Formes familiales de cavernomes cérébrauxP LabaugeL Brunereau

Résumé. – Entre 10 et 15 % des cavernomes cérébraux sont familiaux. Leurs principales caractéristiquescliniques et radiologiques par rapport aux formes sporadiques sont des lésions multiples, une plus grandeexpressivité clinique et une pénétrance de l’imagerie par résonance magnétique élevée. D’autres localisationsen dehors du système nerveux central ont été rapportées, essentiellement rétiniennes et cutanées. Troislocalisations génétiques sont connues (7q, 7p, 3q). Le premier gène situé sur le bras long du chromosome 7(CCM1/Krit 1) a été identifié en 1999. La fonction de la protéine pour laquelle il code est inconnue chezl’homme.© 2001 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : cavernomes, lésions multiples, cavernomes rétiniens et cutanés, localisation génétique,KRIT1/CCM1.

Introduction

Les cavernomes cérébraux, anciennement appelés malformationsvasculaires cryptiques, sont des malformations vasculaires, de typecapillaire, essentiellement localisées dans le système nerveuxcentral [46]. Ils sont définis par la présence de cavités vasculaires, sansinterposition de tissu nerveux, entourées d’une paroi endothéliale etd’un fin tissu conjonctif. Ils sont dépourvus d’élastine, de fibresmusculaires et de membrane basale (fig 1). L’observation au sein deces cavités de thrombus d’âge variable et de calcifications suggère lecaractère évolutif de ces lésions. Ces cavités sont alimentées par desvaisseaux de petit calibre, sans artère ni veine de drainage visible.D’autres malformations vasculaires coexistent fréquemment avec ceslésions, tels des angiomes veineux, des fistules artérioveineuses, destélangiectasies. La coexistence de ces malformations soulève leproblème de formes de passage des cavernomes vers d’autres typesde malformations vasculaires. Il semble cependant de plus en plusadmis que les télangiectasies et les cavernomes cérébraux soient desmalformations voisines, voire identiques. Rigamonti (1991) aproposé de les rassembler sous le terme de malformations cérébralescapillaires [44].

La prévalence des cavernomes au sein de la population générale estestimée à 0,5 % [38]. Les cavernomes sont dans 80 % des cas situés àl’étage supratentoriel, 15 % étant situés dans la fosse postérieure ;5 % étant médullaires [1, 45]. La plupart de ces lésions sont uniques [38].L’expressivité clinique des cavernomes solitaires semble très faible.Otten et al [39] ont estimé, à partir d’une étude rétrospectiveconcernant plus de 24 000 cadavres, que seulement 5 % descavernomes avaient été symptomatiques du vivant des sujets [38].Cette faible expressivité explique le caractère longtemps méconnude ces lésions.

Pierre Labauge : Neurologue, médecin des Hôpitaux, service de neurologie, CHU de Montpellier-Nîmes,CHU Caremeau, 30029 Nîmes cedex 4 et EPI 99-21, laboratoire de génétique des maladies vasculaires,(Pr E Tournier-Lasserve) faculté de médecine Lariboisière, 10, avenue de Verdun, 75010, France.Laurent Brunereau : Radiologue, médecin des Hôpitaux, service de radiologie-adultes, CHU Bretonneau,37044 Tours cedex, France.

Lorsqu’ils sont symptomatiques, leurs manifestations cliniques sontessentiellement la survenue d’hémorragies cérébrales (11-32 %), decrises convulsives (38-51 %) généralisées ou partielles, de signes defocalisation (12-45 %) et de céphalées.

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) représente actuellementle meilleur examen complémentaire à visée diagnostique. L’aspectle plus typique en est l’association en T2 d’un hyper- et d’unhyposignal, entouré d’une couronne d’hyposignal correspondantaux produits de dégradation de l’hémoglobine (dépôtsd’hémosidérine) (fig 2). Cet aspect dit aspect en « popcorn » ou« nid-d’abeilles » est pratiquement spécifique des cavernomes.Certaines métastases, notamment d’origine rénale, ont pu cependantprésenter le même aspect radiologique. L’utilisation de plus en plus

1 Coloration par le trichrome de Masson (× 5). Cavernome cérébral. Lésion forméepar la juxtaposition de cavités sanguines sans interposition de tissu cérébral, les cavi-tés sanguines ont une paroi constituée d’un endothélium sous-tendu par du tissuconjonctif, sans cellule musculaire lisse ni fibre élastique. Ces cavités sont de taille va-riable avec des parois d’épaisseur variable : aspects en dentelles (flèche) en cas de jux-taposition de petites cavités à paroi fine ; paroi plus épaisse (étoile) (cliché dû au pro-fesseur Françoise Chapon, laboratoire de neuropathologie, CHU de Caen).

