FOIE ET SURCHARGE PONDERALE MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES

Hépato-gastroentérologie Antoine Béclère

Clamart

Gabriel Perlemuter – Sylvie Naveau

INSERM U764 Clamart

Surcharge pondérale en France

41,6 %

ObEpi 2006

1ère cause d’élévation des transaminases 3e cause cirrhose

% population

  Alcool : 1500 à 2500 par million   VHC : 45000   NAFLD : 8 % obèses - 10000

Evolution du périmètre abdominal en France

ObEpi 2006

cm

Foie normal Stéatose : foie gras

STÉATOSE   Accumulation de gouttelettes de triglycérides dans les

hépatocytes   Microvésiculaire   Macrovésiculaire

  Longtemps considérée comme une maladie bénigne   Absence de complication ?

STÉATOHÉPATITE NON ALCOOLIQUE

  Stéatopathie non alcoolique (NAFLD)   Stéatose   Stéatohépatite non alcoolique (NASH)   Fibrose – cirrhose

  Forme d'hépatite chronique   Modifications histologiques semblables à celles induites par

l'alcool   Absence de consommation d'alcool

Les stéatoses non-alcooliques

  Associées à l’insulino-résistance   Diabète, obésité, hyperlipidémie   syndrome des ovaires polykystiques

  Causes nutritionnelles   Dénutrition, cachexie, amaigrissement rapide   Chirurgie gastrointestinale   Nutrition parentérale

  Métaboliques ou génétiques   Grossesse, lipodystrophies, glycogénoses, dysbétalipoprotéinémie

  Médicamenteuses   Corticoïdes, amiodarone, methotrexate, tamoxifène, aspirine, inhibiteurs

calciques, tétracyclines

  Autres

Stéatose: lésion à risque de tumeur ?

Calle EE N Engl J Med 2003

Risque relatif de décès par cancer chez l’homme aux USA de 1982 à 1998 en

fonction de l’IMC

Syndrome métabolique Syndrome d’insulino

-résistance International Diabetes Federation (IDF)

  Obésité tronculaire

  Périmètre abdominal ≥ 94 cm (homme) ou ≥ 80 cm (femme)

  Au moins 2 des paramètres suivants

  Triglycérides ≥ 1,50 g/l [1,7 mmol/l] ou hypertriglycéridémie traitée;

  HDL-cholesterol < 0,40 g/l [1,0 mmol/l] (homme) ou < 0,50 g/l [1,3 mmol/l]

(femmes) ou hypercholestérolémie traitée

  Pression artérielle systolique ≥ 130 mm Hg ou diastolique ≥ 85 mmHg) ou

HTA traitée

  Glycémie ≥ 1,0 g/l [5,6 mmol/l ] ou diabète de type II traité www.idf.org/webdata/docs/Metabolic_syndrome_definition.pdf

Stéatose et syndrome métabolique

  La prévalence de la stéatose augmente avec la présence des différents facteurs du syndrome métabolique   HTA : OR NASH 5,2 [2,0 – 13,5]   Syndrome métabolique

•  Homme OR NASH 4,0 [2,63 – 6,08] •  Femme OR NASH 11,2 [4,85 – 25,87]

