Gakénique - Comprimés Pharmacie GaléGiquemastervrv.free.fr/cours/S1/PGB/wiki.pdf · ex : Mannitol, dextrane, gomme xanthane, gomme arabique, lactose, PVP 1.3.2 Limites et contraintes

By Sovietik Galénique - Comprimés

Pharmacie Galénique

La voie Orale

=> + de 2/3 des médicaments => forme comprimé (cp) : 30% des spécialités – 50% des prescriptions

Les comprimesBases de formulation -Réalisation -Contrôles et évaluation de la

biodisponibilité

1. Introduction

Avantages Inconvénients- emploi facile- dosage précis- milieu sec et condensé (peu de dégradation)- intérêt pour les principes actifs (PA) - peu solubles - de saveur désagréable (pelliculage permet de masquer le goût)- modification possible de la biodisponibilité-production à grande cadence ( jusque 1.106

cp /h)

- ceux de la voie d'administration - délai de mise à disposition de l'organisme

- nombreuses sources de dégradations le long du tractus Gastro-Intestinal (chimique: importantes variations de pH, et enzymatiques)

- forme concentrée (irration locale possible) - cas des PA liquides - administrations aux nourrisons impossible - mise au point longue et délicate - transposition d'echelle (laboratoire (petite cadence)---->industrialisation à grande cadence)

2. Définition – classification

1.1 DéfinitionLes comprimés sont des préparations solides contenant une unité de prise d'un ou plusieurs principes actifs. Ils sont obtenus en agglomérant par compression un volume constant de particules.

Pharmacopée Européenne 5e édition

1.2 Classification

– comprimés enrobés

– comprimés non enrobés

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Galénique-Comprimés

– comprimés effervescents

– comprimés solubles

– comprimés dispersibles

– comprimés orodispersibles

– comprimés gastro-résistants

– comprimés à libération modifiée

– comprimés à utiliser dans la cavité buccale

1.3 Cas particulier des comprimés lyophilisés

– forme liquide congelée rapidement : vide poussé + chaleur => sublimation

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liquide => solide => vapeur => solide


1.3.1 Avantages

• Sur le plan pharmacocinétique :

stabilisation du principe actif (fragile, thermomabile, instable en solution)

• Biodisponibilité et confort du patient :

possibilité de :

– mise en solution rapide par dissolution instantanée

– prise de la forme sans eau

– passage plus rapide dans la circulation et en plus grande quantité (pour un même effet: possibilité de réduire la dose)

– réduction des métabolites (aucun 1er passage hépatique), avec réduction des effets secondaires.

• Formulation Galénique

simplicité apparente :

– principe actif

– eau déminéralisée

– agent stabilisant de suspension, structurant et lyoprotecteur

ex : Mannitol, dextrane, gomme xanthane, gomme arabique, lactose, PVP

1.3.2 Limites et contraintes

• technologie couteuse

• maîtrise par quelques sociétés (3)

LYOCS® (Lafon)ZYDIS® (RP Scherer-Cardinal health)QUICKLETS® (Jarnsen)

Attention :

• Tendance à l'hygroscopie: matériau du blister (conditionnement) à choisir en conséquence.

• structure poreuse et fragile :

optimisation de la formulation

choix de la nature et de l'épaisseur de l'opercule du blister

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1.4 Comprimés non destinés à la voie orale

– comprimés pour l'implantation

– comprimés pour la préparation de liquides médicamenteux

– comprimés vaginaux

– décontaminants pour eau de boisson (Hydrochlonazone (chloramine))

3. Formulation galénique – Excipients

3.1 Diluants

=> 10 à 90% de la formule en poids sec

● Lactose :

Forme monohydrate la plus utilisée ; légérement sucré

facilement mais lentement soluble dans l'eau (20g/100ml à 20°)

peu hygroscopique / granulation intermédiaire nécessaire

sucre réducteur (réaction de Maillard avec les amines IR (-OH et -NH2)), incompatible avec les acides aminés, aminophylline et amphétamines

EEN ( pour une dose > 5g/jour)

● Saccharose :

poudre cristalline blanche ; pouvoir sucrant : produit de référence (1)

très soluble dans l'eau (200g/100ml à 20°)

non réducteur : peut le devenir après inversion (acide à chaud)

hygroscopique

● Amidon:

amylose et amylopectine

poudre fine qui crisse sous les doigts

pratiquement insoluble dans l'eau

comprimabilité médiocre

● Calciumhydrogénophosphate dihydraté (CaHPO4, 2 H2O)

insoluble dans l'eau ; non hygroscopique

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● Cellulose :n≃500 ; nécessite une granulation ; stable mais légerement hygroscopique

peu d'incompatibilités connues (sauf oxydants puissants !)

● Autres diluants

matières plastique

lipides

3.2 Liants A utiliser en milieu liquide / A utiliser à sec

● Liants naturels : gomme arabique, gélatine, amidon

reproductibilité des caractéristiques ?

mode opératoire complexe

● Liants semi-synthétiques

Conc nécessaire en sol° (%) % de la formule (poids sec)CMC sodique 2-10 (eau) 1-5

HPMC 5-10 (eau ; alcool) 1-5

CMC: carboxymethyl cellulose: sel sodique d'une cellulose partiellement carboxyméthylée

HPMC: hydroxypropylmethylcellulose: cellulose partiellement méthylée et hydroxypropylée.

● Liants à sec

PEG de haut poids moléculaires (solides) H-(OCH2-CH2)n-OHPEG donne plus de cohésion au compriméSi il y a besoin d’augmenter la compression, on peut granuler ou bien utiliser des liants à sec. Ces liants ont la possibilité de fondre dans la chambre de friction. Ces liants se resolidifient après s’être fondus dans la masse.

PEG : polyéthylène glycol

• Plusieurs gamme de masse moléculaire : 4000, 6000• Solides blanc ayant l’aspect de la cire ou de la paraffine• Très soluble dans l’eau• Pratiquement insolubles dans l’alcool et les huiles végétales• Ce liant n’est utile qu’à la compression

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Formes à libération modifiée


Macrogols• Ubiquitaires en pharmacie galénique• Comprimés• Formes liquides (solvants, co-solvant)• Pommades• Suppositoires• Ils sont pratiques, non toxiques, non irritants mais ils sont des sources de nombreuses

incompatibilités.• Estérification ou estérification des hydroxyls terminaux• Oxydation (trace d’oxyde d’éthylène < 1ppm)• Interactions avec certains colorants• Diminution de l’activité d’antibio tels la pénicilline et bacitracine• Diminution des propriétés antimicrobiennes des parabens par complexation• Changements d’état (ramollissement, liquéfaction) avec les phénols, acide tannique, acide

salicylique• Précipitation du sorbitol en solution• Ramollissement voire dissolution des matières plastiques : PE, PVC, ester de cellulose

3.3 Désintégrants

Comprimé granulés agrégats particules fines

PA en solution

Formes à libération modifiée: pas désintégrant

3.3.1 Désintégrants conventionnels

• Amidon : médiocreaugmente le volume si température chaude

• Amidon prégélatiniséon chauffe ou pas, la matière est écrasée en milieu liquide (éclaté, préhydraté→propriétés

gonflement plus important)liantdiluant (poudre) : assez bonne compatibilité

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Désagragation (2)désintégration (1)

Dissolution (3) Dissolution (3) Dissolution (3)

Absorption (4)


3.3.2 Super désintégrants

• Amidon modifié (substitué)

- carboxyméthylamidon sodique : poudre fine, fluide, blanche ou sensiblement blanche, très hygroscopique

• carboxymethylcellulose sodique (CMC Na) réticulé

• polyvinylpyrrolidine réticulée : providone réticulée

Sans désintégrant, le temps de compression est plus longSi super désintégrant : forte compression indépendant de la désintégration du comprimé en fonction du temps.Sans désintégrant : dissolution du médicament très lente.La biodisponibilité dépend notamment de la rapidité et de la capacité à la dissolution.Concentration habituelle des supers désintégrants : 1-6% de la masse du comprimé.

