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Gammapathies de Gammapathies de signification indéterminée signification indéterminée (GMSI) (GMSI) Séminaire National DES de Médecine Interne 16 mars 2007 Olivier Decaux Service de Médecine Interne Hôpital Sud - Rennes

Gammapathies de signification indéterminée (GMSI) Séminaire National DES de Médecine Interne 16 mars 2007 Olivier Decaux Service de Médecine Interne Hôpital

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Gammapathies de signification Gammapathies de signification indéterminée (GMSI) indéterminée (GMSI)

Séminaire National DES de Médecine Interne

16 mars 2007

Olivier Decaux

Service de Médecine Interne

Hôpital Sud - Rennes

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Gammapathies monoclonale de signification indéterminée (GMSI) ou MGUS

Absence d’arguments cliniques ou biologiques pour :

Myélome

Maladie de Waldenström

Amylose

Autre hémopathie

Taux du composant monoclonal inférieur à 30 g/l

Protéinurie de Bence-Jones négative ou inférieure à 1 g/24 h

Calcémie, créatininémie, hémogramme normaux

+/- Plasmocytose médullaire inférieure à 10 %

+/- Absence de lésions osseuses

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1952 Waldenström 1952 Waldenström hypergammaglobulinémie essentielle

1978 Kyle1978 Kyle241 patients suivi moyen de 5 ans 11% de transformation maligne

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1384 patients

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Myélome POST GMSI

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GMSI = État pré néoplasique État pré néoplasique

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Épidémiologie des gammapathies monoclonales

Nosologie des gammapathies monoclonales

Enquête étiologique

Facteurs prédictifs de transformation maligne

Surveillance des GMSI

PLAN

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0,50%2,60%

3,70%

6,70%

19,20%

< 60 ans 60-70 ans 70-80 ans 80- 90 ans > 90 ans

Fréquence des gammapathies monoclonales

1 % population générale

< 0,5 % avant 50 ans

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Laboratoire de BiochimieHôpital sud – Rennes 1992 - 2004

1805 immunofixations positives1805 immunofixations positives150 / an12 / mois3 / semaine

Fréquence des gammapathies monoclonales

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28 038 résidants de plus de 50 ans recensés au 1er janvier 2005

Obtention d’un échantillon de sérum de 21 463 résidants (76,6%)

Électrophorèse en gel d’agarose +/- immunofixation

694 GMSI (3,2%)694 GMSI (3,2%)

Kyle RA et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of Undetermined Significance. NEJM. 2006,354:1362-9

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Kyle RA et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of Undetermined Significance. NEJM. 2006,354:1362-9

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Épidémiologie des gammapathies monoclonales

Nosologie des gammapathies monoclonales

Enquête étiologique

Facteurs prédictifs de transformation maligne

Surveillance des GMSI

PLAN

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Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI)

Hémopathie maligne

Gammapathie monoclonale associée à une pathologie non lymphoïde

Nosologie des gammapathies monoclonales

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Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI)Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI)

Nosologie des gammapathies monoclonales

Absence d’arguments cliniques ou biologiques pour :

Myélome

Maladie de Waldenström

Amylose

Autre hémopathie

Taux du composant monoclonal inférieur à 30 g/l

Protéinurie de Bence-Jones négative ou inférieure à 1 g/24 h

Calcémie, créatininémie, hémogramme normaux

+/- Plasmocytose médullaire inférieure à 10 %

+/- Absence de lésions osseuses

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Hémopathie maligneHémopathie maligneIg G et Ig A Dyscrasies plasmocytaires malignes

Myélome multiple

Ig M Syndrome lymphoprolifératif malin

Maladie de Waldenström

Lymphome malinLeucémie lymphoïde

chronique

Nosologie des gammapathies monoclonales

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- Lésions osseuses- Syndrome d’hyperviscosité- Amylose- Infections bactériennes à répétition

- Hypercalcémie- Insuffisance rénale- Anémie

*Atteinte organique

Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol. 2003;121:749-757

GMSI Myélome

asymptomatique (SMM)

Myélome symptomatique

Taux du composant monoclonal

< 30 g/l > 30 g/l Pas de valeur

seuil

Plasmocytose médullaire

< 10% > 10% Pas de valeur

seuil

Atteinte organique* - - +

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Nosologie des gammapathies monoclonales

