabolique, organique, liée à la prise

concomitante d’autres médicaments)• Diminution de la posologie si douleur contrôlée ou changement

d’opioïde• Signe d’appel précoce d’une décompensation respiratoire

Autres : confusion; sédation; excitation; cauchemars avec hallucinations, céphalées, vertiges, augmentation de la pression intra-cranienne ; rétention urinaire; dysurie; prurit; dépression respiratoire avec, au maximum, apnée; syndrome de sevrage à l’arrêt brutal.

1. Krakowski I. et al. Standards, Options et Recommandations 2002 sur les traitements antalgiques médicamenteux des douleurs cancéreuses par excès de nociception chez l’adulte, mise à jour. Rapport intégral © FNCLCC

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Traitement en moyenne depuis 4,4 mois (± 6,7)Traitement en moyenne depuis 4,4 mois (± 6,7)

Abramowitz L, Chuberre BPOSTER PM050IASP septembre 2010

Constipation et dysfonctions intestinales induites par les opioïdes forts

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Constipation et opioïdes :

arbre décisionnel

Constipation et opioïdes :

arbre décisionnel

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Oxycodone/Naloxone: Targinact®Oxycodone/Naloxone: Targinact®

AMM européenne Disponible en Allemagne depuis 2006Une forme associant un ratio de 2/1 de l’oxycodone/naloxone en LPIntérêt majeur: combattre la constipation opioïde-induite

Comprimés LP : 10/5, 20/10, 40/20 oxy/nalox mg

Risque de mésusage ?Autres indications ?

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Dose

Temps (semaine ou mois)

SeuilAnalgésique

SeuilToxique

1/3

Accoutumance aux MorphiniquesL'accoutumance physique aux morphiniques est normale, facilement réversible et doit être prise en compte dans l'adaptation des doses.

Elle n'est pas synonyme d'assuétude psychique (toxicomanie)

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Opiacés

Hyperalgésie / Allodynie

+* Neuropathie* Inflammation* Chirurgie

+

R-NMDA

Systèmes facilitateurs+

Effet de longue durée

Analgésie

Effet decourte durée

Nociception

Systèmes inhibiteurs

+Rµ

+PKC

Ca 2+++Rµ

Résultante

Simonnet G and Rivat C, Neuroreport 2003, 14: 1-7

Sensibilisation par les opiacés et de la douleur

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Morphine et immunité

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Morphine et immunité ?Morphine et immunité ?

Macrophages : 3000 à 4000 récepteurs μLymphocytes : 3000 à 30 000 récepteurs μ

De Koch m. Conférence SFAR 2007

Addictifs aux opiacés et HIV : infectionSevrage opiacés : immunosuppression de longue duréeBrûlure et morphiniques : infection

Enkelytin : anti staphylocoque doré

Fentanyl ± Naloxone (et morphine) réduit la croissance tumorale osseuse chez le ratEl Mouedden M, Meert TF Pharmacol Biochem Behav. 2007 May, 87 (1) 30-40

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Récurrences Paravertébral(n=50)

Anesthésie Générale (n=79)

Récurrence de la lésion primitive 3 (6) 19 (24)% de patients sans récurrence à 24 mois (IC 95%)

94 (87-100) 82 (74-91)*

% de patients sans récurrence à 36 mois (IC 95%)

94 (87-100) 77 (68-87)*

Localisation des récurrences 3 19

Adénopathie locale ou axillaire 1 11Métastase hépatique 1 3

Métastase osseuse 1 3Métastase pulmonaire 0 2

AL, morphine et cancer

AL, morphine et cancer

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Anesthésie, chirurgie et douleur : effets sur les

cellules cancéreuses

LOCAL SYSTEMIQUE

Anesthésiques locaux

Cellulesrésiduelles

locales

Proliférationdes cellulescancéreuses

Morphine

Douleur

CHIRURGIE :Inflammation (cytokines, Pg)

StressEffractions vasculaires

Pertes sanguines et transfusionHypothermie

CatécholaminesAnesthésie Générale

+

-

+

++

++

-

H Beloeil, K Nouette-GaulainAFAR 31 (2012) 528-536

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Anesthésie, analgésie et modulation sympathique : Influences sur l’activité des lymphocytes « Natural Killer »

Anesthésie, analgésie et modulation sympathique : Influences sur l’activité des lymphocytes « Natural Killer »

P. Forget, M de Koch AFAR 28 (2009) 751-768

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SUBSTITUTION

ADDICTION

SUBSTITUTION

ADDICTION

MO 2015

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Sites d’action de la Méthadone et de la Buprénorphine

Sites d’action de la Méthadone et de la Buprénorphine

MO 2015P. Beaulieu : La douleur guide pharmacologique et thérapeutique Ed. Maloine 2013

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Concept :Tous les récepteurs μ et κ ne sont pas bloqués par B ou ML’opioïde agoniste ira sur d’autres récepteurs analgésie de qualitéSubstitution = TT de base du patient,

ne se modifie pas !Analgésie supplémentaire = TT de la douleur forte du patient

Risque théorique ?Interférence B et agoniste opioïde sur récepteurs μ et κprobablement doses supérieures d’opioïdes III et analgésie multimodale +++

Maintenir la substitution : Pourquoi?