Knober QJM 1999 Dixon Gastroenterology 2001 Hamaguchi Ann Inter Med 2005

Théorie des 2 étapes

20 % OBESITE

Insulino-résistance

Etape 1

Etape 2

Day Gastroenterology 1998

Stress oxydant Cytokines Adipokines Endotoxines NKT

INSULINE

Inhibition de la production de glucose

Augmentation de l’utilisation du glucose Inhibition de la lipolyse

AGL

TG TG

TG TG

ACTIONS DE L’INSULINE

Environnement - apports caloriques - activité physique

Gènes impliqués dans l’insulino-résistance

Obésité/insulino-résistance

Cellules β -  Dysfonction - Apoptose

Diabète

Cellules β -  fonction - nombre

Hyperinsulinémie compensée Tolérance au glucose correcte

Cellules β normales

Cellules β susceptibles

Kahn Nature 2006

Interaction gènes / environnement

Kahn Nature 2006

Déficit de sécrétion en insuline

« Glucolipotoxicité » : cercle vicieux évoluant sur ≈ 20 ans

Muscle et insulino-résistance Vieillissement Défaut d’exercice

Diminution β-oxydation des acides gras

Accumulation des acides gras

Déficit fonction mitochondriale

Résistance à la voie de signalisation de l’insuline

INSULINO RESISTANCE Begriche Mitochondrion 2006

Adipocyte et insulino-résistance

Obésité

Diminution production transporteur du glucose

GLUT-4

Résistance à la voie de signalisation de

l’insuline

INSULINO-RESISTANCE

Hyperglyémie

Hyperinsulinémie

Begriche Mitochondrion 2006

TG TG

TG TG

Foie et insulino-résistance

Browning J Clin Invest 2004

Insulino-résistance et stéatose

Browning J Clin Invest 2004

STEATOSE

Relargage des AG par le tissu

adipeux

Veine porte Artère hépatique

Synthèse hépatique de triglycérides

Oxydation - mitochondriale - peroxisomale - microsomale

Accumulation

Utilisation

Sécrétion - anomalie de la MTP

La stéatose : un nouvel équilibre

Acides gras

Mitochondrie Peroxysomes Microsomes Réticulum endoplasmique

Rupture de l’équilibre: de la stéatose à la stéatohépatite

Formes réactives de l’O2 (ROS)

Cytokines et Chimokines

NF-κB Stéatohépatite

Endotoxines Déplétion en NKT

Stéatose

Browning J Clin Invest 2004

Stress oxydant

RÔLE CENTRAL DES CYTOKINES DANS LA STEATOHEPATITE LIEE A L’OBESITE

Kupffer

Cellule stellaire Hépatocyte

TNF

TGF β

Fibrose

TGF β

Endotoxines LPS

-  Prolifération -  Apoptose -  Stress oxydatif -  Système anti-oxydant Tilg N Engl J Med 2000

TLR 4 TNF - Inflammation - Chimiokines - Migration leucocytaire hépatique

TNF et stéatohépatite

TNF

Inflammation

Défaut signalisation

insuline Insulino-résistance

Hépatocyte

Nécrose Apopotse TGF β Lésions mitochondriales

NF- κB actif

Perlemuter Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007

Les endotoxines : interaction foie - intestin

  By-pass jéjuno-iléal : lésions hépatiques les plus sévères

  Bien montré pour l’hépatite alcoolique

Poltorak Science 1998 Poggi Diabetes 2007

(U/L

)

% Poids foie / Poids total EAU

ANTIBIOS

0 100 200 300 400 500 600

J0 J15

p < 0,001

*

ALAT

(U/L

) p < 0,001

0 100 200 300 400 500 600

J0 J15

*

ASAT

Le traitement antibiotique améliore l’état du foie

ob/ob Témoin

*

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Water

Antibiotics

CD4+T CD8+T NKT B NK

* *

* *

*

Num

ber o

f hep

atic

ly

mph

ocyt

es (x

103 )

0

10

20

30

40

50

60

Water ATB

X 20 X 20

Le traitement antibiotique diminue l’inflammation hépatique

Déplétion du foie en NKT

  Expriment marqueurs   NK 1.1   Récepteur αβ des cellules T   CD4

  Régulent la réponse TH1 versus TH2   La déplétion

  Oriente la réponse immunitaire vers TH1: TNF, IFN γ   Est liée à une apoptose dans le foie (souris ob/ob)

  Apport de NKT: amélioration stéatose Li Hepatology 2004 Elinav J Pathol 2006

Dialogue foie – tissu adipeux : les adipokines   Cytokines sécrétées par le tissu adipeux

  Adipocytes   Macrophages

  Adiponectine   Produite par adipocytes   Insulinosensibilisante et antiinflammatoire   Diminue dans l’obésité   Corrélation inverse avec la masse grasse et le niveau d’insulinorésistance

  Leptine   Produite par adipocytes   Régule la satiété   Jouerait un rôle dans la fibrogenèse

  Autres adipokines: visfatine, vaspine   Autres cytokines et chimiokines

  TNF, IL-6

Le tissu adipeux n’est pas seulement un lieu

de stockage des graisses

mais un vrai tissu endocrine !

