Fer et carcinome hépatocellulaireHNE P E R O X Y D A T I O N L I P I D I Q U E P R O L I F E R A T I O N 45% DE CHC vs 0% DANS LES AUTRES GROUPES Conséquences du stress oxydant généré

Fer et carcinome Fer et carcinome hépatocellulairehépatocellulaire

Service d’HépatologieHôpital Jean Verdier

Bondy – Université Paris 13

INSERM U773 - Paris 7

Pierre Nahon

Foie normal

Foie cirrhotique Foie tumoral

ALCOOLVHC

VHBSYNDROME

METABOLIQUE

?

SurchargeHépatique en fer

(Perls)

Foie normal


ALCOOLVHC

VHBSYNDROME

METABOLIQUE

?

?

SurchargeHépatique en fer

(Perls)

PROLIFERATION CELLULAIRE

ATTEINTES STRUCTURALES DIRECTES ET MUTATIONS DE L’ADN

STRESSOXYDANT

DIMINUTION DES DEFENSES

ANTI-TUMORALES

Fe2+ + O2 Fe3+ + O2.- (Réaction d’Haber-Weiss)

Fe2+ + O2.- + 2H+ Fe3+ + H2O2

Fe2+ + H2O2 Fe3+ + OH- + OH. (Réaction de Fenton)

Génération des ERO par le fer

Espèces réactives de l’oxygèneEspèces réactives de l’oxygène

Protéines Lipides ADN

Péroxydation lipidique...

Oxydation... Bases modifiées : bases hydroxylées (8-OH guanine...),Simples et doubles cassures de l’ADN,Modification des sucres et des protéines de l’ADN.

Altération de l’expression des gènes ...

Altération Membranaire...

Altérations destransports ioniquesSystèmes enzymatiques...

ATTEINTE CELLULAIRE

Espèces réactives de l’oxygèneEspèces réactives de l’oxygène

Réponse cellulaire

Activation de facteurs de transcription

Induction de gènes de réponse au stress oxydantAnti-oxydantsEnzymes de Réparation de l’ADNEnzymes de Réparation des lipidesProtéases, cytokines, protéines de choc thermique...

ApoptoseNécrose

Adaptation au Stress oxydant

Prolifération cellulaire abérrante

Coloration de Perls Protéine HNE

Surcharge hépatique en fer et stress oxydant

Ohhira et al, Alcohol Clin Exp Res 1998

SHF et stress oxydant IHau cours de la maladie alcoolique du foie

Cancer Biomarkers 2009

Immuno-marquage au 8-OHdG

Diminution des lésions oxydatives de l’ADN après phlébotomies

Fer et stress oxydant IH: marqueurs de sévérité au cours

des infections virales ???

Free Radic Biol Med 2007

Jungst et al, Hepatology 2004

SHF et stress oxydant IH dans le parenchyme adjacent

de CHC

Tanaka et al, Br J Cancer 2008

Immuno-marquage au 8-OHdG

Stress oxydant intra-hépatique, marqueur du risque de CHC

Loeb et al, PNAS 1988Chenoufi et al, J Hepatol 1997

Survie Acquisition de mutations

Effets du fer sur l’ADN

Synthèse d’ADN

Prolifération cellulaire

Troadec et al, J Hepatol 2006

La SHF stimule la prolifération cellulaire

Marrogi et al, JNCI 2001

SHF et mutations de p53

Immuno-marquage p53

LE FER: CO-FACTEUR DE CARCINOGENESE

Contrôles (non TgM-C)

Contrôles (non TgM-Fe) + Fer

VHC (TgM-C)

VHC (TgM-Fe) + Fer

SUIVI 2 ANS

Furutani et al, Gastroenterology 2006

CO

NTR

OLE

S

CO

NTR

OLE

S+

FER

VHC

VHC

+ FE

R

HHE

HNE

PER

OXY

DAT

ION

LIP

IDIQ

UE

PRO

LIFE

RAT

ION

CO

NTR

OLE

S

CO

NTR

OLE

S+

FER

VHC

VHC

+ FE

R

HHE

HNE

PER

OXY

DAT

ION

LIP

IDIQ

UE

PRO

LIFE

RAT

ION

45% DE CHCvs 0% DANSLES AUTRES

GROUPES

Conséquences du stress oxydant généré par la surcharge hépatique en fer

Toyokuni, Cancer Sci 2008

SURCHARGE EN FER HEPATIQUE

GENETIQUE

Hémochromatosique-Mutations HFE-Mutations TfR2-Mutations Hémojuveline

Non hémochromatosique-Mutations ferroportine-Aceruloplasminémie-Surcharge africaine

APPORTS EXCESSIFS

MALADIE DE WILSONSYNDROME

INFLAMMATOIRE

DESORDRES HEMATOLOGIQUES-Porphyrie cutanée tardive-Dysérythropoièse


GENETIQUE



APPORTS EXCESSIFS


INFLAMMATOIRE

NASHALCOOL


VIRUS

HEMOCHROMATOSEGENETIQUE

FOIE NONCIRRHOTIQUE

CHC


FOIE NONCIRRHOTIQUE

CHC

??