• Modalités d’utilisation

le désintégrant est ajouté avant le lubrifiant et donc avant la compression et des fois pendant la granulation.

Le lubrifiant est ajouté à la fin avant la compression. Il ne faut pas que le lubrifiant soit coincé dans le granulé sinon il n’a ^plus d’action sur la machinerie à compression.

• Mélanges effervescents

Acide + carbonates

RCOOH + NaHCO3 → RCOONa + CO2 + H2OSouvent l’acide citrique et bicarbonate de sodium :C6H8O7 + 3 NaHCO3 → Na3C6H5O7 + 3 CO2 + 3 H2O

Réaction irréversibles Excipient effervescents instablesDes l’initiation de la réaction, elle se propage ace production croissante d’eau qui va dissocier plus d’acide

Conséquences : difficulté pr le formulateur

- Eviter une réaction inopinée- Par élimination de l’humidité des excipient et PA- En évitant la prise d’humidité (stockage des M.P., conditions de fabrication, conditionnement de stockage..)

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• Acides

• citrique (goût agréable)• tartrique• malique, fumarique, succinique, adipique

• Carbonates

• bicarbonate de sodium• carbonate de sodium, bicarbonate de potassium, carbonate

de potassium, carbonate de glycine sodiquesi on compare carbonate de sodium et bicarbonate de sodium, il faut 2X+ d’acide avec le carbonate• carbonate de sodium

meilleur compatibilitérequiert 2X+ d’ac pour sa neutralisation

3.3.3 Intérêt des poudres, granulés et comprimés effervescents

• action plus rapide car biodispo améliorée (formes à libération accélérée)Le PA administré est déjà dissous (ou dispersé)

• déglutition plus facile (liq/solide)

Mais• plus difficile à fabriquer

• mélange hygroscopique (collage au matériel poinçons)• plus difficile à conserver

• blister étanche (épaisseur, PVC/PVDC)• tube plus gel de silice

3.4 Lubrifiants

il y a toujours un lubrifiant

3.4.1 Régulateur d'écoulement (facultatif)

La silice est très utilisée, silice colloïdale anhydreInsoluble ! ms capable d’absorber de l’eau ou des liqEntoure bien les granulésLes particules s ‘écoulent et glissent facilement les unes contres les autresAgent viscosifiant et agent de tixotropine (liq aqueux)

Eau + agitation → association d’agglomératsViscosité faible → agitation ↑↓ reposLiquide s’écoule : réseau 3D où l’eau est piégée d’ou une viscosité élevéeGel visqueux ne s’écoule pas, mais s’écoule une fois agité

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Une suspension d’antibiotique : l’augmentation de la viscosité assure une bonne répartition de la masse, mais s’écoule mal donc besoin d’utiliser un agent tixotrope (agitation) et diminuer la viscosité, l’écoulement sera plus facile.Si visqueux : meilleur homogénéisation

3.4.2 Antiadhérents- anti grippage

IndispensablesStéarate de magnésiumDe loin le plus utilisé , le + efficace, le - cherTotalement insoluble danss l’eau et hydrophobe ! !

Incompatibilité :• acides forts, aspirine• vitamines, sels d’alcaloïde

stéarate de magnésium provient de l’animal ou de l’huile de palme

3.4.3 Autres lubrifiants

Insolubles• ac stérique• palmitostéarate de glycérol

=> Lubrifiant dispersif• stéarylfumarate de sodium

quand mélange, chute de la dureté du compriméProfil de libération différent selon le temps ce qui n’est pas le cas avec les stéarylfumarate

Solubles• tous moins efficaces• 5-15%

• benzoate de sodium• PEG solide• Stéarate de sodium• Laurylsulfate de sodium• Acide borique

3.5 Autres

3.5.1 Excipients d’aromatisation

(comprimés à croquer, à sucer, dispersibles, aérodispersibles..)

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Souvent liquides• adsorbés sur cellulose ou silice• Encapsulés

3.5.2 Edulcorants

Noms Pouvoir sucrant

Pouvoir calorique

Pouvoir carigene

Pouvoir rafraichissant

Saccharose 1 4 cal/g oui 4 kcal/kgGlucose 0,5 4 cal/g oui 4 kcal/kgFructose 1,3-1,8 4 cal/g oui 4 kcal/kgMaltitol 0,8 2,4 non 18 kcal/kg

Mannitol 0,5 2,4 non 28 kcal/kgSorbitol 0,6 2,4 non 26 kcal/kgXylitol 1 2,4 non 37 kcal/kg

Saccharine 500 0 nonSccharinate de

sodium300 0 non

Aspartame 200 4 nonGlycyrihizinate

d'amonium0,8 0 non Réglisse

3.5.3 Colorants

3.5.4 Effets «indésirables» des excipients point de vue galénique et de la BD• sécurité

• Reconnaissance des différents dosages d’un même PA pr une même spécialité

• sécurité pr le patient en ambulatoire• pour le personnel hospitalier (déconditionnement)• centre antipoison

• contrôle indirect de l’homogénéité d’un mélange• protection de certains PA (opacifiants)• masquage de certaines imperfections• code marketing et « potentialisation » de l’effet pharmacologique

• teintes pastels : sédatifs• rouge associé à effet stimulant : cardiologie• bleu associé effet relaxant : anxiolytique• orange et jaune : fatiguant• brun et beige : digestion

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3.5.5 Effets «indésirables» des excipients point de vue galénique et de la BD

Effets Principal Effets indésirables

Liant Retarde le délitement

Désintégrant Augmente la friabilité Diminue la dureté

LubrifiantRetarde le délitement Augmente la friabilité

Diminue la dureté

4. Etapes de fabrication

4.1 Mélanges

4.1.1 Principe

• Convection : mouvements de paquets de particules

• Diffusion : mouvements de particules isolées ↓

4.1.2 Facteurs

• Mode de mélange (à palme, à retournement…)• Vitesse, fréquence de retournement• Taux de remplissage

4.1.3 Mélange homogène

Comment contrôler l’homogénéité ?

On prélève des échantillons de la cuve. Prélèvement à proximité des parois où les phénomènes d’hétérogénéité sont le plus présents.On fait 4 à 5 prélèvements.

σ= √ ( xi-x 2 / n)

σrelatif = (σ/x) x 100

Au-delà d’un certain temps on peut avoir des phénomènes de démélange. On utilise la

méthode des plans d’expérience pour avoir des conditions optimales.

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Pour valider un paramètre temps :

Prélèvement du temps σ relatifT1 60%T2 38%T3 10%T5 8%T7 5%T10 σ stabilisé

T15 2%T20 10%T30 25%

Si trop longtemps : phénomène de démélange : hétérogénéité.

Quand plusieurs facteurs peuvent influencer la qualité finale : méthodologie des plans d’expériences : avec le minimum de plans, on détermine les paramètres optimaux.

4.2 Compression directe

On peut l’envisager quand le PA représente une faible proportion de la formulation.

Utilisation d’un excipient dit à compression directe Ou bien le PA possède la propriété intrinsèque donc pas besoin de l’étape de granulation :

• PA• Diluants• Désintégrants• Lubrifiants

Excipients pour compression directe :• Lactose poudre• Lactose nébulisé (Spray Dry®)• Lactose granulé (Tablettose®, Lactose DT®)

Compression ramenée à l’action de casser des particules. Si on part d’excipients poreux la compression nécessite une force de compression plus faible.

Dextrose ( Emdex®)

• Hydrate de dextrose• Hydrolyse contrôlée de l’amidon• Cristallisation par nébulisation en sphère macroporeuse ( 190 à 200µm)• Apte à la compression directe• Contient entre 3 et 5% de maltodextrines- bonnes propriétés rhéologiques- légères propriétés autolubrifiantes intrinsèques.

Calcium hydrogénophosphate dihydrate (CaHPO4,H2O)Calcium hydrogénophosphate dihydrate granulé (Emcompress®)

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Cellulose poudreCellulose microcristalline (Avicel®), Emcotel®)

- cellulose partiellement dépolymérisée- fibres poreuses ( état cristallin et amorphe)- insoluble- s’écoule mal MAIS se comprime très bien !

