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FERTILITE MONDIALE
versus
FERTILITE «INDIVIDUELLE»
FERTILITE PAR PAYS
FERTILITE «INDIVIDUELLE»
Groupe d'Etude sur la Reproduction chez l'Homme et
les Mammifères
Institut de Recherche sur la Santé, Environnement & Travail
Unité 625 Inserm / Université de Rennes 1
GROUPE D'ETUDE SUR LA REPRODUCTION CHEZ L’HOMME ET LES MAMMIFERES
1
HUMAINS ANIMAUX
C. Pineau
HUMAINS POPULATIONSEPIDEMIOLOGIE
4
S. Cordier
2
M. Primig
3
HUMAINS ANIMAUX
TOXICOLOGIEN. Dejucq
B. Jégou
Création en 2009 de l’Institut de Recherche en
Santé, Environnement, Travail
Partenaires : Inserm + UR1 + EHESP + UAG + CHU Rennes + CHU Pointe-à-Pitre
Périmètre : Bretagne, Antilles-Guyane
Echelle NATIONALE & INTERNATIONALE
?ENVIRONNEMENT
& REPRODUCTION
PÉRIODES & FENETRES D’EXPOSITION
ENVIRONNEMENT & REPRODUCTION
Action sur les cellules germinales
Action sur les cellules germinales
Paternelle
Maternelle
Pré-conceptuelle
Conception //////////////////1er trim.
Teratogénicité
Prénatale Postnatale
Naissance
Allaitement
?
DETERIORATION OR NO DETERIORATIONTHAT IS THE QUESTION…
LA QUALITE SPERMATIQUE
Mardi 28 Novembre 2008
META-ANALYSE
1938-1990 : 61 publications
15 000 hommes
VARIATION SECULAIRE DE LA CONCENTRATION SPERMATIQUE
1940113x106/ml
199066x106/ml
(Carlsen and al., 92)
ETUDE RETROSPECTIVE A
PARTIR DES DONNEES D’UN LABORATOIRE
Concentration spermatique de donneurs parisiens (Million/millilitre)
1973: 89M/ml
1992: 60M/ml
-2.1%
-0.6%: mobilité-0.5%: morphologie
Auger et al. 1994
par an
Mean sperm concentration of healthy men throughout the world
No
23840080963
10451
221 11453
12015001351100307
Mean concentration(x106/ml)
133.9131.5102.999.191.389.072.772.071.266.965.060.054.752.9
Authors
Vierula et al.Fisch et al
Schwartz et alOsser et al
Badenoch et alAabyholmFisch et al
Panidis et alLapidoKirei
SheriffAuger et al.Osegbe et alAribarg et al
Year
19961996198319831989198119961984198019871983199519861986
Adapted from Auger & Jouannet, Andrology 1998; 8: 9-24
COUNTRY
FinlandUSA (New York)
FranceSweden
Great BritainNorway
USA (California)GreeceNigeria
TanzaniaLibyaFranceNigeria
Thaïland
?Variations
géographiques
NOMBRE TOTAL DE SPERMATOZOIDES (106) Moyenne géomètrique pour un homme de 30 ans
ayant un délai d ’abstinence de 4 jours
Jorgensen et al 2001
80.880.8
98.698.6
58.758.7
102.9102.9
Los AngelesLos Angeles
MinneapolisMinneapolis
New YorkNew York
ColumbiaColumbia
Concentration moyenne de spermatozoïdes de partenaire de femmes enceintes
Valeurs non ajustées
Swann et al, 2003
No
mb
re d
e sp
erm
ato
zoid
es (
x 10
6 /m
l)
0
50
100
150
200
250
300
Lille Rennes Paris Tours Caen Bordeaux Toulouse Grenoble
Auger et CECOS 1997
LE BAROMETRE SPERMATIQUE MONDIALVariations géographiques
AthensPisa
Paris
EdinburghGandMünsterOslo
Sydney
Helsinki
RennesSeattle
Towns where a decline has been noted Towns where no decline has been noted
New-York
-1,5 %
-3,1 %
Tel Aviv Keio
?
?
?