Réponse inadaptée

Sd métabolique NASH

Profil métabolique normal

Deprés Nature 2006

Réponse adaptée

Le système cannabinoïde

  Cannabis   Constituant de la marijuana   Plus de 60 composés   THC : delta9-tetrahydrocannabinol

  Deux récepteurs couplés aux protéines G   CB1   CB2

Le récepteur CB 1

  Exprimé dans   Système nerveux central   Système nerveux périphérique

  Effets   Psychoactif   Analgésique   Orexigène   Antiémétiques

CB 1 est le récepteur de la marijuana

Le récepteur CB 2

  Moins bien connu   Exprimé dans

  Cellules immunitaires   Effets

  Immunomodulateurs   Antiinflammatoires

Les récepteurs CB 1 et CB 2 dans le foie

Les expressions pourraient être beaucoup plus larges

Ouvertures de voies thérapeutiques nouvelles

  Moins bien connus   Faible expression CB 1 et CB 2

Augmentation de l’expression de CB1 en cas de cirrhose

Témoin

Cirrhose

Teixeira-Clerc Nat Med 2006

L’inhibition de CB1 diminue la fibrose hépatique

Teixeira-Clerc Nat Med 2006

Mais CB 2 inhibe la fibrose !

  Activation of CB2 receptors reduces accumulation of human hepatic myofibroblasts: A novel antifibrogenic strategy in the liver ? ABSTR. J Hepatol 2004

Traitements   Réduction pondérale   Éviter l'alcool   Traitement des facteurs de risque associés

 Diabète •  Metformine

 Hyperlipidémie  Hyperferritinémie

•  Saignées

Perte de poids

  Médicaments  Orlistat (Xénical)  Sibutamine (Sibutral)  Rimonaban

  Chirurgie  Gastroplastie (anneau)  Bypass gastrique

Pourraient être utile 2 études non randomisées sur l’élévation des ALAT

Clarck Obes Res 2005 Mattar Ann Surg 2005 Harrison Aliment Pharmacol Ther 2004

Perte de poids

  Diminue l’insulino-résistance   Améliore l’histologie hépatique   Progressive : 0,5 à 1 kg / semaine   Perte trop rapide

 Jeûne, restriction calorique trop sévère  Aggravation « paradoxale » des lésions du foie  Mobilisation des réserves en AG toxiques pour le

foie   Activité physique

  30 minutes de marche par jour   Eviter l’alcool

Andersen J Hepatol 1991 Palmer Gastroenterology 1990

Chirurgie bariatrique

Gastroplastie verticale calibrée Anneau gastrique

Chirurgie bariatrique

Mathurin Gastroenterology 2006

SENSIBILISATION A L’INSULINE

  Metformine   Glitazones

 Troglitazone : hépatite fulminante  Rosiglitazone (Avandia)  Pioglitazone (Actos)

METFORMINE ET NASH

Metformin reverses fatty liver disease in obese, leptin-deficient mice Hui Zhi Lin et al. Nature Medicine

METFORMINE ET NASH - homme

Marchenisi et al. Lancet 2001

PPAR α, γ   PPAR γ

  Exprimé dans le tissu adipeux   Rôle dans la différenciation

adipocytaire   Inhibe la voie NFκB   Diminue chez le rat après

consommation d’alcool   PPAR α

  Exprimé dans le foie   Rôle dans la β-oxydation   Inhibe la voie NFκB   Diminue dans le foie chez la souris

après consommation d’alcool

AGONISTES PPAR Gamma Rosiglitazone (Avandia)

Neuschwander-Tetri BA Hepatology 2003

Pioglitazone (Actos) : étude randomisée

Belfort R. N Engl J Med 2006

Pioglitazone (Actos) : étude randomisée

Belfort R. N Engl J Med 2006

TRAITEMENT HYPOLIPEMIANT   Fibrates

 Gemfibrozil : amélioration des transaminases  600 mg/j 1 mois Basaranoglu J Hepatol1999

  Statines  Atorvastatine : étude pilote ; amélioration

biologique et histologique Horlander Abstr 2001

  Atorvastatine ou UDCA  Amélioration transaminases et augmentation de la

densité du foie si atorvastatine Kiyici Can J Gastroenterol 2003

UDCA

Lindor Hepatology 2004

  UDCA   13 – 15 mg/kg/j   2 ans   Plus de 100 patients   Histo non modifiée

UDCA

Dufour Clin Gastroenterol Hepatol 2006

  48 patients – 2 ans   15 UCDA/Vit E   18 UDCA/P   15 P/P

Nissen, S. E. et al. JAMA 2008;299:1547-1560.