Saccharose directement compressible (Di-Pac®)Amidon pré-gélatinisé (Starch 1500, Ly catab PGS®)

4.3 Granulation

4.3.1 Granulation par voie humide (90% des cas)

Technique permettant le mieux d’agglomérer les poudres :

2 façons: on part de poudre pour avoir des granulés

• Mélange PA + excipients + solvant partiel de la formuleSi non solvant: pas d’agglomération

• 2 parties sèches• mouillage avec un solvant « partiel » : granulé humide• séchage : granulé sex

•• 2 particules sèches• mouillage avec un liant : granulé humide

ajout polymères liant• séchage : granulé sec

liens plus cohésifs

Influence de la BD :Pr optimiser la BD : volume de solution liante dont il faut déterminer le niveau optimal

• au départ : que poudre• ajout liquide de mouillage mais encore beaucoup de poches d’air• si on augmente encore la quantité de liquide de mouillage, on diminuera la poche

d’air• si ajout liquide de mouillage : état liquide : pâte

le moteur peine puis état totalement liquide : facile

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Volume de liquide de mouillage

Etat funiculaire

Etat pendulaire

Etat capillaire

Etat capillaire

Puissance consommée (W)


Procédé polyphasiquesInfluence des conditions de séchage sur la BD

Exemple : sécheur LAF1. Etat biostatique2. Etat en nébulisé3. Etat granulé humide séché dans de l’air chaud

Procédé monophasiqueDans un seul appareil

1. mélange2. mouillage et malaxage3. division de la masse4. séchage5. (calibrage)

4.3.2 Granulation par voie sèche (10% des cas)

Compression en 2 étapes : briquetage1. Réalisation de gros comprimés « imparfaits »2. Division des comprimés en grains par passage sur granulateur oscillant3. Compression finale

Propriétés des poudres/granulés

Mélange initial GranuléTaille particules - +

Densité - +Ecoulement - +

Homogeneité - +Compatibilité - +

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Réalisation 4-5X+ rapide que procédé polyphasique mais

besoin de maîtriser les vitesse de pales.On veut un agglomérat de poudre à la fin, il ne faut

donc pas trop les disperser.

Comprimé nu

Mélange

Granulation

Voie humide Voie sèche

Compression directe Compression Compression


4.4 Compression

Notion de physique de la compression

4.4.1 Cycle de compression

1. Remplissage2. Arasage3. Compression4. Ejection5. Remplissage

Sous l’effet de la force de compression :- Tassement : rapprochement des particules augmente les points de contact- Déformation élastique : la poudre « résiste » jusqu’à une certaine pression puis,- Déformation plastique

• Avec rupture des particules ( granulés)• Création de surfaces nouvelles et « propres »• Les particules fusionnent « soudure à froid »

-Théorie mécanique• Particules subissent des déformations et s’entrelacent pour former des

ponts mécaniques-Théorie des forces intermoléculaires

• Fractures des particules avec apparition de forces d’attraction intermoléculaires ( type liaisons de Van Der Waals ou liaisons hydrogène) au niveau des interfaces ainsi crées.

-Théorie de la micro cristallisation• L’énergie de compression produit des phénomènes de fusion ou de

dissolution aux interfaces interarticulaires conduisant après « décompression » à des phénomènes de solidification ou de recristallisation.

Un mélange totalement sec se comprime très mal !

Selon la nature et l'intensité des mécanismes d'agglomération :

- la cinétique de libération du PA peut être modifiée– et par voie de conséquence : sa biodisponibilité–

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4.5 Enrobage

Intérêt d’ordre :

• esthétique• physico-chimique• biopharmaco : voie de choix pr modif la BD, vitesse de libération

4.1.1 Dragéification = enrobage «classique» au sucre• introduction des noyaux dans la turbine• aspiration des poussières (friabilité de comprimé échappé)• vernissage : isole au maximum le noyaux de l’extérieur et des couches• gommage : permet aux couches successive de tenir

Succession couches adhésives ajoutée à chaud+ ajout excipient pulvérulent de granulométrie grossière+ séchage

Opération reproduite 15X

- montage ou grossissage : ajout sirop en concentrations décroissante: _sèchage_sirop_sèchage .... On sèche lentement afin d’avoir des couches homogènes

- lissage sucre en faible concentrationlaisser sécher à température ambiante+ ajout de colorants si nécessaire

- lustrage ou polissage dans une autre turbine

- dragéificationlonguedifficile à reproduirela qualité du dragée finale dépend d’un mode spécifique de travail

4.1.2 PelliculagePelliculage = enrobage par un agent filmogène. Le comprimé pelliculé change très peu de taille ( quelques µm contre quelques mm pour l’enrobage ).

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Comprimé nu

Enrobage

PelliculageDragéification


2 Possibilités pour l’obtenir :

- Pelliculage en turbine

- Utilisation du LAF avec fluidisant

Agents filmogène gastrosolubles ( protection, coloration, masquage de goût )

- HMPC : hypromellose ( Pharmacoat ®, Methocel E ®)

• Poudre

• Soluble dans l’eau ( < 60 degrés C )

• Dissolution pH indépendant

• Excellent filmogène

- Copolymères cationiques de l’acide acrylique et d’esters méthacryliques

- Copolymères de diméthylamionoéthyl méthacrylate et d’esters neutres méthacryliques

• Poudre

• Soluble dans l’eau à pH < 5 par salification

• Perméable et gélifiant à pH > 5

• Solvant : isopropanol, éthanol (autrefois chlorure de méthylène, acétone, méthanol)

• Eudragit E ® poudre

Le pH dans le tube digestif :

- Salive : pH = 6.8

- Estomac à jeûn : 1.5 – 3

- Estomac après un repas : 2- 5

- Duodénum à jeûn : 6.1

- Duodénum après un repas : 5.4

- Iléon : 7-8

- Gros intestion ( caecum, colon ) : 5.5 – 7

- Rectum : 7

Agents filmogènes gastro-résistants et entérosolubles : - Gomme Laque ( Strellac )

• Laccifer lacca

§ Cochenille indienne

§ Recouvre les branches (Acacia, Ficus) de manchons gluants rouge brique englobant mâles et femelles

§ Soluble à partir de pH = 7

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- Acétylphtalate de cellulose (CAP)

• Pseudolatex (dispersion)

• Solubles pH > 6, formation de sel

• Solvants : acétone/isopropanol/eau

• Aquateric ®

- Acétylphtalate de polyvinyle (PVPA)

• Poudre

• Soluble dans l’éthanol (acétone/éthanol)

• Dissolution rapide à pH > 5.5

- Phtalate d’HPMC (HPMCP)

• Solubles à pH > 5

- Copolymères anioniques de l’acide acrylique de d’esters méthacryliques

• Eudragit L ®

è Stoechiométrie (acide/ester : 1/1)

è Soluble à pH>6

• Eudragit S ®

è Stoechiométrie : 1/2

è Soluble pH>7

Catégories des gastro et entérorésistants

Il n’y a pas désagrégation du comprimé. Le polymère ne se dissout pas. Il y a passage d’eau dans le comprimé et rétro-diffusion du principe actif à l’extérieur.

- Ethylcellulose ( Ethocel ®, Aquacoat ® )

• Insoluble dans l’eau

• Semi-perméable si ajout d’excipients hydrophiles

- Acétate de cellulose

• Solvants organiques

• Insoluble dans l’eau

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• Semi-perméable

- Copolymères neutres d’esters acryliques et méthacryliques

• Eudragit RL ®

§ Chlorure de poly(éthlyacrylate, méthylméthacrylate, triéthylaminoéthylméthacrylate )

§ 1 :2 :0.2

§ Insoluble

§ Fortement perméable

• Eudragit RS

§ 1 : 2 :0.1

§ Insoluble

§ Faiblement perméable

Plus l’épaisseur est grande, plus la libération est longue. Pour avoir une libération constante, il faut rajouter des excipients plastifiants qui s’intercalent entre les chaînes de polymères et leur permet de glisser les unes par rapport aux autres.