Kyle RA, Rajkumar SV. Monoclonal gammopathies of undetermined significance. Hematol Oncol Clin North Am. 1999;13:1181-1202

62%20%

18%Myélome

GMSIAutres

Mayo Clinic

13022 patients

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Service de Médecine Interne

Hôpital sud – Rennes

1992 - 2004

1051 immunofixations positives1051 immunofixations positives

GMSI

Myélome 60%14%

9%

4%2%1%

6% 3%1%

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Laboratoire de Biochimie

Centre Hospitalier de Blois

1986 - 2001

1364 immunofixations positives1364 immunofixations positives

GMSI

Myélome

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Gammapathie monoclonale associée à une pathologie Gammapathie monoclonale associée à une pathologie non lymphoïdnon lymphoïde

InfectionMaladie hépatique chroniqueMaladie auto-immuneDéficit immunitaireNéoplasie

Nosologie des gammapathies monoclonales

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Polyarthrite rhumatoïde 3,7 %

Lupus 2,2 – 3,3 %

Spondylarthrite ankylosante 1,3 %

Horton, …

Gammapathies monoclonales associées aux maladies inflammatoires

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Épidémiologie des gammapathies monoclonales

Nosologie des gammapathies monoclonales

Enquête étiologique

Facteurs prédictifs de transformation maligne

Surveillance des GMSI

PLAN

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Électrophorèse des protides Immunofixation

Démarche diagnostique (1) Confirmation et caractérisation de la gammapathie

monoclonale

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Enquête étiologique orientée par la clinique et le type du composant monoclonal 

Ig G, Ig A

Myélome multiple

Ig M

Maladie de Waldentröm,

Lymphome malin non hodgkinien

Démarche diagnostique (2) Enquête étiologique

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Interrogatoire et examen clinique +++

recherche de signes cliniques orientant vers une hémopathie maligne :

asthénie,

sueurs nocturnes,

douleurs osseuses,

adénopathies,

splénomégalie,

hépatomégalie,…

Démarche diagnostique (2) Enquête étiologique

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Interrogatoire, examen clinique

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Interrogatoire, examen clinique

Patient asymptomatique

Hémogramme,calcémie, créatininémieDosage pondéral des immunoglobulines

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Taux du composant monoclonal

Interrogatoire, examen clinique

Patient asymptomatique

Hémogramme,calcémie, créatininémieDosage pondéral des immunoglobulines

Normal

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Taux du composant monoclonal

< 15 g/l

GMSI

Interrogatoire, examen clinique

Patient asymptomatique

Hémogramme,calcémie, créatininémieDosage pondéral des immunoglobulines

Normal

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Taux du composant monoclonal

< 15 g/l

GMSI

Interrogatoire, examen clinique Patient symptomatique

Anormal

> 15 g/l

Patient asymptomatique

Hémogramme,calcémie, créatininémieDosage pondéral des immunoglobulines

Normal

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Taux du composant monoclonal

< 15 g/l

GMSI

Interrogatoire, examen clinique

POURSUITE DES EXPLORATIONS

Patient symptomatique

Anormal

> 15 g/l

Patient asymptomatique

Hémogramme,calcémie, créatininémieDosage pondéral des immunoglobulines

Normal

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Ig M Ig G Ig A

Biopsie ostéo-médullaireScanner thoraco -abdominal

MyélogrammeDosage β2-microglobuline Protéinurie de Bence-Jones Bilan radiologique osseux Étude cytogénétique

POURSUITE DES EXPLORATIONS

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Épidémiologie des gammapathies monoclonales

Nosologie des gammapathies monoclonales

Enquête étiologique

Facteurs prédictifs de transformation maligne

Surveillance des GMSI

PLAN

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Facteurs prédictifs : isotype

Kyle, R. et al. N Engl J Med 2002;346:564-569

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Facteurs prédictifs : Taux du composant monoclonal

Kyle, R. et al. N Engl J Med 2002;346:564-569

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Durée de suivi en années

1050

Tau

x d

e t

ran

sfo

rma

tion

(%

)

40

30

20

10

0

2,3 %

19,2 %

9,9 %

30,6 %

Pic > 15 g/l

Pic < 15 g/l

79 patients

54 patients

Log Rank : 0,0009

Facteurs prédictifs : Taux du composant monoclonal

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Durée de suivi en années

1050

Tau

x d

e t

ran

sfo

rma

tion

(%

)