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Toute référence à cet article doit porter la mention : Labauge P et Brunereau L. Formes familiales de cavernomes cérébraux. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Neurologie,17-490-G-10, 2001, 5 p.

large de l’IRM a permis de définir différents aspects de lésionscavernomateuses. Une classification a été définie par Zabramski etal en 1994 [50]. Outre le type 2 précédemment cité, trois autres typesont été individualisés : le type 1 correspond à un hypersignal enséquences pondérées T1 et T2 (fig 3), le type 3 est visible sous laforme d’un hyposignal en T1 et T2 (fig 4), le type 4 est une lésionisoT1 et isoT2 et est visible uniquement en écho de gradient (fig 5).Certaines corrélations histologiques ont pu être établies. Le type 1correspond à des hémorragies aiguës, le type 2 à des hémorragies àdifférents stades (aiguës, subaiguës, chroniques) et à descalcifications. En revanche, les lésions visibles sous la formed’hyposignal en T2 ou en écho de gradient ne correspondent pasforcément à des cavernomes. Elles peuvent correspondre à dessaignements anciens quelle qu’en soit la cause, aux stigmates d’unehypertension artérielle chronique, à des calcifications, voire à desséquelles traumatiques.

Formes familiales

Les formes familiales de cavernomes ont été décrites pour lapremière fois en 1928 par Kufs et al. Des observations ponctuellesont été par la suite rapportées de manière sporadique et de façonhétérogène ; seules les publications les plus récentes ont utilisél’IRM. Une étude multicentrique française a été initiée à partir de1995, avec pour objectifs de déterminer les caractéristiques cliniqueset radiologiques des formes familiales, à partir d’une sériehomogène de patients porteurs de cavernomes familiaux [24] (1).

CARACTÉRISTIQUES CLINIQUES

La fréquence des formes familiales de cavernomes est mal connue.Rigamonti et al (1988) l’ont estimée à 54 % de l’ensemble despatients porteurs de cavernomes [43]. Cette valeur est probablementsurestimée en raison de biais possibles de cette étude (sérierétrospective, cas non consécutifs, population hispanique originairedu Nouveau-Mexique). Une prévalence comprise entre 10 et 20 %de l’ensemble des patients porteurs de cavernomes semble plusvraisemblable (Tournier-Lasserve, données personnelles) [36]. L’unedes grandes caractéristiques des formes familiales publiées dans lalittérature est la multiplicité des lésions.En fonctions de ces données, nous avons étudié en IRM lesapparentés de 22 sujets porteurs de cavernomes multiples et seprésentant de manière sporadique (c’est-à-dire sans apparenté connucomme affecté). Cette étude a permis de montrer que les trois quartsde ces patients appartenaient en fait à une forme familialeméconnue [24].Certaines caractéristiques cliniques des formes familiales ont pu êtredéterminées :

– l’âge moyen de révélation des sujets symptomatiques (33 ans ;extrêmes : 5-74 ans) ;

– les manifestations révélatrices : crises d’épilepsie (45 % des cas)(généralisées et partielles), hémorragies cérérébrales (41 %), signesde focalisation (11 %), céphalées (3 %) ;

– l’âge moyen de survenue des hémorragies cérébrales inférieur àcelui des autres signes cliniques (25 ans versus 38 ans, p < 0,001)[24, 28].Ces données cliniques sont cependant semblables à celles des formessporadiques [6].

(1) L’étude française a été conduite sour l’égide de la Société Française de Neurochirurgie, et ainclus l’ensemble des centres de neurochirurgie, de neurologie et de neuroradiologie françaisque nous tenons à remercier pour leur aide. Elle a été conduite sous la direction du ProfesseurElisabeth Tournier-Lasserve (Inserm EPI 99-21, Faculté de Médecine Lariboisière, Paris).

2 IRM (axial, T2). Cavernome pariétaldroit de type 2. Association hyper- et hy-posignal, entouré d’une couronne d’hypo-signal.

3 IRM (axial, T1). Cavernome cérébel-leux de type 1. Hypersignal entouré d’unecouronne d’hyposignal.

4 IRM (axial, T2). Cavernome de type3. Hyposignal du lobe cérébelleux gauche.

5 IRM (axial T2 et écho de gradient). Cavernomes de type 4. IRM normale en T2(A), présence d’hyposignaux sur les séquences en écho de gradient (B).