Philadelphia
Los Angeles Sfax
?LA FERTILITE
EST-ELLE EN PERIL
NOMBRE TOTAL DE SPERMATOZOIDES (106) Moyenne géomètrique pour un homme de 30 ans
ayant un délai d ’abstinence de 4 jours
Jorgensen et al 2001
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12MOIS
Tau
x c
um
ula
tif
de g
rossesse (
%)
TurkuCopenhagueEdimbourgParis
79,1% des couples ont conçu en 6 mois à Paris contre 83,1%, 82,8% et 83,0% à Turku, Copenhague et Edimbourg
Valeur moyenne du DNC : 3,8 mois, médiane : 2 mois
Délai nécessaire à concevoir dans les 4 villes européennes
Jensen et al 2001
Un déclin spermatique de 20-50 % ne signifie pas
nécessairement une baisse de la fertilité !
[1500-2000 spermatozoïdes par battement de coeur]
Classe d’hommes à laconcentration haute
Classe d’hommes à laconcentration basse
HAUT
BAS
Bonde et al.: Lancet, 1998.
Probabilité de grossesse à l’issue d’un cycle (%)
Concentration spermatique, millions/ml
%
AMP
RISQUE D’AUGMENTATION
DU RECOURS A L’AMP
INDICATEURS DES EVOLUTIONS DE LA SANTE REPRODUCTIVE CHEZ L’HOMME
• Production spermatique
• Production de testosterone
Crude mean TT concentrations, by MMAS study wave (T1, T2, T3) with confidence bands (dotted lines). Estimates are obtained from a generalized additive model with a lowess smoothing term. (Travison et al., 2007)
INDICATEURS DES EVOLUTIONS DE LA SANTE REPRODUCTIVE CHEZ L’HOMME
• Production spermatique
• Production de testosterone
• Cancer du testicule
CANCER DU TESTICULE
”Association of Nordic Cancer Registries” and ”Cancer in Germany”
0
2
4
6
8
10
12
Inc
ide
nc
e r
ate
s (
pe
r 1
00
,00
0),
WS
P
Denmark
Norway
Germany
Sweden
Finland
Evolution incidence cancer testis région Midi-Pyrénées
1.27 à 3.04/100000 de 1980 à 1999 + 5.7%/an
Walschaerts et al. 2008
Map of Europe showing indence rate of testicular cancer and the annual increase in incidence
Huyghe et al. 2006
Augmentation de l’incidence du cancer testis
INDICATEURS DE LA SANTE REPRODUCTIVE CHEZ L’HOMME
• Production spermatique
• Production de testostérone
• Cancer du testicule
• Cryptorchidie
Cryptorchidie ?
1. Testicule(s) non descendu(s)2. Position normale des testicules3. Pénis
EVOLUTION DE LA CRYPTORCHIDIE
(L. J. PAULOZZI , 1999)
Year of birth
CanadaCanada (Alberta)Canada (Ontario)U.S. (Atlanta,GA)United States
Rat
e p
er 1
0 00
0 to
tal b
irth
s
Taux d’orchidopexie / 10 000< 3.003.00 - 4.12>4.12
Niveau d’utilisation de pesticides0 12 3
Pesticides & cryptorchidie : association possible(Garcia-Rodriguez et al., 1996)
INDICATEURS DE LA SANTE REPRODUCTIVE CHEZ L’HOMME
• Production spermatique
• Production de testosterone
• Cancer du testicule
• Cryptorchidie
• Malformations génitales:hypospadias
Hypospadia ?
EVOLUTION DE L’HYPOSPADIAS
(L. J. PAULOZZI , 1999)
CanadaCanada (Alberta)Canada (Ontario)U.S. (Atlanta,GA)United States
Atlanta, GAAtlanta (severe)California (severe)Nationwide
Year of birth
Rat
e p
er 1
0 00
0 to
tal b
irth
s
Taux d’interventions chirurgicales pour Hypospadias en France
Pascal et al 2004
Etude à partir des données duPMSI 1998 - 2001
SIGNAUX D’ALARME ALLUMES …
CHEZ L’HOMME
?
Cancer du sein
ENVIRONNEMENT & REPRODUCTION
Endométriose ?
Puberté + précoce
PUBERTE PRECOCEPremières règles
Développement des seinsA 7 ans entre 1997 et 2007
PUBERTE PRECOCE
1/10(x2)
2.5/10(stable)
1.5/10
• Facteurs génétiques• Facteurs nutritionnels• Facteurs environnementaux
INDICATEURS “TENUS”
CHEZ LA FEMME
?LES CAUSES
FACTEURS
ENVIRONNEMENTAUX
BIOLOGIQUES- MST
PHYSIQUES- Radiations- Chaleur…
CHIMIQUES- Divers…
SOCIO-CULTURELS- Drogues- Stress…
ENVIRONNEMENT & REPRODUCTION
Le déclin spermatique
1992
Le déclin spermatique
1992
La perturbation endocrinienne
1991
La perturbation endocrinienne
1991
EUROPEEUROPE USAUSA
LE « BIG BANG »
DEFINITION“Une substance exogène ou un mélange qui altère la/les fonction(s) du système
endocrinien et par voie de conséquence cause un effet délétère sur la santé d’un
individu, sa descendance ou des sous-populations.”