CIRRHOSE

HEMOCHROMATOSE GENETIQUE

CHC=27 à 45% des causes de décès

RR de CHC > 20 Le risque de CHC augmente avecl’intensité et la durée de la SHF

La cirrhose n ’est pas un facteurNécessaire au développement

du CHC Bradbear et al, 1985Niederau et al, 1985Fargion et al, 1992Blumberg et al, 1988Britto et al, 2000Elmberg et al, 2003

Hémochromatose cirrhotique et Hémochromatose cirrhotique et CHCCHC

CHC selon la cause de cirrhoseCHC selon la cause de cirrhose

Fattovich et al. Gastroenterology 2004;127:S35-S50

• Etude de cohorte (n=28 509)• Génotypage HFE C282Y• Suivi=14 ans

• HFE YY = 193- HR = 2.28, P = 0.01 (cancer colique)- HR = 2.39, P = 0.01 (cancer du sein)

Les rares cas de CHC développéssur foie non cirrhotique…

…SHF dans le foie non tumoral retrouvée chez la moitié des malades

Turlin et al, Hepatology 1995Grando et al, J Hepatol 1998Blanc et al, J Hepatol 2000Bralet et al, Hepatology 2000

FER ET CHC SUR FOIE NON FER ET CHC SUR FOIE NON CIRRHOTIQUECIRRHOTIQUE

Turlin et al, Hepatology 1995

La SHF dansle foie non tumoral de patientsayant un CHC sans cirrhose est

supérieure àcelle des témoins.

Mutations HFE, fer et CHC sans Mutations HFE, fer et CHC sans cirrhosecirrhose

Blanc et al, J Hepatol 2000


FOIE NONCIRRHOTIQUE

CHC

CIRRHOSE

ALCOOLNASH

VIRUS

HFE C282Y et CHC

Cauza et al,Am J Gastroenterol

2003

Boige et al,Gut 2003

Fargion et al,Blood Cells Mol Dis

2001

Hellerbrand et al,Clin Gastroenterol Hepatol

2003

HCCWithout HCCControls

HFE

C28

2Y (%

) *

*

Type d’étudeType d’étude Nombre Nombre de de

patientspatients

PatientsPatients Fer Fer hépatiquehépatiqueet CHCet CHC

Mutation Mutation HFE C282Y HFE C282Y

et CHCet CHC

Gut 2000Gut 2000 Cas-témoinCas-témoin 104104 HomogènesHomogènes(HCV)(HCV)

NDND NonNon

Blood Cells Mol Blood Cells Mol Dis 2001Dis 2001

Cas-témoinCas-témoin 181181 HétérogènesHétérogènes OuiOui OuiOui

Am J Am J Gastroenterol Gastroenterol 20022002

Cas-témoinCas-témoin 277277 HétérogènesHétérogènes NDND OuiOui

Am J Am J Gastroenterol Gastroenterol 20032003

Cas-témoinCas-témoin 162162 HétérogènesHétérogènes NDND NonNon

Clin Clin Gastroenterol Gastroenterol Hepatol 2003Hepatol 2003

Cas-témoinCas-témoin 244244 HétérogènesHétérogènes OuiOui OuiOui

Gut 2003Gut 2003 Cas-témoinCas-témoin 233233 HétérogènesHétérogènes NonNon NonNon