*A

*B

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PRONOSTIC DES FORMES FAMILIALES

Le pronostic des formes familiales est mal connu. On estime que lamajorité des patients (78 %) porteurs de cavernomes familiaux vontprésenter un seul événement hémorragique symptomatique au coursde leur vie. Le nombre moyen d’événements hémorragiquessymptomatiques pour les autres patients varie de deux à quatreépisodes durant leur vie, l’intervalle moyen séparant deuxévénements étant de 37 mois (extrêmes : 3-138 mois). Le risqueactuariel de récidive hémorragique est de 30 % à 48 mois.Le suivi radiologique permet de mettre en évidence desmodifications radiologiques des cavernomes, le plus souvent sanstraduction clinique. La fréquence des remaniements hémorragiquesest de 2,5 % par lésion par an, les modifications de taille et de signalde 1,1 % et 1,7 % par lésion et par an (fig 6). Le risque d’hémorragiesradiologiques est deux fois plus important que dans les formessporadiques. Ce risque est augmenté dans les lésions du tronccérébral et dans les lésions de type 1 ; en revanche, la taille initialede la lésion, le jeune âge du sujet, le sexe féminin, ne semblent pasreprésenter des facteurs pronostiques en soi [26].Décrites pour la première fois par Hayman et al [19], les lésions denovo sont une des caractéristiques des formes familiales. Leurprévalence est estimée à 0,2 lésion par an et par sujet. Il s’agit leplus souvent de lésions cliniquement asymptomatiques, visiblessous la forme d’un hyposignal en T2 (48 % des cas), classées type 3dans la classification de Zabramski et al (1994) [50]. Certains facteursprédisposant au développement de ces lésions ont été notés,notamment la radiothérapie, le traitement par gamma-knife [8, 42].Leur signification n’est cependant pas univoque ; il peut s’agir delésions initialement non visibles et qui augmentent de taille, soit parhémorragies, soit par prolifération endothéliale, soit de véritablesnouvelles lésions. Ces caractéristiques des formes familiales decavernomes pemettent de confirmer le caractère dynamique de cettemalformation, dynamique dans le temps, mais également dansl’espace.Le pronostic au long cours est relativement favorable avec dans 80 %des cas une autonomie conservée. Le pronostic fonctionnel dépendessentiellement des localisations dans le tronc cérébral, comme c’estle cas dans les formes sporadiques [23, 45].

CARACTÉRISTIQUES RADIOLOGIQUES

La principale caractéristique des formes familiales de cavernomesest la multiplicité des lésions. Quatre-vingt-trois pour cent des sujetsont plus de deux lésions, avec un nombre moyen de sept lésions parsujet sur les séquences T2 (extrêmes : 1-51). Quatre-vingts pour centde ces lésions sont retrouvées à l’étage supratentoriel. La répartitionsuivant le type de signal met en évidence une prépondérance deslésions visibles sous la forme d’un hyposignal (70 %) (type 3), 23 %ayant un signal mixte (type 2) et 7 % se présentant sous la formed’un hypersignal en T1 et T2 (type 1). Certains sujets ontuniquement des lésions en hypo-T1 et T2 (type 3), sans aspecttypique (type 2) individualisé.

L’étude en IRM des sujets à risque (issus d’un parent atteint) etcliniquement asymptomatiques a permis de montrer en fait que lamoitié d’entre eux étaient porteurs de cavernomes silencieux. Lenombre moyen de lésions chez ces sujets était en T2 de cinq(extrêmes : 1-47), valeur semblable à celle retrouvée chez les sujetssymptomatiques [3]. Ces données permettent de conclure quel’expressivité clinique des formes familiales de cavernomes est plusimportante que dans les formes sporadiques, sans que le caractèresymptomatique ou asymptomatique ne dépende du nombre moyende lésions. La répartition des lésions entre les étages supra- etinfratentoriel est similaire à celle des sujets symptomatiques. Leslésions de type 1 sont moins fréquentes chez les sujetsasymptomatiques, les autres types de lésions étant retrouvés dansles mêmes proportions.L’étude des formes familiales a permis par ailleurs d’évaluer lasensibilité de l’écho de gradient dans la détection des lésionsinfracliniques. Le nombre moyen de lésions en T2 est de cinq parsujet, il est de 16 en écho de gradient (p < 0,001). Un tiers des sujetsporteurs de cavernome unique en T2 se sont avérés avoir des lésionsmultiples en écho de gradient. De plus, 5 % des sujets ayant uneIRM normale en T2 ont en fait des lésions en écho de gradient etpassent ainsi du statut sain au statut affecté. Le risque d’erreur deporter un statut sain en T2 est donc de 5 %, ce qui renforce lanécessité d’étudier systématiquement les apparentés des patientsayant des cavernomes familiaux en écho de gradient [24].