International program on Chemical Safety,WHO, 2002
LA TRAGEDIE DU DIETHYLSTIBESTROL
hypospadias cryptorchidie•Anomalies du spermogramme•Cancer du testicule ?
•Anatomie du développement de l'appareil reproducteur
•Stérilité•Cancers de l'appareil reproducteur
DES
Distilbène
• Hormones naturelles• Phytohormones• Hormones synthétiques• Produits phytosanitaires• Autres produits chimiques• Médicaments …
PERTURBATEURS ENDOCRINIENS
« Les anomalies observées résultent d'une altération du développement gonadique pendant la vie fœtale »
LE POSTULAT DE SHARPE & SKAKKEBAEK
Exemples de perturbateurs endocriniens
GROUPE D'ETUDE SUR LA REPRODUCTION CHEZ L’HOMME ET LES MAMMIFERES
HUMAINS POPULATIONSEPIDEMIOLOGIE
S. Cordier
HUMAINS ANIMAUX
TOXICOLOGIE
B. Jégou
SITES D’ETUDE
BRETAGNE
AGRICULTURE INTENSIVE
CONSOMMATION DE PRODUITS DE LA MER
LE PROBLEME DES PHTALATES
Rennes
64
?
PHTALATES Produits chimiques apparentés à l’acide phtalique
Plastifiants des matières plastiques pour les rendre souples
Les cosmétiques sont leur deuxième domaine d’application
Biodégradables mais peuvent persister plus longtemps dans certains milieux
Utilisés depuis 50 ans et produits à 3 millions de tonnes/an
TEXAS
Orchidectomy from prostate cancer patients
permeable membrane0.3 µM
2 explants/insert1 ml medium34°C, 95%02, 5% CO2
Ketoconazole 10-5M
Or MEHP / DEHP 10-4 or 10-5M•Testosterone and
precursors RIAs
• Steroidomics (GC-MS/MS)
• q-PCR
• Micro-arrays
• Immunohistochemistry
3 mm3
explants
ÉTUDE PÉLAGIE BRETAGNE(Influence de l’Environnement sur la Grossesse)
S. Cordier & son équipe
Quels facteurs environnementaux ? •Pesticides, solvants, métaux lourds …
Quels troubles ?•Anomalies du développement intra-utérin ou postnatal de l’enfant
Quels sont les risques de l’environnement sur la reproduction des populations ?
Cohorte mères-enfants Pélagie
3421 femmes enceintes
Ille-et-Vilaine, Finistère, Côtes d’Armor
2002-2005
NaissanceInclusion:1er trimestre
Questionnaire
+
Urines
Dossier maternité
+
Sang du cordon,Fragments placenta,Cheveux
Questionnaires(mère, père, enfant)
2 ans
Questionnaires+ Suivi médical(médecinescolaire)
4 ansNaissanceInclusion:1er trimestre
Questionnaire
+
Urines
Dossier maternité
+
Sang du cordon,Fragments placenta,Cheveux
Questionnaires(mère, père, enfant)
2 ans
Questionnaires+ Suivi médical(médecinescolaire)
4 ans
Etude PELAGIE
S. Cordier
NaissanceInclusion:1er trimestre
Questionnaire
+
Urines
Dossier maternité
+
Sang du cordon,Fragments placenta,Cheveux
Questionnaires(mère, père, enfant)
2 ans
Questionnaires+ Suivi médical(médecinescolaire)
4 ansNaissanceInclusion:1er trimestre
Questionnaire
+
Urines
Dossier maternité
+
Sang du cordon,Fragments placenta,Cheveux
Questionnaires(mère, père, enfant)
2 ans
Questionnaires+ Suivi médical(médecinescolaire)
4 ans
NaissanceInclusion:1er trimestre
Questionnaire
+
Urines
Dossier maternité
+
Sang du cordon,Fragments placenta,Cheveux
Questionnaires(mère, père, enfant)
2 ans
Questionnaires+ Suivi médical(médecinescolaire)
4 ansNaissanceInclusion:1er trimestre
Questionnaire
+
Urines
Dossier maternité
+
Sang du cordon,Fragments placenta,Cheveux
Questionnaires(mère, père, enfant)
2 ans
Questionnaires+ Suivi médical(médecinescolaire)
4 ans
Recueil d’informations
Etude PELAGIE
S. Cordier
NaissanceInclusion:1er trimestre
Questionnaire
+
Urines
Dossier maternité
+
Sang du cordon,Fragments placenta,Cheveux
Questionnaires(mère, père, enfant)
2 ans
Questionnaires+ Suivi médical(médecinescolaire)
4 ansNaissanceInclusion:1er trimestre
Questionnaire
+
Urines
Dossier maternité
+
Sang du cordon,Fragments placenta,Cheveux
Questionnaires(mère, père, enfant)
2 ans
Questionnaires+ Suivi médical(médecinescolaire)
4 ans
- insecticides organophosphorés et aux herbicides- éthers de glycol et aux solvants chlorés
NaissanceInclusion:1er trimestre
Questionnaire
+
Urines
Dossier maternité
+
Sang du cordon,Fragments placenta,Cheveux
Questionnaires(mère, père, enfant)
2 ans
Questionnaires+ Suivi médical(médecinescolaire)