ND: Non déterminé

HFE C282Y et CHC

FOIE NORMAL

CIRRHOSE CHC

MORTALITE EXTRA-HEPATIQUE- Cancers- Complications cardio-vasculaires- …

MORTALITE LIEE AU FOIE

FOIE NORMAL

CIRRHOSE CHC

MORTALITE EXTRA-HEPATIQUE- Cancers- Complications cardio-vasculaires- …

MORTALITE LIEE AU FOIE

FOIE NORMAL

CIRRHOSE CHC

RISQUE C

OMPETIT

IF

RISQUE C

OMPETIT

IF

METHODOLOGIE EN RECHERCHE METHODOLOGIE EN RECHERCHE TRANSLATIONNELLE CHEZ LES TRANSLATIONNELLE CHEZ LES

PATIENTS AYANT UNE CIRRHOSEPATIENTS AYANT UNE CIRRHOSE

Cirrhose Cirrhose

CHC CHC



Cirrhose Cirrhose

- - Serum Serum

- FoieFoie- ADNADN

CHC CHC



Cirrhose Cirrhose

- - Serum Serum

- FoieFoie- ADNADN

CHC CHC

MORTALITE NON LIEE AU CHC

ALCOOL VHC

SHF et décès au cours de la cirrhose

Ganne-Carrié et al, Gut 2000


GENETIQUE



APPORTS EXCESSIFS


INFLAMMATOIRE

NASHALCOOL


VIRUS

DMT1

Ferroportine

ALCOOL PENETRATIONINTESTINALE

DMT1

TfR1 NTBI

Ferroportine


CAPTATION HEPATIQUE

DMT1

HEPCIDINE

TfR1 NTBI

Ferroportine


CAPTATION HEPATIQUE

DMT1

HEPCIDINE

TfR1 NTBI

TNFα

TNFα

Ferroportine


CAPTATION HEPATIQUE

ACTIVATIONMACROPHAGIQUE

TfR1

VHC

CAPTATION HEPATIQUE

ACTIVITE NECROTICO-INFLAMMATOIRE

+++

TfR1

TNFα VHC

CAPTATION HEPATIQUE



+++

HEPCIDINE

TfR1

TNFα

TNFα VHCPENETRATIONINTESTINALE

CAPTATION HEPATIQUE



+++

?

?

?

Score fer < 0

Score fer ≥ 0

Score fer = 0

Score fer > 0P < 0,0001 P = 0,9Mal

ades

san

s C

HC

Cirrhose alcoolique Cirrhose virale C

Fer hépatique et survenue du CHC

MoisNahon et al, Gastroenterology 2008

Sans mutation C282Y

Avec mutation C282YSans mutation C282Y

Avec mutationC282Y

p=0.01 p=0.1Mal

ades

san

s C

HC

Mutation HFE C282Y et survenue du CHC

Mois

Cirrhose alcoolique Cirrhose virale C

Facteurs influençant la surcharge hépatique en fer

Analyses multivariées

TOUTES CAUSES ALCOOL

Cas: 1102Ctr: 3766Etudes: 9

SHF et CHC au cours de la cirrhose dysmétabolique

Sorrentino et al, J Hepatol 2009

MODULATION GENETIQUE DU STRESS OXYDANT

Foie normal


STRESS OXYDANT

SURCHARGEHEPATIQUE

EN FER

Foie normal


STRESS OXYDANT

SURCHARGEHEPATIQUE

EN FER

POLYMORPHISMES GENETIQUES

Chaîne respiratoire et phosphorylation

oxydative

membrane interne mitochondriale

ATPADP+PiO2 H2ONADH NAD+Oxydation PhosphorylationConsommation

d’oxygène

Transfert d’électrons et de protons ∆ ψ

è H+

∆ ψ : potentiel de membrane

è H+ è H+

ATPADP+PiO2NADH NAD+

Diminutionoxydation

Inhibitionphosphorylation

Inhibition du transfert des électrons

è H+

Altérations de la chaîne respiratoire et espèces réactives de l’oxygène

è

ERO

è

membrane interne mitochondriale

ERO

Systèmeantioxydant

Lésions hépatiques

ERO

Systèmeantioxydant

ENVIRONEMENT


STRESSOXYDANT

ERO

Systèmeantioxydant

ENVIRONEMENT


STRESSOXYDANT

ERO

Systèmeantioxydant

FACTEURS GENETIQUES MODULANT LA REPONSE

AU STRESS OXYDANT

ENVIRONEMENT

H2O

OH

GPx 1O2 -

H2O2 MnSOD

CR

e- Fe2+Cu2+

Action des enzymes anti-oxydantes mitochondriales

H2O

OH

GPx 1O2 -

H2O2 MnSOD

CR

e- Fe2+Cu2+


Ala-16Val-MnSOD SNP Pro-198Leu-GPx1 SNP

H2O

OH

GPx 1O2 -

H2O2 MnSOD

CR

e- Fe2+Cu2+


Ala-16Val-MnSOD SNP Pro-198Leu-GPx1 SNP

?