CORRÉLATION DU NOMBRE DE LÉSIONS ET DE L’ÂGE

Bien qu’il s’agisse de malformations vasculaires, les angiomescaverneux doivent être considérés comme des lésions évolutives. Lenombre de lésions est statistiquement corrélé à l’âge des sujets avecun nombre moyen de cinq lésions chez les sujets de moins de50 ans, et de 15 chez les sujets de plus de 50 ans (p < 0,0001). Cetteaugmentation du nombre moyen de lésions est surtout constatéechez les sujets âgés de plus de 50 ans. Cette corrélation avec l’âgeest confirmée par la constatation de l’apparition de nouvelles lésionsdans le temps (lésions de novo) [4]. Kattapong et al ont estimé que lenombre moyen de lésions augmente d’une lésion par décennie [21].Sur un suivi rétrospectif de 40 sujets sur 3 ans, 28 % d’entre euxvont présenter de nouvelles lésions, essentiellement visibles sous laforme d’hyposignal en T1 et T2, et le plus souvent cliniquementasymptomatiques [26]. Certains facteurs prédisposants ont été notés,comme un traitement par radiothérapie [32].

AUTRES LOCALISATIONSET MALFORMATIONS ASSOCIÉES

D’autres types de malformations vasculaires cérébrales sont associésaux cavernomes cérébraux : télangiectasies, angiomesartérioveineux, angiomes veineux. Ces derniers, actuellementregroupés sous le terme d’anomalies de développement veineux,sont le plus souvent de découverte fortuite et sont rarementsymptomatiques. Leur potentiel évolutif et hémorragique estparticulièrement faible.

6 IRM (T2). Cavernomes de type 2 thalamique droit et detype 3 dans l’insula gauche (A). Contrôle IRM à 12 mois (B).Augmentation de taille des deux lésions.

*A *B

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Les localisations extraneurologiques sont de plus en plus reconnues.L’observation anatomoclinique de Wood (1957) [49] est à ce titreremarquable, avec mise en évidence chez un patient porteur decavernomes cérébraux multiples, de localisations cardiaques,rénales, surrénaliennes et cutanées. L’étude anatomopathologiquedes localisations extraneurologiques dans cette même observation apermis de montrer qu’il s’agissait de malformations de typecapillaire, d’aspect similaire à celui des cavernomes cérébraux.

Les localisations les plus documentées sont les localisations cutanéeset rétiniennes. De multiples malformations cutanées ont été décrites :nodules bleus, angiomes plans, angiokératomes multiples éruptifsd’évolution subaiguë [2, 38]. Une malformation stéréotypée a étédécrite dans quatre familles françaises avec coségrégation decavernomes cérébraux et cutanés [27]. L’atteinte cutanée estextrêmement homogène : il s’agit de lésions congénitales, nonévolutives, uniques, situées le plus souvent sur la cuisse ou le bras.Elles sont constituées d’un angiome veineux sous-cutané, d’unangiome plan cutané et d’une partie superficielle hyperkératotique(fig 7). L’étude histologique met en évidence une dilatation descapillaires, intéressant le derme et l’hypoderme, associée à uneortho- et hyperkératose. Suivant les critères de l’International Societyfor the Study of Vascular Malformations [12], ils ont été regroupéssous le terme d’angiomes capillaroveineux hyperkératotiques(HCCVM). À notre connaissance, cet aspect n’a jamais été décrit defaçon isolée.

L’atteinte rétinienne est encore plus rare. Il s’agit de malformationsvasculaires, mises en évidence au fond d’œil ou à l’angiographie àla fluorescéine, de type capillaire, unilatérales, en généralasymptomatiques (fig 8) [5, 9, 13, 15, 22, 33, 34, 35, 40, 48]. Leur observation chezun sujet sans antécédent neurologique doit faire réaliser une IRMcérébrale afin de mettre en évidence des cavernomes cérébrauxasymptomatiques [29]. De façon plus récente, ont été décrits deshémangiomes choroïdiens.

À l’issue de ces observations, il semble certain que les cavernomespuissent être localisés en dehors du système nerveux central. Ilscorrespondent à des malformations de type capillaire. L’absenced’évolutivité de ces lésions extraneurologiques les oppose cependantaux cavernomes cérébraux.

