Généralités sur les Anti-CCP Applications dans le diagnostic,le traitement,et la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde Frank A. Quinn, Ph.D. Director,

Généralités sur les Anti-CCP Applications dans le diagnostic,le traitement,et la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde

Frank A. Quinn, Ph.D.Director, Global Scientific AffairsAbbott Diagnostics

Anti-CCP and Arthritis OverviewOctober 2006

2 Company Confidential© 2006 Abbott

Plan général

Définition de l’arthrite

Définition de la PR

Comment est diagnostiquée une PR?

Défis actuels du diagnostic et du traitement de la PR

Définition et rôle des anti-CCP dans le diagnostic et le suivi de la maladie?

Pour en savoir plus



L’arthrite : définitions

FibromyalgieBursitis

syndrome de Sjogren-Gougerot

Spondylarthrite Ankylosante

Lupus érythémateux disséminé

Le terme arthrite signifie inflammation des articulations, c’est un terme générique qui fait référence à plus de 100 pathologies

Toutes ces pathologies affectent le système musculosquelettique, et spécifiquement les

articulations

Osteoarthrite

Goutte

Polyarthrite rhumatoïde

Sclérodermie Arthrite psoriasique

Adapted from: www.arthritis.org



Prévalence et impact de l’arthrite

L’arthrite et les pathologies liées affectent des millions de personnes dans le monde

• 100 millions en Europe1; 70 millions aus Etats-Unis2

• Plus fréquente chez les femmes1,2

• La prévalence va augmenter avec le vieillissement de la population 1,2

Cause majeure de handicap1

Poids économique

• Soins médicaux, perte d’emploi, productivité réduite et qualité de vie– Plus de €200 milliards par an en Europe1

– Plus de $124 milliards par an aux US2

– Plus de $19 milliards par an en Australie3

1. From: http://www.esf.org/publications Rheumatic Diseases (6/2006)2. From: http://www.arthritis.org/ What is Arthritis? (9/2006)3. From: www.arthritisaustralia.com.au (9/2006)

http://www.esf.org/publications

http://www.esf.org/publications

http://www.arthritis.org/

http://www.arthritisaustralia.com.au/



Arthrites les plus fréquentes

Osteoarthrite

• Maladie dégénérative des articulations produisant une détérioration du cartilage

Goute

• Désordre métabolique caractérisé par un dépot d’acide urique au niveau des articulations (plus fréquent chez les hommes)

Fibromyalgie

• Syndrome associé à des douleurs disséminées et chroniques

Polyarthrite rhumatoïde Adapted from (09/21/2006: www.labtestsonline.org)



Polyarthrite rhumatoïde (PR)

La PR est une maladie autoimmune qui affecte approximativement 1% de la population (0.3 % en France)

La PR est une maladie inflammatoire chronique qui peut conduire à une destruction des articulations, à un handicap majeur, une déformation, et même un décès

Les causes de la PR ne sont pas encore connues

Adapted from: Arthritis & Rheumatism 2002;46:328-346 From (09/22/2006): http://tlcphysicaltherapy.com/symptoms_care/arthritis.html



Polyarthrite rhumatoïde (PR)

Approximativement 75% des personnes atteintes de PR sont des femmes

Pics d’apparition entre 20 et 45 ans, mais peut affecter les enfants, les adolescents et les personnes agées

La PR est une cause majeure de handicap, et plus de 50% des patients atteints de PR arrêtent de travailler dans les 10 ans qui suivent l’apparition de la maladie

From:www.rheum.org.uk/health/rheumatoid.html (09/21/2006)

PR sévère des mains



Destruction des articulations dans la PR

Les globules blancs pénètrent dans l’espace synovial de l’articulation, activent le système immunitaire, ce qui conduit à la

destruction du cartilage, des os, et d’autres tissus

Le système immunitaire attaque les articulations ainsi que les structures voisines

Normal PR



Diagnostic et classification de la PR

Actuellement, le diagnostic de PR repose sur des paramètres cliniques établis par l’American College of Rheumatology (ACR).

Ces critères manquent de sensibilité

La progression de la maladie peut être significative avant d’établir le diagnostic

Raideur matinale > 1 heure

Arthrite de +de 3 des 14 articulations

Arthrite des mains

Gonflement symétrique des articulations

Présence à des endroits spécifiques de nodules rhumatoïdes

Facteur rhumatoïde positif (FR)

Modifications radiographiques suggérant des érosions articulaires

Critères de l’ ACR dans le diagnostic de PR

Au moins 4 critères sont nécessaires pour établir le diagnostic; Les 4 premiers doivent être présents depuis > 6 semaines. Selon: Arnett FC et al. Arthritis & Rheumatism 1988;31:315-328

Pas de “technique de référence” pour le diagnostic de PR



Tests effectués au laboratoire pour établir le diagnostic de PR

Plusieurs dosages sont demandés au laboratoire par le clinicien pour faire le diagnostic (ou exclure une PR)

• Le facteur rhumatoïde (FR): marqueur d’activité autoimmune

• La vitesse de sédimentation (VS): marqueur d’inflammation

• La protéine C réactive (CRP): marqueur d’inflammation

• Les enzymes hépatiques

• NFS, analyses urinaires, créatinine, et iono

Aucun de ces tests n’est très spécifique de la PR



Limitations du FR comme marqueur de PR

Le FR est particulièrement important dans le diagnostic de PR (inclus dans les recommandations)

Le FR est présent chez environ 80% des patients avec PR avérée ( bonne sensibilité)

Toutefois …

• Le FR est présent chez 10 à 15% des personnes saines

• Le FR est présent dans d’autres pathologies inflammatoires

• Un FR négatif n’exclue pas définitivement une PR (par exemple au début de la maladie, phase de rémission possible, etc.)