On le choisit en fonction de sa solubilité :

- Plastifiants hydrophiles, totalement solubles dans l’eau

• Glycérol

• Propylèneglycol

• PEG 300 à 600 ( Macrogols ) liquides

- Plastifiants hydrophiles partiellement solubles dans l’eau

• Triacétate de glycérol ( Triacétine ), 7g pour 100 mL d’eau

• Citrate de triéthyl (6.5%)

• Acétylcitrate de triéthyl (0.72%)

- Plastifiants lipophiles :

• Huile de ricin ( Castor Oil ), insoluble dans l’eau

• Citrate de tributyle (insoluble)

• Acétylcitrate de tributyle (insoluble)

• Phtalate de diéthyle (0.1g/100mL), de dibutyle (0.04g/100mL)

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Autres excipients nécessaires : évite le colmatage des buses :

- Charges

• Silice colloïdale, talc (qques fois micronisé), silicones liquides ou pâteux

• Dioxyde de titane (E171), également colorant blanc et opacifiant

Ce sont des agents anti-adhérants.

4.1.3 Cas particuliers : enrobage « à sec »

BUT : On amène dans la chambre de compression une 1ère charge de poudre. On fait ensuite arriver un comprimé déjà prêt dans la matrice. On comprime. On fait ensuite arriver une seconde charge de poudre. On comprime. On obtient alors un comprimé « double noyaux ». Ca permet de séparer 2 principes actifs incompatibles.

Mais comment faire pour éviter les interactions à la frontière des 2 principes actifs ?

è En général, le comprimé ajouté est pelliculé pour empêcher les interactions à ses extrémités.

On peut aussi utiliser le même principe actif dans le noyau et dans le manteau : l’extérieur est alors une forme à libération rapide tandis que l’intérieur libère le principe actif de façon différé par ajout d’un polymère.

On crée dans ce cas des comprimés multi-couches.

5. Contrôles

5.1 Essais réalisés sur les poudres et granulés

- Forme et distributions granulométriques

- Ecoulement

- Aptitude au tassement

- Teneur en humidité

- Forme et distribution microscopique

• Forme : microscopie ( sphérique ? polygonale ? autres ? )

-Taille et distribution granulométrique : classification des poudres par tamisage

- Aptitude à l’écoulement :

• Intérêt : remplissage des matrices et caractérisation de la rhéologie du mélange

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- Aptitude au tassement : on laisse s’écouler la poudre dans une éprouvette qui subit des mouvements verticaux. Plusieurs mesures sont faites :

• Volume apparant avant tassement ou volume vrac : V0 en mL

• Volume apparent après 10 tassements : V10 en mL

• Volume apparent après 500 tassements : V500 en mL

• Aptitude au tassement : V10 - V500 en mL

- Teneur en eau ( humidité résiduelle, % ) : utilisation d’une balance thermogravimétrique avec lampe infrarouge. Le granulé doit avoir une humidité entre 1 et 3% ( doit pouvoir se comprimer mais ne doit pas coller au poinçon )

- Surface spécifique par adsorption de gaz sur la surface

Surface spécifique= surface totalede gazabsorbémasse

Le rapport doit être élevé.

- Porosité

Porosité=Volume des pores x100volume apparent % d’espace libre

- Comprimabilité : appréciée à l’aide des jauges de contraintes

Aussi solide soit le poinçon, il a tendance à se tasser. Pour mesurer ce tassement, on utilise un fil électrique qui le parcourt et qui se raccourcit quand il y a tassement. On mesure alors les variations de résistance par :

Cette méthode calcule la force maximale exercée par le poinçon supérieure, tout comme celle du poinçon inférieure.

Rapport de transmission de la force : R= FPI maxFPSmax

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ΔR=x lSR=x 1

SU=R x I


Si R = 1 à excellent

Si R<0.8 à problème de compression, à rejeter généralement

5.2 Contrôle sur les comprimés

- Aspect :

• Homogène

• Comprimés : lisse, brillants, pas de stries sur la tranche etc…

• Pas de clivage ou de décalottage

- Masse unitaire des comprimés < 0.65g

à Tester un échantillon de 20 comprimés

- Masse unitaire des comprimés > 0.65g

à Tester un échantillon de 10 comprimés.

Déterminer Mi la masse de l’ensemble des comprimés. Soumettre les comprimés à 100 rotations successives dans l’appareil puis déterminer Mf la masse de l’ensemble des comprimés après l’essai.

Friabilité %=100Mi−Mf

Mi le rapport doit être < 1%

5.2.1 Résistance à la rupture des comprimés

Dureté = résistance mécanique

On imprime une force et on regarde quand il se casse.

Au delà de 60 Newtons, c’est OK. Pour les comprimés orodispersibles, la valeur peut être plus faible.

5.2.2 Essais d’uniformité

• Uniformité de masse pour des préparations présentées en unités de prise :

- peser individuellement 20 comprimés

- tolérances :

o masse moyenne < 80mg → tolérance = +/- 10%

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o 80mg < m.m. < 250mg → tolérance = +/-7.5%

o m.m.> 250mg → tolérance = +/-5%

- la masse individuelle de 2 comprimés au plus peut s’écarter des limites de tolérance

- la masse d’aucun des comprimés ne peut s’écarter de plus du double de ces limites

• Uniformité de teneur pour des préparations présentées en unités de prise :

- essai exigé si :

o teneur PA < 2mg

o teneur PA représente moins de 2% de la masse totale

- prélever 10 comprimés et doser individuellement

o Acceptation : si 10 comprimés ont une teneur de 85 à 115% de la teneur moyenne

o Refus :

Ø Si 2 ou plus hors limites 85-115%

Ø Si 1 hors limite 75-125%

o Si une teneur est entre 75 et 125% : prélever au hasard 20 autres comprimés

Ø Acceptation :

ü Si 1 au plus hors limites 85-115%

ü Si aucun hors limites 75-125%

Ø Refus :

ü Si 2 ou plus hors limites 85-115%

ü Si 1 hors limites 75-125%

5.2.3 Désagrégation des comprimés et des capsules

23/26

Comprimé

Cylindre ouvert aux deux extrémités et contenant de l’eau

Grille

Agitation On soumet 6 tubes placés sur un support à agitation et on relève le temps au bout duquel il n’y a

plus d’agglomération sur la grille.


• Comprimés non enrobés

- milieu liquide = eau R à 37°C- fonctionnement de l’appareil pendant 15min- examiner l’état des échantillons- les comprimés satisfont à l’essai si tous les 6 comprimés sont désagrégés

• Comprimés enrobés (dragéification)

- milieu liquide = eau R à 37°C- fonctionnement de l’appareil pendant 60min- examiner l’état des échantillons- si tous les comprimés ne sont pas désagrégés, répéter l’essai sur un autre échantillon de 6

comprimés en remplaçant l’eau R par HCl 0.1M- les cp satisfont à l’essai si tous les 6 comprimés sont désagrégés en milieu acide

• Comprimés pelliculés

Cf : comprimés dragéifiés MAIS en 30min

• Comprimés effervescents

- placer un comprimé dans un vase à précipiter contenant 200mL d’eau R à 15-25°C- lorsque l’émission de bulles autour du comprimé ou de ses fragments est terminée, le

comprimé est désagrégé- il est alors dissous ou dispersé dans l’eau et il ne subsiste plus aucun agglomérat de

particules- répéter l’opération sur 5 autres unités- les comprimé satisfont à l’essai si chacune des 6 unités utilisées se désagrège en moins de

5min

• Comprimés solubles

Cf : comprimé et capsules MAIS eau R à 15-25°C et désagrégation en moins de 3 min

• Comprimés dispersibles

Cf : comprimés solubles PLUS mesure de la finesse de dispersion : Placer 2 comprimés dans 100mL d’eau R et agiter jusqu’à dispersion totale. La dispersion obtenue est homogène et traverse un tamis d’une ouverture de maille nominale de 710µm.