Étude génétique

GÉNÉTIQUE MÉDICALE

L’analyse des formes familiales de cavernomes permet de mettre enévidence une transmission de type autosomal dominant (sex-ratio1:1 ; transmission de type père-fils). La moitié des sujetstransmetteurs de la maladie et porteurs de lésions sont cliniquement

asymptomatiques. Ces données permettent d’estimer le caractèreincomplet de la pénétrance clinique, voisine de 50 %. Cetteestimation est largement supérieure à la pénétrance estimée desformes sporadiques (5,5 %), probablement en raison du caractèremultiple des cavernomes familiaux. La pénétrance radiologique,reposant sur l’IRM incluant des séquences pondérées en écho degradient, est très élevée, mais probablement incomplète. Il a en effetété observé des sauts de génération en IRM chez des sujetstransmetteurs obligatoires [41]. L’âge auquel la pénétrance clinique etradiologique est complète est inconnu. L’analyse des formesfamiliales permet de montrer une très grande hétérogénéité cliniqueet radiologique inter- et intrafamiliale. Il n’ a pas été observé devéritable anticipation clinique.L’étude en IRM des apparentés de cas-index porteurs de cavernomesmultiples sans forme familiale avérée a permis de montrer que 75 %d’entre eux appartiennent en fait à une forme familiale méconnue.L’absence de mise en évidence de cavernomes chez les apparentésde patients porteurs de cavernomes multiples peut être expliquéepar une néomutation survenue chez le cas-index, une pénétranceradiologique incomplète, voire par la survenue d’une mutationsomatique (donc non transmissible) chez le cas-index. Néanmoins,même chez ces patients porteurs de cavernomes multiples et restantsporadiques, l’évolutivité peut être similaire à celle des formesfamiliales avérées, avec apparition de lésions de novo dans letemps [25].

GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE

La première localisation génétique (CCM1) a été définie en 1995 surle bras long du chromosome 7 (7q11-q22), à partir d’une grandefamille américaine d’origine hispanique, dans un intervalle initialde positionnement de 33 centimorgans (cM) [10, 16]. L’analyseultérieure de cinq familles américaines d’origine hispanique apermis de confirmer cette localisation et de réduire l’intervalle à 4cM entre les marqueurs D7S2410 et D7S689 [14, 20]. Toutes les famillesaméricaines d’origine hispanique ont la particularité d’être liées aubras long du chromosome 7 et de partager un haplotype commun.Cette observation d’effet fondateur est expliquée par la notion d’unancêtre commun (mutation ancestrale) [17]. Fait remarquable, cethaplotype commun n’est pas partagé par les familles espagnolesoriginaires d’Extremadure. Cette localisation en 7q a été confirméesur les familles françaises [37]. On estime que 65 % des famillesfrançaises sont liées à CCM1 [31]. Affection génétiquementhétérogène [18], deux autres localisations ont été définies sur le brascourt du chromosome 7 (7p15-13) et le bras long du chromosome 3(3q25.2-27) [7]. Aucune corrélation génotype-phénotype n’a été pourle moment déterminée.

7 Angiome cutané associé à une cavernomatose cérébrale. Angiome veineux sous-cutané, angiome plan et contingent hyperkératotique superficiel.

8 Angiographie à la fluorescéine. Cavernome rétinien sous forme de dilatation anor-male de capillaires (cliché dû au docteur Antoine Brezin, service d’ophtalmologie, CHUCochin, Paris).

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Le gène situé sur le bras long du chromosome 7 (CCM1) a étéidentifié en 1999 [30, 47]. Différents types de mutations ont été mis enévidence : mutations ponctuelles (C-T, nt 1283 ; G-A nt 615 ; G-A, nt261), délétions (1-84 paires de bases), insertions de nucléotides. Cesmutations sont également mises en évidence dans les familles où ilexistait une coségrégation de cavernomes cérébraux et de lésionscutanées [11] et rétiniennes [29]. Toutes ces mutations ont commerésultante une troncation de la protéine, suggérant une perte defonction. La protéine KRIT1 pour laquelle code CCM1 contient 529acides aminés, avec un domaine riche en ankyrine. Sa fonction est

inconnue chez l’homme. Elle interagit chez l’animal avec la voie designalisation Rap1a, impliquée dans l’angiogenèse des modèlesanimaux.

Les deux autres gènes CCM2 et CCM3 sont pour le moment nonidentifiés.

Remerciements. – au professeur Françoise Chapon (CHU de Caen) et au docteur Antoine

Brezin (CHU Cochin) pour le prêt de leur iconographie.

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Neurologie Formes familiales de cavernomes cérébraux 17-490-G-10

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