4 ansNaissanceInclusion:1er trimestre
Questionnaire
+
Urines
Dossier maternité
+
Sang du cordon,Fragments placenta,Cheveux
Questionnaires(mère, père, enfant)
2 ans
Questionnaires+ Suivi médical(médecinescolaire)
4 ans
- insecticides organochlorés, PCBs et composés bromés- métaux lourds
Dosages chimiques (biomarqueurs d’exposition)
Recueil d’informations
Etude PELAGIEEtude PELAGIE
S. Cordier
Consommation de produits de la mer
et grossesse
Etude PELAGIEEtude PELAGIE
Principaux résultats (1)
Fréquence mensuelle consommation de produits de la mer :
7,6 fois par mois en moyenne
4,6 fois par mois pour le poisson
3,0 fois par mois pour les autres produits
de la mer(coquillages et crustacés)
Consommation maternelle de produits de la meret issues de grossesse
S. Cordier
Principaux résultats (2)Réduction du risque de RCIU avec l’augmentation de la
consommation de poisson: Consommation < une fois par mois référence<= 1 fois par semaine OR = 0.7 (0.4-1.2) >= 2 fois par semaine OR = 0.6 (0.3-1.0)
Augmentation du risque de RCIU avec l’augmentation de la consommation de coquillages et crustacés:Consommation < une fois par mois référence<= 1 fois par semaine OR= 1.3 (0.8-2.1)>= 2 fois par semaine OR = 2.1 (1.1-4.1)
Ajustement sur tabac, alcool, taille, IMC et âge de la mère, statut marital,
niveau d’éducation, parité, diabète, sexe de l’enfant
Consommation maternelle de produits de la meret issues de grossesse
S. Cordier
Expositions professionnelles maternelles aux
solvants et malformations congénitales
Etude PELAGIEEtude PELAGIE
Exposition maternelle aux solvants et malformations congénitales
Contexte
Solvants organiques, très largement répandus,
notamment dans l’environnement professionnel:
peintures, encres, colles, produits de nettoyage…
Plusieurs études suggèrent un effet sur la survenue
d'avortements spontanés, de malformations
congénitales, sur la croissance foetale
* Odds ratio ajusté sur l’âge maternel, la consommation de tabac et d’alcool et le niveau d’études
en particulier les fentes orales (lèvres/palais), malformations urinaires, malformations de l’appareil génital du garçon
Principaux résultats
Exposition maternelle aux solvants et malformations congénitales
Augmentation du risque de malformations congénitales avec l’exposition professionnelle de la mère aux solvants en début de grossesse
Exposition déclarée
0
1
2
3
4
5
6
Jamais Occasion Régulière
Exposition (Matrice)
0
1
2
3
4
5
6
Non Moyenne Importante
Exposition maternelle aux solvants et malformations congénitales
S. Cordier
Expositions environnementales
aux pesticides
et développement intra-utérin
Etude PELAGIEEtude PELAGIE
Les 52 molécules recherchées dans les urines- Usage agricole en Bretagne entre 2002 et 2005- Usage par les collectivités (voiries, …), ou à domicile (sur les plantes, contre insectes, …)
Herbicides Triazines: atrazine, simazine + leurs principaux produits de dégradation(interdits en 2003 mais persistants dans l’environnement)
Herbicides Amides: alachlore, métolachlore, acétolachlore + leurs principaux produits de dégradation
Insecticides Organophosphorés: chlorpyrifos, dichlorvos, fenthion, parathion, malathion, phoxim, phorate, etc… + leurs principaux produits de dégradation
Insecticide Carbamate: propoxur et son principal métabolite
Exposition aux pesticidesExposition aux pesticideset développement intra-utérin
S. Cordier
à suivre…
Les premiers résultatsConsommation de produits de la mer pendant la grossesse
et issues de grossesse(cf.lettre d’information)
Expositions professionnelles maternelles aux solvants et risque de malformations congénitales
(en cours de publication)
Analyses en cours portant surLes pesticidesLes sous-produits de la chloration de l’eauLes composés chlorés (PCBs) et bromés (retardateurs de flamme bromés)Les métaux lourds
Etude PELAGIEEtude PELAGIE
À suivre…
AUTRES ETUDES : Guadeloupe
•Cohorte Ti-moun
•Cancer de la Prostate
•Rat / Homme
Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent en Guadeloupe et en Martinique.