Antagoniste CB1 (rimonaban) et paramètres métaboliques

Nissen, S. E. et al. JAMA 2008;299:1547-1560.

Effets secondaires

TRAITEMENTS

  Limiter la peroxydation   Anti-oxydants

•  Vitamine E •  Précurseurs du glutathion

  Fibrates ?   Limiter l'action des cytokines

  Metronidazole   Metformine   Probiotiques

Lin HZ et al. Nat Med 2000;6:998-1003

Insulino-résistance

Coeur HTA Dyslipidémie Vasculaire

Foie

Pas de traitement spécifiquement hépatique

Hépato-gastroentérologie Antoine Béclère

Pr Sylvie Naveau Pr Gabriel Perlemuter

Dr Amani Asnacios Dr Nadège Barri-Ova Dr Barabara Dauvois

Dr Micheline Njike Dr Axel Balian

INSERM U 764 Institut Paris-Sud sur les cytokines

Dr Anne-Marie Cassard-Doulcier Mlle Hédia Boujedidi Pr Dominique Emilie

Pr Gabriel Perlemuter

Conclusion: stéatose et surpoids

  Stéato-hépatite non alcoolique   Maladie longtemps méconnue   1ère cause d’élévation des transaminases chez l’obèse   3e cause de cirrhose

  La PBH permet d’évaluer le pronostic   Fibrose   Cirrhose

  Pas de traitement véritablement satisfaisant   Etroitement associée au syndrome métabolique   Aggrave les autres maladies du foie : VHC, alcool

Alcool et surpoids

  Surpoids   Facteur de risque de cirrhose   Surpoids > 10 ans OR=2,15

  IMC et glycémie   Facteurs de risque indépendants de fibrose au cours de

l’hépatite alcoolique

Naveau Hepatology 1997 Raynard Hepatology 2002

Surpoids et VHC

CAPSIDE VHC apo B TG

Assemblage MTP Capside VHC

Défaut sécrétion VLDL

Accumulation TG cytoplasmique

STEATOSE Perlemuter FASEB J 2002

  Génotype 3   Stéatose virale

  Génotype non 3   Liée à une NAFLD associée

Hépato-gastroentérologie Antoine Béclère

Gabriel Perlemuter Sylvie Naveau

INSERM U 764 Institut Paris-Sud sur les cytokines

Amélie Bigorgne Hédia Boujedidi Laurence Delbos

Anne-Marie Cassard-Doulcier Dominique Emilie

Gabriel Perlemuter

Insulino-résistance

Tissu adipeux

↑ Acides gras libres

↓ Captation glucose

↓ Synthèse de triglycérides

Foie

↑ Synthèse de triglycérides

↑ Production hépatique de glucose (néoglucogenèse)

Stéatose

Veine porte

Foie et insulino-résistance

Acides gras

MITOCHONDRIE PEROXYSOMES MICROSOMES réticulum endoplasmique

Afflux massif d’acides gras vers le foie STEATOSE

Formes réactives de l’O2 (ROS)

Tyr

TNF

P

Ser

TNF et inhibition de la voie de signalisation de l’insuline

AKT

cytoplasme

Phosphorylation d’IKB

NFKB IKB

LPS

TLR

4 IKB

IKB

IKB

NFKB

NFKB

P

P

P

noyau

Déplétion du foie en NKT   Inhibition de l’apoptose par norépinéprhine

  Transfert adoptif NKT   Diminution stéatose

Li Hepatology 2000

Elinav J Pathol 2006   Mais réponse systémique au LPS moins efficace !

Nagarajan J Immunol 2007

Adipokines

  Leptine   Produite par adipocytes   Régule la satiété   Jouerait un rôle dans la fibrogenèse

  Résistine   Proinflammatoire

  Autres adipokines: visfatine, vaspine   Autres cytokines et chimiokines

  TNF   IL-6 Favorise l’insulinorésistance

Mara Gastroenterology 2002