Maintenir la substitution : Pourquoi?

www.chu-toulouse.fr Protocoles CLUD : avis d’experts

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Avantages +++Pas d’à-coup analgésique à arrêt ou reprise substitution = pas d’à-coup d’immunomodulationPas de problème de reprise d’une substitution non arrêtée!

Faut-il fragmenter la dose quotidienne? NON

Substitution = traitement de fond, ne se touche pas

Si dose déjà fragmentée (mésusage) laisser idem

Pourquoi maintenir la substitution?Pourquoi maintenir la substitution?

www.chu-toulouse.fr Protocoles CLUD : avis d’experts

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Synergie entre douleur et addiction

Stressexagérés

Troubles du sommeil

Inconfortssecondaires

Dépendance aux

drogues

Instabilitéfonctionnelle

DépressionAnxiété

DOULEUR ADDICTION

Seddon R. Savage et al. Addiction science & clinical practice - June 2008

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Prescription initiale d’un traitement par opioïdes fort

Prescription initiale d’un traitement par opioïdes fort

• Le prescripteur est :– Un médecin inscrit à l’ordre des médecins et à la

DRASS– Prescription possible par un chirurgien dentiste (usage

dentaire), sage femme (selon liste publiée par arrêté du 12/10/2005) et vétérinaire (usage vétérinaire).

• Sur ordonnance dite sécurisée (avec numéro RPPS) :– Nombre total de médicaments prescrits (dans le cadre).– Posologie, dosage des médicaments, durée de traitement

en toutes lettres.– Nom, prénom, âge, sexe du patient, poids et taille si

nécessaire.

1. Art L4141-2, 4151-4, L6221-9, R 5132-6 du CSP2. Krakowski I. et al. Standards, Options et Recommandations 2002 sur les traitements antalgiques médicamenteux des douleurs cancéreuses par excès de

nociception chez l’adulte, mise à jour. Rapport intégral © FNCLCC.

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ORDONNANCES SECURISÉES et PRESCRIPTION DES ANTALGIQUES CLASSÉS COMME STUPÉFIANTS

OBLIGATIONS MEDECINSnom, prénomsexe, âge,taille / poids (le cas échéant)

voie d’administrationla durée du traitement, le nombre d’unités de conditionnement sont mentionnés en toutes lettres

signature en dessous, sans espace résiduel

la durée maximale de prescription est fixée à 28 jourspour le Sulfate de Morphine

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Durée de prescriptionDurée de prescriptionMolécules Duré maximale de prescription

Formes injectables à libération immédiate (LI)

MorphineOxycodone*

Sans système actif pour perfusion : 7 joursPSE, PCA : 28 jours

Formes orales à libération immédiate (LI)

MorphineOxycodone 28 jours

Forme orale et dispositif transmuqueux à libération immédiate

Fentanyl 28 joursDélivrance fractionnée 7 jours

Formes orale à libération prolongée (LP)

MorphineOxycodoneHydromorphone

28 jours

Dispositif transdermique à libération prolongée (LP)

Fentanyl 28 joursDélivrance fractionnée 14 jours

* disponible uniquement à l’hôpital

1. Béziaud N, Laval G, Rostaing S. Traitements de la douleur chez le patient adulte relevant de soins palliatifs. La revue du praticien 2009; 59:799-8082. Vidal 2011

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Ordonnance présentée dans les 24 h : le pharmacien dispense les quantités totales prescrites (ou les fractions)

Au-delà, dispensation quantité pour la période restant à couvrir

Pas de délivrance d’ordonnances se chevauchant (sauf mention expresse du prescripteur sur la 2e)

Pharmacien est tenu de conserver une copie pour une durée de 3 ans

OBLIGATIONS PHARMACIENS

Original gardé par le patient (à ramener en cas de dispensation fractionnée)Duplicata adressé aux caisses d’AM

OBLIGATIONS PATIENTS

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MO 2015

Et si nous en parlions !....Et si nous en parlions !....

Je vous remercie...