• Comprimés orodispersibles

Cf : comprimés et capsules MAIS désagrégation en moins de 3min

24/26


• Comprimés à enrobage gastro-résistant

- HCl 0.1M à 37°C- La désagrégation ne doit jamais intervenir en moins de 3h- Remplacer la solution acide par une solution tampon phosphate pH 6.8 R- Faire fonctionner l’appareil pendant 60 min- Les comprimés satisfont à l’essai si les 6 comprimés sont désagrégés

5.2.4 Essais de dissolution des formes orales solides

• Méthode à la palette tournante (cuve de 1L)

• Méthode au panier tournant : lorsque la spécialité a tendance à flotter (gélules)

Loi de NOYES et WHITNEY :

K : constant pour l’essaiS : peut varier, propre à chaque formulationCs-Ct : constant ?Cs = concentration à saturationCt = concentration au temps t

- si Qtot (dose) en solution dans la cuve telle que Ct<<Cs (moins de 20% de Cs), conditions « sink », alors V=K.S.Cs

- si Qtot (dose) en solution dans la cuve telle que C ~ Cs, V va infléchir progressivement :

NON PAS du fait de la formulation (forme à libération ralentie)

MAIS ARTIFICIELLEMENT par saturation progressive du milieu suite à un mauvais choix des conditions opératoireQUE FAIRE ?.....

• Méthode de la cellule à flux continu

25/26

Filtre

Support

Billes de verre

Comprimé

Cellule réalimentée par du liquide donc pas de

saturation

V=dc /dt=K.S. Cs−Ct


6. Conditionnement

– Flacon en verre

– tube MP

– Blister

Conditionnements « child safe » => utilisent les capacités cognitives de l'adulte

Contrefacon – 6% du marché mondial

– plus de 50% dans le tiers monde

Moyens mis en oeuvre :

• encre photo ou thermosensible

• nanotextes

• fragment d'ADN

• code à proposer sur un site internet d'authentification

• RFID (Radio Frequence Identification)

Stou' quoi !

Si ce cours ne devait pas statisfaire aux normes de la pharmacopée, merci de m'en informer : [email protected]

26/26

mailto:[email protected]

Galénique – Sphéroïdes médicamenteux

Sphéroïdes médicamenteux

Micro et nanocapsules :

Formes galéniques solides, sphériques : Ø < 2,8 mm– minigranules : 1 mm < Ø < 2,8 mm– microgranules : Ø < 1 mm

Sphères Capsulesminisphère minicapsulemicrosphère microcapsulenanosphère nanocapsule

Classification issue de la littérature anglo-saxonne

microparticules : (microsphères + microcapsules + autres)nanoparticules : (nanosphères + nanocapsules + autres)

1. Obtention

● Minigranules : procédés physiques / voie orale ou parentérale

● Microparticules : procédés physiques ou physico-chimiques /

● Nanoparticules : procédés physico-chimiques / voie parentérale

1.1 Procédés physiques

1.1.1 Lit d'air fluidisé

Colonne WURSTER®

1/6

By Sovietik

Excipient solide

PA

PA + support

Polymère

Ouvertures de faible Ø

Ouvertures de grand Ø

Buse


Méthode 1

● PA pulvérulent seul ou avec diluant :

– matriciel : contrôle de la libération

– neutre : saccharose, lactose, cellulose microcristalline

● Monté avec : liant => sphère

● Suivi éventuellement d'un pelliculage

Méthode 2

● Imprégnation de non-pareils (sphères de sucre) par une solution de PA

Méthode 3

● Non pareils pelliculés de polymère chargé en PA (solution ou suspension)

Méthode 4

● Base de non pareil

● Montage avec solution liante contenant le PA en solution ou la suspension

● Suivi ou non d'un pelliculage

1.1.2 Extrusion-sphéronisation

Poudre Masse humide Granulés Sphères

Extruseuse = vis sans fin + grille

Sphéroniseuse

2/6

mouillage extrusion sphéronisation

Enrobage possible dans un 2eme temps (dans même appareil)


1.2 Procédés physico-chimiques

1.2.1 Coacervation

Microencapsulation par coacervation

● Dispersion du PA dans une solution de macromolécules

● Apparition d'une 3e phase = coacervation

● Dépôt coacervat

coacervation en milieu aqueux ex: PA huileux

– émulsion du PA dans l'eau (chargée de macromolécules en suspension ; gelatine par exemple)

– ajout d'un non solvant de la macromolécule mais soluble dans l'eau (alcool)

– coacervation de la macromolécule autour de goutelettes huileuses

– formation de la capsule

– durcissement par réticulation

– lavage

– séchage

Exemples de macromolécules:

Macromolécule SolvantGelatine Alcool

Methylcellulose AcétonePectine Isopropanol

Alcool polyvinylique PropanolAcétophtalate de cellulose Na2HPO4

Coacervation en milieux non aqueux

ex: PA hydrosoluble

– émulsion (HLC) dans solvant chargé en polymères

– coacervation du polymère

– formation de capsules

– lavage et séchage

3/6


Exemples de polymères:

Polymère Agent de coacervation SolvantCyclohexane T° /

Dibromoéthane Non solvant (n-hexane) /Carboxyméthyl Cellulose Acétate d'éthyle Ether éthylique

Ethylènevinyloacétate Toluène (Δ) polymère

1.2.2 Encapsulation par émulsion / évaporation de solvant

● Méthode 1

– mise en solution du polymèr P dans solvant S1 chargé en PA

– PA+S1+P ajouté à un non solvant S2 sous agitation

– évaporation de S1

– précipitation du polymère en piègeant le PA

– formation de monosphères (matrices)

● Méthode 2

– PA en solution dans huile H, émulsion dans solution de polymère P dans solvant S1

– ajout de non solvant S2 sous agitation

– évaporation de S1

– précipitation du polymère

– formation de monosphères

Polymères pouvant être :

– Polyesters : copolymère de l'acide lactique et glycolique

érosion par hydrolyse progressive ; résultat non toxique

Poly-E-caprolactone

- Polymères acryliques (Endragit)

Huiles : benzoate de benzyle ; triglycérides

S1 : Acétone, EtOH, THF

S2 : Eau ou mélange eau/EtOH

4/6


1.3 Procédés chimiques

1.3.1 Réaction interfaciale

Monomère dans phase huileuseMonomère dans phase aqueuse

Monomère dans la phase aqueuse Monomère dans la phase huileuse PolymèreDiamine Chlorure de diseide PolyamideDiamine Dichloroformol PolyuréthaneDiamine Diisocyanate PolyuréeDiphénol Chlorure de diacide Polyester

1.3.2 Par gilifiester

Solution aqueuse d'alginate de Na + PA => goutelettes qui tombent dans solution de CaCl2

2. Applications

2.1 Non médicales

Papier autocopiant sans carbone

● Agronomie : - libération contrôlée d'engrais

- pièges à insectes

● Agro-alimentaire : retention de ferments lactiques

● Parfumerie – cosmétique : - « scotch » à gratter (presse féminine ?)

- Produits de gommage, crèmes hydratantes

- Vêtements parfumés

5/6

à l'interface => polymérisation

Précipitation en alginate de Ca


2.2 Médicales et pharmaceutiques

– transformation de liquides en solides

– support de greffage d'AC (kit de dosage immunologique)

– globules rouges artificiels

– protection de PA (insuline par voie orale)

– contrôle de la libération de PA

– embolisation-chimioembolisation : blocage des vaisseaux des zones cancéreuses

– chronoembolisation : modification de la libération du PA

– Vêtements « thérapeutiques » : traitement des maladies de peau

● une centaine de spécialités contiennent des mini-granules :

• gélule :

– Diffu-K®, Kcl, hypokaliémie => KCl est ulcérogène ; augmentation de la sécurité

– Xanthium®

– Humex-Rhume®

• comprimés : Pentasa® libération très lente jusqu'au colôn

• parentéral : enantone LP®

Stou' quoi !