Guadeloupe et Martinique subissent une pollution environnementale au chlordécone depuis le milieu des années 70, entrainant une contamination des populations.
Le chlordécone est un insecticide organochloré de type perturbateur endocrinien.
CONTEXTE
Cancer de la Prostate
Répondre à la question suivante:
L’exposition au chlordécone augmente t-
elle
le risque de survenue du cancer de la
prostate ?
OBJECTIF PRINCIPAL
Cancer de la Prostate
L’exposition au chlordécone est associée à un risque augmenté de survenue du cancer de la prostate.
L’augmentation du risque n’est statistiquement significative chez les hommes les plus exposés, c’est-à-dire lorsque les concentrations en chlordécone sont supérieures à 1 microgramme par litre de sang.
Quel est le risque de survenue du cancer de la prostate en fonction du niveau d’exposition ?
L’exposition au chlordécone est associée à un risque augmenté de survenue de la maladie chez les patients ayant déclaré des antécédents familiaux de cancer de la prostate.
L’augmentation du risque est statistiquement significative chez les hommes les plus exposés.
Cette augmentation du risque est-elle distribuée de manière homogène au sein de la population ?
L’exposition au chlordécone est associée à un risque augmenté de survenue de la maladie chez les hommes ayant résidé plus d’un an dans un pays industrialisé.
L’augmentation du risque est statistiquement significative chez les hommes les plus exposés.
Cette augmentation du risque est-elle distribuée de manière homogène au sein de la population ?
CONCLUSION N° 1
L’exposition au chlordécone est associée à un risque
augmenté de survenue du cancer de la prostate.
Cette augmentation de risque est significative chez les
hommes ayant été les plus exposés.
Cancer de la Prostate
Deux groupes apparaissent à risque :
Ceux qui ont des antécédents familiaux de cancer de la prostate: - Facteurs héréditaires - Environnement commun aux membres d’une famille
Ceux qui ont séjourné antérieurement plus d’un an dans un pays industrialisé: - Co-exposition à d’autres agents (pollution) - Adoption de modes alimentaires à risque
CONCLUSION N° 2
Cancer de la Prostate
Cette étude suggère fortement l’existence d’un lien entre l’exposition au chlordécone et la survenue du
cancer de la prostate.
De présomption « d’innocence » on est passé à une présomption de « culpabilité ».
CONCLUSION N° 3
Cancer de la Prostate
L’exposition au chlordécone ne peut en aucune manière expliquer la totalité des cas de cancer de la prostate.
Le chlordécone pourrait expliquer un certain nombre de cas parmi les 1000 nouveaux cas enregistrés chaque année en
Guadeloupe et Martinique.
L’exposition au chlordécone apparait comme un facteur de risque supplémentaire
CONCLUSION N° 4
Cancer de la Prostate
Rattus rattus
Mus musculu
s
Herpetes javanicus
SUGAR
CANE
BANANA
FIELD
TROPICAL
FOREST
DRY COASTALFOREST
GUADELOUPE
Rattus norvegicusPESTICIDES & FAUNE
SAUVAGE EN GUADELOUPE
Disponible depuis le
28 août 2009