50

40

30

20

10

0

PM > 5 %

PM < 5 %

19,2 %

2,3 %

9,9 %

30,6 %

32 patients

90 patients

Log Rank : 0,03

Facteurs prédictifs Ig G Ig A: Plasmocytose médullaire

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Free light chain (FLC) production by plasma cells

Kappa Lambda

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Medullaireexterne

Medullaireinterne

Corticale

Glomérule

Filtrationdes CLL

Réabsorption10 – 30 g/jour

Tubeproximal

Tubedistal

Eliminationdes CLL

5 – 10 mg/jourdans l’urine

Dépôts deChaînes légères

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CHAÎNES LEGERES LIBRES SERIQUES

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Rapport kappa/lambda

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NORMAL

Augmentation polyclonale

Rapport kappa/lambda

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DIMUNUE

Chaîne légère lambda monoclonale

Rapport kappa/lambda

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AUGMENTE

Chaîne légère kappa monoclonale

Rapport kappa/lambda

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Facteurs prédictifs : chaînes légères libres sériques

Rajkumar, S. V. et al. Blood 2005;106:812-817

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Facteurs prédictifs de la transformation maligne des GMSI:Facteurs prédictifs de la transformation maligne des GMSI:

- Isotype : Ig G plus faible risqueIsotype : Ig G plus faible risque

- Taux du composant monoclonalTaux du composant monoclonal

- Rapport kappa/lambdaRapport kappa/lambda

- Plasmocytose médullairePlasmocytose médullaire GMSI Ig G et Ig A

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Taux du composant monoclonal / isotype / CLL

Rajkumar, S. V. et al. Blood 2005;106:812-817

3 facteurs anormaux 53 patients (4,6%)

2 facteurs anormaux 226 patients

1 facteur anormal 420 patients

Ig G, Pic < 15 g/l, rapport kappa/lambda normal 449 patients (39%)

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Durée de suivi en années

1050

Tau

x d

e t

ran

sfo

rma

tion

(%

)

60

50

40

30

20

10

0

Pic > 15 g/l

et

PM > 5 %

Pic > 15 g/l

ou

PM > 5 %

Pic < 15 g/l

et

PM < 5 %

24 patients

63 patients

36 patients

GMSI Ig G et Ig A : Taux de transformation en fonction du taux de composant monoclonal et de la plasmocytose médullaire (PM)

Log Rank : 0,0002

33,6 %

48,3 %

11,0 %

20,6 %

0,0 %

10,5 %

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Épidémiologie des gammapathies monoclonales

Nosologie des gammapathies monoclonales

Enquête étiologique

Facteurs prédictifs de transformation maligne

Surveillance des GMSI

PLAN

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Surveillance des GMSI

Abstention thérapeutique

Surveillance clinique et biologique régulière et prolongée

Biologique

Hémogramme

Calcémie

Créatininémie

EPP

Clinique

État général

Douleurs osseuses

Syndrome tumoral

Tous les 6 mois puis tous les ans

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Il n’y pas d’indication à répéter Il n’y pas d’indication à répéter l’immunofixation au cours du suivi.l’immunofixation au cours du suivi.

L’évolution est suivi sur le pic à l’EPP.L’évolution est suivi sur le pic à l’EPP.

Le seul intérêt du dosage pondéral des Le seul intérêt du dosage pondéral des immunoglobulines et de rechercher une immunoglobulines et de rechercher une diminution des immunoglobulines diminution des immunoglobulines polyclonales.polyclonales.

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Surveillance annuelle mais risque de Surveillance annuelle mais risque de transformation brutaletransformation brutale

Kyle, R. et al. N Engl J Med 2002;346:564-569

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4,6%

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39%

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Problème de plus en plus fréquent

Limiter le nombre de cas de gammapathie monoclonale de découverte fortuite

Limiter les explorations inutiles

CONCLUSION (1)

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Hétérogénéité des GMSI

Prise en charge adaptée

- au risque individuel de chaque patient

- au terrain

Identification de nouveau marqueurs prédictifs

CONCLUSION (2)

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Cytogénétique ?

Profils d’expression génique?

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