6/6


Galénique – FALM

Formes à libération modifiée destinées à la voie orale

1. Définition glossaire (Ph. Européenne)

1.1. Forme à libération conventionnelle

● Préparation pour laquelle la libération de principe actif n'a pas fait l'objet d'une modification délibérée :

– résultat de la mise en oeuvre– d'une formulation particulière– et/ou d'un procédé de fabrication spécial – terme équivalent (forme à libération immédiate)

● exemple : comprimé (formule type)– PA– lactose (diluant)– hypromellose (liant)– croscarmellose sodique (désintégrant)– silice colloïdale anhydre (reg. Écoulement)– stéarate de magnésium (lubrifiant)

● Profil de dissolution

en ½ h et 1h la libération du PA est optimale.Profil de dissolution Profil plasmatiqueǂ

● Profil plasmatique

1.2.Forme à libération modifiée

● Préparation pour laquelle la libération du (ou des) PA a fait l'objet, quant à sa vitesse

● et/ou son lieu d'une modification délibérée.

– Sous classification- à libération accélérée

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Galénique – FALM

- à libération retardée- à libération séquentielle- à libération prolongée

1.2.1 Formes à libération accélérée

● Type particulier de forme à libération modifiée se caractérisant par une vitesse de libération du (ou des) PA supérieure à celle qu'assurait la forme à libération conventionnelle administrée par la même voie.

– comprimés solubles, dispersibles, orodispersibles– « comprimés » lyocs– comprimés effervescents

fig

Délai libération 5-10 min (désag « conventionnelle »)Délai de passage ds le sang ± long

Délai de libération < 3minDélai de passage dans le sang + court

1.2.2 Formes à libération retardée

● Type particulier de forme à libération modifiée se caractérisant par libération différée du (ou des) PA

● Les formes à libération retardée comprennent notamment les préparation gastro-résistantes.

● Profil de dissolution

fig

● Profil plasmatique

fig

● Empêche l'irritation gastrique– sulfate de fer– diclofénac– aminophylline– aspirine– bromure de potassium– ...

2/11

Galénique – FALM

● Protège des PA sensibles à l'acidité gastrique

● Exemple : comprimé (formule type)– PA– lactose (diluant)– hypromellose (liant)– silice colloïdale anhydre (reg. Écoulement)– stéarate de magnésium (lubrifiant)– CAP ( + solvant, plastifiant, antiadhérent, charges, colorant...)

= pelliculage gastro-résistant

1.2.3 Formes à libération séquentielle

● Type particulier de forme à libération modifiée se caractérisant par la libération séquentielle du (ou des) PA.

● Exemple : forme à libération répétée

fig

1.2.4 Forme à libération prolongée

● Type particulier de forme à libération modifiée se caractérisant par une vitesse de libération du (ou des) PA < à celle qu'assurerait la forme à libération conventionnelle administrée par la même voie.

● Profil de dissolution sur 6-10 h

Fig

Pente importante : libération lente, prolongée mais pas linéaire ! Donc s'infléchit avec le temps.

Fig

● Objectif : Effet prolongé Forme idéale :

– libération immédiate d'une forte dose (« dose d'attaque »)– libération lente du reste de la dose (« dose de maintien »)

- la libération de la dose de maintien doit se faire à une vitesse qui compense l'élimination du PA- pas de fluctuation (plateau)

● Profil plasmatique idéal

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Galénique – FALM

Fig

2. Formes à libération modifiée de type séquentielle et prolongée

2.1.Eléments introductifs

● Dans le cas général, l'effet est d'autant plus prolongé que le PA est maintenu longtemps à concentration thérapeutique au niveau de son site d'action.

● Comment mesurer cet effet? (AHT, somnifère, anxiolytique?)

● « Heureusement », la concentration au niveau du site d'action (et donc de l'efficacité) est le plus souvent fonction de la concentration plasmatique.

– Libération prolongée pour un effet prolongé en maintenant de façon porlongée des concentrations plasmatiques efficaces.

● Comment atteindre cet objectif ?

– Administration d'une dose supérieure (2X)

– inadaptée pour les PA à index thérapeutique étroit, la zone toxique est rapidement atteinte.

– Fractionner la posologie

en administrant des doses successives à des intervalles de temps réguliers et bien déterminés = principe des « doses réfractées »

Administrations répétées

Fig

Administrations trop espacées

Fig

Administrations rapprochées

Fig Comment atteindre cet objectif ? (suite)– administration d'une dose supérieure (2X)– fractionner la posologie– forme à libération séquentielle ou prolongée

4/11

Galénique – FALM

2.2.Pourquoi réaliser ce type de forme galénique ?

Point de vue industriel– innovation – une obligation pour « rester dans la course »

- synthèse et commercialisation de nouveaux PA- amélioration d'une molécule existante par l'optimisation de sa forme galénique

– Point de vue scientifique et du patient- Avantages

- « compliance » = observance principe du « once a day »- quantité de PA délivrée plus faible par unité de temps- moins d'effets secondaires- diminution des fluctuations (nuit)- économie

-Inconvénients possibles -accumulation (si élimination lente) -surdosage (broyage de la forme) -problème en cas d'intolérance -traitement des intoxications et empoisonnement volontaire -taille des gélules et comprimés

2.3.Propriétés du PA à prendre en considération

2.3.1 Propriétés physico-chimiques

Solubilité– Faible (<0.01 mg/L)

-Facteur limitant le passage dans le sang : vitesse de dissolution-Si les faibles doses sont efficaces pour l'effet thérapeutique recherché

- pas besoin « d'artifices » galéniques- la faible solubilité sera le « moteur » de l'action prolongée- il suffira « d'embarquer » dans la forme galénique conventionnelle la dose nécessaire pour couvrir la durée du traitement souhaité.- la fraction non solubilisée servant de « réservoir » pour la fraction en solution produisant l'effet thérapeutique.

– Elevée-Facteur limitant le passage dans le sang

- absorption : si rapide, ralentissement dans de la libération en amont (galénique) intéressant -Une hydrosolubitité trop grande

- Peut rendre techniquement délicate la réalisation d'une forme à libération prolongée ou séquentielle -> « fuite » rapide de PA- N'est pas favorable au passage des membranes de l'organisme (de nature lipoprotéique)

Quantité de PA– Libéraion prolongée -> effet prolongé

- Forme emporte plusieurs fois la quantité présente dans une forme conventionnelle

5/11

Galénique – FALM

- Plus d'excipient pour faire la forme

On admet que-s'il faut une dose initiale (d'attaque) de plus de 500mg-la faisabilité d'une forme à libération prolongée est très sérieusement compromise (impossible)

Coefficient de partage (huile/eau)– Diffusion transmembranaire plus aisée pour les molécules lipophiles– Mais l'organisme

-succession de « compartiment » lipidiques et aqueux-les molécules dont les coefficients sont trop élevés ou trop faibles ne conviennent pas.

Stabilité– un PA instable en milieu stomacal peut être protégé par l'usage d'un enrobage gastro-résistant

-> intérêt si absorbé dans l'intestin– un PA instable TOUT le long du tractus G.I. et absorbé essentiellement en milieu intestinal

-> peut être protégé par pelliculage...->...mais n'est plus libéré...

Liaison aux protéines plamatiques– fixation aux protéines : loi d'action de masse

-> équilibre entre la forme libre et la forme liée-> seule la forme libre est diffusible et capable de se fixer sur les récepteurs pharmacologiques

– forme liée-> Inactive mais seulement de façon temporaire-> elle sert de « réservoir »-forme de stockage plamatique-> au fur et à mesure que la forme libre est métabolisée ou éliminée

-la forme liée est libérée = forme libre-on est donc en présence d'un système à libération prolongée intrinsèque sans artifices galéniques nécessaires.

pKaune forte polarité de la molécule ionisée s'oppose au passage transmembranaire

– Par ailleurs -forme à libération prolongée ou séquentielle suite à des variations de pH (celles du tractus digestif)

-> une molécule fortement ionisable sera donc irrégulièrement absorbée (selon pH)

Taille moléculaire– si passage par diffusion : loi de Fick

-> coefficient de diffusion d'autant plus élevé que la molécule est plus petite– la molécule de taille de moléculaire élevée

-> transport actif par fixation sur un transporteur spécifique souvent « géographiquement » localisé dans le tractus G.I.= forme à libération prolongée (sur tout le tractus et pendant toute la durée du transit)