H2O2

H2O2

Sutton et al, Cancer Res 2006

MnSOD, GPx1 et CHC

H2O2

H2O2

Sutton et al, Cancer Res 2006

MnSOD, GPx1 et CHCFER HEPATIQUE

Nahon et al, Free Radic Bio Med 2008

H2O2H2O2

Patients

Cellulestransfectées

CONCLUSIONSET

PERSPECTIVES

SURCHARGE HEPATIQUEEN FER

STRESS OXYDANT

CHC


STRESS OXYDANT

CHC


STRESS OXYDANT

FACTEURS GENETIQUES

FACTEURSENVIRONEMENTAUX-Syndrome dysmétabolique-Alcool

-Dose-Type-Mode

-Facteurs nutritionnels-Aliments riches en fer-Oxydants/anti-oxydants

CHC


STRESS OXYDANT

FACTEURS GENETIQUES

FACTEURSENVIRONEMENTAUX-Syndrome dysmétabolique-Alcool

-Dose-Type-Mode

-Facteurs nutritionnels-Aliments riches en fer-Oxydants/anti-oxydants

CAUSE DELA MALADIE HEPATIQUE

SOUS-JACENTE

Participants: 232 606Essais contrôlés: 68

Population générale


Population exposée Cirrhose



Contextebiologique

Alcool VHB VHC



Contextebiologique

Alcool VHB VHC

Prise en compte des variations individuelles

Essai FeAST: randomisation de 1277 patients ayant AOMI (sans perturbations du bilan martial)

Zacharski et al, JNCI 2008

CA

NC

ER IN

CID

ENC

E

CA

NC

ER-R

ELAT

ED D

EATH

La déplétion en fer réduit le risque de survenue de cancers

Essai FeAST

Saignées

Appel d’offre INCa Appel d’offre INCa PAIR CHC 2009PAIR CHC 2009

CIRROXCIRROX

CIRROXCIRROX : Etude de l’effet de la déplétion en fer par saignées sur le risque de survenue du : Etude de l’effet de la déplétion en fer par saignées sur le risque de survenue du carcinome hépatocellulaire chez les malades ayant une cirrhose alcoolique compensée. carcinome hépatocellulaire chez les malades ayant une cirrhose alcoolique compensée.

Etude prospective, randomisée, multicentrique nichée dans la cohorte Etude prospective, randomisée, multicentrique nichée dans la cohorte CIRRALCIRRAL..

Cirrhose alcoolique 1) Absence de contre-indicationà la déplétion en fer2) Consentement éclairé

Mesure du fer hépatique par IRM

Absence de surchargehépatique en fer

Surcharge hépatique en fer

Suivi périodique Phlébotomies / suivi périodique

IRM Hépatique à 2 ans

Survenue du CHC

RANDOMISATION

N=1200

N=162N=162

Cohorte CIRRAL

Suivi périodique

Groupe 1 Groupe 2

Groupe 2a Groupe 2b

ETUDE

CIRROX

Diapo 1Diapo 2Diapo 3Diapo 4Diapo 5Diapo 6Diapo 7Diapo 8Diapo 9Diapo 10Diapo 11Diapo 12Diapo 13Diapo 14Diapo 15Diapo 16Diapo 17Diapo 18Diapo 19Diapo 20Diapo 21Diapo 22Diapo 23Diapo 24Diapo 25Diapo 26Diapo 27Diapo 28Diapo 29Diapo 30Diapo 31Diapo 32Diapo 33Diapo 34Diapo 35Diapo 36Diapo 37Diapo 38Diapo 39Diapo 40Diapo 41Diapo 42Diapo 43Diapo 44Diapo 45Diapo 46Diapo 47Diapo 48Diapo 49Diapo 50Diapo 51Diapo 52Diapo 53Diapo 54Diapo 55Diapo 56Diapo 57Diapo 58Diapo 59Diapo 60Diapo 61Diapo 62Diapo 63Diapo 64Diapo 65Diapo 66Diapo 67Diapo 68Diapo 69Diapo 70Diapo 71Diapo 72Diapo 73Diapo 74Diapo 75Diapo 76Diapo 77Diapo 78Diapo 79Diapo 80Diapo 81Diapo 82Diapo 83Diapo 84Diapo 85Diapo 86Diapo 87Diapo 88Diapo 89

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Fer et carcinome hépatocellulaireHNE P E R O X Y D A T I O N L I P I D I Q U E P R O L I F E R A T I O N 45% DE CHC vs 0% DANS LES AUTRES GROUPES Conséquences du stress oxydant généré