2.3.2 Paramètres pharmacocinétiques.

Absorption

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Galénique – FALM

– Régulière tout au long du tube digestif– Problème des « fenêtres d'absorption » (cf fin du cours)

Distribution– Volume de distribution apparent

V = quantité totale dans le corps à l'équilibre concentration plasmatique totale-Rend compte de l'importance de la fixation tissulaire

-d'autant plus élevée que la concentration plamatique est faible-les formes liées aux tissus (V élevé) constituent des réservoirs de PA

->FALP : sans intérêt voire dangereuse (risque d'accumulation dans l'organisme)

FALP = Forme à libération prolongée

On admet que si V > 50L : risque d'accumulation et/ou forte liaison aux protéines plamatiques-> ne pas faire de FALP

– Diazépam 130 L– Digoxine 500 L– Furosémide 5 L– Théophylline 50 L

Métabolisme– Pas de FALP

- si PA rendu inactif trop rapidement FALP très utiles si t ½ < 2 h- mais difficultés techniques possibles pour embarquer toute la quantité nécessaire de PA

Les molécules bonnes candidates à la mise en forme à libération prolongée 2 h < t ½ < 8 h

Exemple : donc PA acceptables pour une forme à libération prolongée-propanolol t ½ = 3 h-théophyllibe t ½ = 3-8 h-diltiazem t ½ = 7-8 h

2.3.3 Innocuité

Un produit est considéré comme sûr si IT > 10

2.4.Comment obtenir une action prolongée?

7/11

Digoxine : 1,5 – 2 Phénobarbital : 2,6Pénicilline : > 100Chlorphéniramine : 1400

Index thérapeutique= Dose toxiqueDose thérapeutique

Galénique – FALM

2.4.1 Méthodes non galéniques

– Pharmacodynamique– Chimique– Physique

-solides soit sans état amorphe (désorganisé) état cristallin (organisé)ǂ

-> PA cristallin beaucoup plus dur à mettre en solution car très stable-> conditionne biodisponibilité

2.4.2 Moyens galéniques

FALP - Comprimés matriciels : comprimé dans lequel un excipient utilisé en grande quantité qui va avoir une incidence sur le phénomène de dissolution / libération

Matrices plastiques ou inertes

– dérivés cellulosiques

etylcellulose

acétate de cellulose

– Dérivés acryliques

Eudragit

– vinyliques

polychlorure de vinyle PVC

polyacétate de vinyle

– copolymère d'acétate et Chlorure

– Divers

polyéthylène, polyamides, silicones solides

Ex : Tégretol LP®

Matrices lipidiques

– ac gras

laurique

myristique

palmitique

stéarique

– alcool gras : stéarylique, cétylique

– mono et diglycérides d'ac gras

8/11

Galénique – FALM

– palmitostéarate de glycérol

– stéarate de saccharose

– cires (cachalot de carnauba)

Erosion progressive par les lipases digestives

Ex : Voltarène LP® 100mg => agent matriciel alcool cétylique

Matrices hydrophiles

– dérivés cellulosique de haut poids moléculaire

CMC ; HPMC ; HPC ; HEC

– Dérivés vinyliques

– alcool polyvinyliques

– polymère de l'acide carboxyvinyliques

– dérivés acryliques

HEMA HydroxyEthylMéthAcrylate

– Gommes

Alginate de Na, gomme xanthane, gomme sterculia, gomme Guar.....

Ex : Adalate LP 20 mg® (Nifédipine)

polymère : HPMC

Isoptine LP® (vérapamil)

Comprimés pelliculés

– par des polymères insoluble mais perméables a l'eau

– libération :

– par diffusion du principe actif à travers le film de polymère

– maitrisée en jouant sur

– nature du polymère / principe actif

– formulation (plastifiants hydro/lipophiles)

– Epaisseur du film (couche de diffusion)

Ex :

Befizal LP 400 mg®

Bezafibrate ; polyacrylate (Eudragit)

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Galénique – FALM

Avlocardyl LP 160 mg®

Propranolol

● Formes à libération prolongée

– comprimés double noyau

– comprimés bi / multi couches

– Minigranules en gélules

Bi-Profenid® 150 mg

3. Innovations – Concepts récents

Systèmes osmotiques

OROS (Oral Osmotic System)

10/11

- Pénétration d'eau

- Dispersion

- Pression osmotique ↑

- Libération du PA

Ex :Excipients *

- Oxyde de polyéthylène - HMPC - Stéarate de Mg

Galénique – FALM

Vitesse de libération

Libération = avec ou sans agitation

Système OROS « push-pull »

– principe actif liquide

– principe actif très peu soluble, micronisé et mis en suspension dans un liquide

L'idée de ces comprimés est très ancienne mais ils ne sont apparus sur le marché que récemment (2-3 ans)

Brevets sans suite commerciale ?

– une douzaine de spécialités US

– en France

– Alpress LP® ( Prazosine) AHT

– Chronadalate LP® ( Nifédipine) AHT

– Ozidia® diabète non insulino-dep

– Zoxan LP® (Doxazosine) hypertrophie prostatique

11/11

A : s² de libération = s² de l'orificeh : épaisseur de mb k : perméabilité de mb ΔΠ : différence de pression osmotique

V=A.kh

. ΔΠ

Galé_MBDPAAVP

Modification de la biodisponibilité des principes actifs administrés par voie parentérale

Action à 2 niveaux

• la libération : systèmes LP (prolongé / pulsée)• Distribution

Systèmes à libération contrôlée

1.1 Systèmes à libération prolongée : facteurs clés

• Voies d'administration

- voie IV : rapide

- IM ou SC : voies lentes

• Etat du principe actif

- principe actif à l'état dissous : plus rapidement biodisponible qu'a l'état solide

- intérêt des formes solides ou suspension par rapport aux solutions

1.2 Solutions

• nature du solvant : diffusion ralentie dans :

huiles végétaleshydrocarburesesters d’alcools et de polyols

• viscosité :

solvant aqueux : ↑viscosité par gélatine, alginate de Na, CMC, pectine, PVPsolvant huileux : souvent suffisamment visqueux (ajout de particules finement divisées formation d’une suspension !) (thixotropie)

1.3 Suspensions

• suspensions de cristaux• microcristaux extemporanés• formation de cristaux in situ

1/3

By Sovietik

Galé_MBDPAAVP

1.4 Micro et nanoparticules

micro- nanosphères ; micro- nanocapsules

Commercialisées :

• microsphères (SC, IM, IV)→ Enantone® LP, Sandostatine® LP

1.5 Formes solides implantables

Caractéristiques :

• systèmes polymères administrés par voie parentérale (ID, IM,SC)• préparés à partir d’un polymère biodégradable ou non biodégradable• se présente sous différentes formes (sphériques, cylindriques, discoïdes)

Polymères biodégradables

• poly(acide lactique)• poly(acide lactique co glycolique)

Polymères non biodégradables

• silicone• polyéthylènevinylacétate• acétate de cellulose

• Implant osmotique : Duros®

2/3

libération de leuprolide

membrane (polyuréthane)réservoir (Titanium)

formulation (leucopolide acétate et DMSO)

modulateur de diffusion (HPDE)

piston

comprimés osmotiques (NaCl, NaCMC, PVP, Mg stéarate)

Galé_MBDPAAVP

→ Réservoir de PA : pression générée par les cprs osmotiques force le piston à exercer une pression sur le réservoir

• Viadur® : traitement palliatif du cancer de la prostate

→ contient de l’acétate de leuprolide (agoniste de la LHRH)→ libère le PA à dose thérapeutique (0.9 mg/mL) et constante pendant 1an !!→ implant de 45x4mm de Titanium

Limite des implants :

• si biodégradables, la cinétique de sortie de PA est difficile à contrôler• si non biodégradables, doivent être retirés par voie chirurgicale• utilisés pour des traitements au long terme car la libération peut durer plusieurs mois

Intérêt / cprs ?

• sécurité

dilution, pas de sur concentration locale de PArupture d’une sphère / rupture d’un film d’un comprimé pelliculé

• Xanthium® (théophylline LP)minigranules (procédé physique, cellulose + Eudragit®)

Usage parentéral :

• Enantone LP, leuproréline (SC ou IM)→ onéreux

Stou' quoi !


3/3


Galénique – AVOFL

Administration par voie orale de formes liquides

1. Généralites

● Voie orale => voie de première intention● La biodisponibilité orale dépend :

– des caractèristiques physico-chimiques (Log P PM pKa)– de la barrière GI : PM < 400 => passage facile

1.1 Classification biopharmaceutiques des substances actives

Classe Solubilité PerméabilitéI élévée élévéeII faible élévéeIII élévée faibleIV faible faible

Classe II : solubilisation difficile en milieu aqueux, mais très bien absorbé Surtout anti-inflammatoire

Classe III : très peu absorbé, mais bonne solubilité PM elevé, solubilité aqueuse très importante => mauvais passage des mb

Classe IV : peu intéressanteLes principes actifs peu solubles ( < 1mg/ml)

2. Définitions

Les préparations buvables sont constituées :

– d'un liquide solvant– de substances dissoutes : solutions– de substances dispersées : émulsion – de substances solides dispersées : suspensions

Solutions Préparations liquides et limpides obtenues par dissolution d'un ou de plusieurs principe actif dans un solvant approprié

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Cours de T. Van Damme


EmulsionsDispersions de très fines goutelettes huileuses dans un milieu aqueux ou inversementUtilisation de substances émulsionnantes et d'épaississants => éviter la séparation des deux phasesAdmin par VO plus agréable de certaines huiles médicamenteuses (foie de morue, ricin paraffine)

SuspensionsDispersion de substances pulvérulentes insolubles (poudres fines) dans un milieu liquide

– sucré– aromatisé– épaississants ( stabilité)

=> antiacides, pansements gastriques antibio, sulfamides

3. Solvants

3.1 L'eau

– solvant le plus utilisé– déminéralisé– qualité microbiologique

3.2 Solvants organiques hydrophiles

– alcool (> 12 ans)– glycérine ( laxatif chez nourrisson)– propylène glycol– polyéthylèneglycol de faible PM

3.3 Solvants organiques lipophiles

– huile minérale : huile de vaseline– huile végétale : huile d'olive, d'arachides (/!\ allergies + oxydation)

4. Edulcorants

4.1 Saccharose

Excipient très utilisé pour préparation buvables

– édulcorant– conservateur antibactérien [ ]> 60%– mais milieu de culture < 60%

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– Epaississant– instabilité en milieu acide

4.2 Autres édulcorants

Glucose, mannitol, sorbitol

4.3 Edulcorants de synthèse

– absence de sucre– pouvoir sucrant très élevé : saccharine, cyclamate de Na, aspartame

5. Epaississants

– consistance voisine des sirops– fabrications des suspensions– dérivés de cellulose, gommes, alginates (agar-agar)

6. Agents conservateurs antimicrobactérien

– éviter prolifération=> acide sorbique, esters d'acide parahydrobenzoique, alcool

– stérilisation par la chaleur des ampoules buvables

7. Agents antioxydants

– facilements oxydables : oxydés préférentiellement par rapport à la substance à protéger– sulfites, acide sorbique

8. Arômes

D'origine naturelle ou synthétiquemasquage de goût ou de saveur désagréable

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9. Colorants

– amélioration des présentation (colorant soluble)

10. Agents tensio-actifs

– ioniques (anioniques / cationiques)– amphotères– non ioniques

11. Echelle HLB

10 : valeur médiane arbitraire> 10 : hydrophiles (jusque 18 : après mauvais passage des mbs)<10 lipophiles

Utilisation : stabilisation micellaire des émulsions, suspensions

Les micelles ne doivent néanmoins pas être trop stables => pouvoir libérer le principe actif dans l'organisme

Emulsion eau dans huile (H/L) ou huile dans l'eau (L/H) => stabilisation par tensioactifs

11.1 Emulsions

– +/- hydrophiles : HLB scale– HLB : entre 1 et 20 – choix en fonction du sens de l'émulsion– ↑ viscosité de la phase continue : renforcer la stabilité de l'émulsion– Influence des la stabilité : proportion des phases ET tensioactifs– éviter la séparation des phases– membrane liquide : éviter la coalescence

Définition :

– préparations liquides hétérogènes– 2 liquides non miscibles– proportions déterminées– phase dispersée ou interne– phase continue ou externe– H/L (W/O water in oil)– L/H (O/W oil in water)

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11.2 Suspensions

– préparation liquide hétérogenes– deux phases non miscibles– phase dispersée ou interne solide– phase continue ou externe liquide– Phase continue : édulcorants, conservateurs, antibacatérien, atioxydants, aromes, colorants)– Tensioactifs : amélioration du mouillage des poudres (poudre hydrophobe) + éviter

phénomène de flottation– ajout d'ATA => remise en suspension facile– ajout d'épaississants => opposition des phénomène de flottation et de sédimentation– problème de l'écoulement du liquide hors du flacon– intérets des agents thixotropes ( agents viscosifiants qui voient leur viscosité diminuer après

agitation)– phase dispersée : solide sous forme granulométrique très fine

Stou' quoi !

Si vous êtes aware d'une erreur, merci de m'en informer : [email protected]

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Solutions

MicellaireVraies

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PA Dispo

PA Dispo

Complexe(agent complexant)

Micelle

PA Dispo

Hydromiscible Non hydromiscible

émulsionnable non émulsionnable

Diffusion dans la phase aqueuse

PA Dispo

PA Dispo

Complexe(agent complexant)

Micelle

PA Dispo


galé_fin

- Suite du cours fait en TD -

Limites des implants :

• si biodégradables, la cinétique de sortie du principe actif est difficile à contrôler• si non biodégradables, doivent être retirés par voie chirurgicale• utilisés pour des traitements au long terme

Variation de l'absoption et effet en fonction de la forme• sol aqueuse• sol aqueuse de mmolécules• suspensions aqueuses• sol huileus• suspensions huileuses• implants

Systemes à libération pulsée

libération à la demandeflexibilité des cinétiques de libérationréduction du nombre d'administrationamélioration de l'observance

Libération modulable par un moyen physique:• t°• champ magnétique• ultrasons• stimulation éléctrique

Libération modulable par un parametre biologique (autorégulés)• concentration de molécules biologiques

Ex 1

Concanavaline A : prot liant les sucresfixe insuline glycosyléemb perméable à l'insuline et au glucoseglucose circulant déplace l'insuline

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Rapidité du début d'action

galé_fin

Ex 2• Matrice polymère biodégradable selon le pH contenant de l'insuline• pelliculée oar un hydrogel immobilisant une glucose oxydase :

• transforme glucose en ac gluconique• diffusion de gluc dans l'hydrogel• oxydation en ac gluc ac baisse de pH• accélération de l'érosion• libération d'insuline

Vectorisation

Définition : la vectorisation est une opération qui consiste à moduler et si possible totalement contrôler la distribution d'un principe actif en l'associant à un vecteur.

Le principe actif présente des parametres PC différents du vecteur => distribution différente

Quels principes actifs vectoriser ?

• ½ vie plasmatique faible• principe actif mal distribué• principe actif toxique par rapport à certains tissus• faible pénétration intracellulaire

Classification des vecteurs• selon leur composition :

- liposomes (phospholipides)- sphéroides (polymere)

• selon leur taille :entre 1µm et 1mm - microparticules- nanoparticules- liposomes

Les liposomes

Structure constituée d'une ou plusieurs sphères concentriques de lipides organisés en bi-couches séparés par un ou plusieur compartiments aqueux.

composition détaillée des liposomes :

Dénomination LUV MLV SUVDiamètre (nm) 2000-1000nm 400-3500 20-50% d'encapsulage 35-65 5-15 0,5 – 1,0

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Documents

Gakénique - Comprimés Pharmacie GaléGiquemastervrv.free.fr/cours/S1/PGB/wiki.pdf · ex : Mannitol, dextrane, gomme xanthane, gomme arabique, lactose, PVP 1.3.2 Limites et contraintes