En raison du taux élevé de faux positifs FR, la spécificité de ce test pour la PR est faible



Le diagnostic et le traitement précoces de la PR sont essentiels

L’apparition de la maladie est variable : symptômes légers ou sévères, maladie systémique et destruction des articulations

Les objectifs principaux de la prise en charge de la PR:

• Prévenir ou contrôler les destructions articulaires

• Empêcher une perte de fonction

• Diminuer la douleurAdapted from (09/21/2006): www.cco.caltech.edu/~sciwrite/journal03/A-L2/Jacobi.html

Année 1 Année 6 Année 8

Progression de la PR des mains



TEMPS

Une détection précoce permet de démarrer un traitement agressif tôt

PR

OG

RE

SS

ION

DE

LA

M

AL

AD

IE

Démarrage du traitement

Maladie non traitée

Traitement retardé

Traitement précoce

Apparition des

symptômes

Destructions articulaires

commencent

La détection et le traitement sont essentiels pour améliorer les suites



Il est essentiel de diagnostiquer précocement les patients atteints de PR, et d’identifier les

plus à risque de développer des érosions sévères



Anti-CCP (on les appelle aussi les ACPA)

Anti-CCP: nom donné à une famille d’auto-anticorps dirigés contre des protéines contenant de la citrulline.

Ces anticorps ont d’autres dénominations:

• APF (anti-perinuclear factor)

• AFA (anti-filaggrin autoantibodies)

• AKA (‘anti-keratin’ autoantibodies)

Définition de la citrulline?

La citrulline est un acide aminé “non-standard”

Les acides aminés composent les protéines de l’organisme

• Ils sont au nombre de 20

La citrulline est issue d’une modification de l’arginine, et plusieurs protéines contiennent de la citrulline

De nombreux patients atteints de PR développent une réponse immunitaire contre des protéines contenant de

la citrullineAdapted from: Vossenar ER Clin Applied Imm Rev 2004;4:239-262



Définition des anti-CCP-1 et des anti-CCP-2

Anti-CCP 1 Anti-CCP 2

Utilisent des peptides dérivés de la filaggrine (filament aggregating

protein)

Pour améliorer la sensibilité,des peptides citrullinés ont été synthétisés afin d’optimiser leur utilisation dans les

dosages

Ce test présentait environ 48% de sensibilité, et 98% de spécificité

Ces peptides ont été testés sur des sérums de patients atteints de PR, les

meilleurs ont été selectionnés pour être utilisés pour les dosages

La sensibilité n’était pas comparable à celle des FR (~ 80%).

Amélioration de la sensibilité (équivalente au FR, 80%); meilleure spécificité ( 95% pour les anti-CCP

vs. 80% pour le FR)Les dosages anti-CCP 1 ne sont plus

commercialisés : dans les publications, il faut toujours vérifier la version du dosage

Adapted from: Vossenar ER Clin Applied Imm Rev 2004;4:239-262



Les anti-CCP: des marqueurs de la PR

Critères d’un bon marqueur de maladie :

• Sensible et très spécifique de la maladie

• Détectable très tôt

• Utile pour prévoir l’évolution de la maladie

Adapted from: Vossenar ER and van Venrooij WJ. Clin Applied Imm Rev 2004;4:239-262

Les anti-CCP correspondent à tous ces critèresLes anti-CCP correspondent à tous ces critères



Les anti-CCP sont sensibles et très spécifiques de la PR

0

20

40

60

80

100

Anti-CCP2 RF (IgM)

Per

cen

t (%

)

RA (sensitivity) Non-RA (specificity)

Adapted from: Vossenar ER and van Venrooij WJ. Clin Applied Imm Rev 2004;4:239-262



Les anti-CCP sont présents très tôt au cours de la PR

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

0246810

years before first symptomsC

CP

-2 p

osit

ive Les anti-CCP

peuvent être détectés des

années avant les premiers

symptômes de PR

Les anti-CCP peuvent être détectés des

années avant les premiers

symptômes de PR

83 patients atteints de PR récente, tous donneurs de sang : les sérums étaient disponibles (jusqu’à 10 ans avant les premiers symptômes.)

Les taux d’anti-CCP2 ont été mesurés

83 patients atteints de PR récente, tous donneurs de sang : les sérums étaient disponibles (jusqu’à 10 ans avant les premiers symptômes.)

Les taux d’anti-CCP2 ont été mesurés

Adapted from: Rantapää-Dahlqvist et al, Arth Rheum 2003,48:2741-49Années avant les premiers signes



Les anti-CCP sont prédictifs de la progression de la maladie

Valeur prédictive des dosages anti-CCP par rapport aux autres critères de l’ACR (American College of Rheumatology) pour le

diagnostic de PR

Van Gaalen et al. Arthritis Rheum 2004, 50(3), 709-715

(1 an de suivi)

38.6

0.003

6.1

1.2

5.0

2.1

RR*

<0.001

0.795

0.002

0.762

0.001

0.108

P-value

Anticorps anti-CCP2 positifs

Nodules rhumatoïdes

Symmetric involvement of joints

Arthrite du poignet

Arthrite d’au moins 3 articulations

Raideur matinale >1 heure

Critère ACR

1.7 0.406Facteur rhumatoïde IgM positif

8.7 0.001Erosions radiographiques

La présence des anti-CCP chez les patients atteints d’arthrites indifférenciées est réellement prédictive d’un progression future vers une PR.

La présence des anti-CCP chez les patients atteints d’arthrites indifférenciées est réellement prédictive d’un progression future vers une PR.

*RR :risque relatif



European League Against Rheumatism (EULAR)

RECOMMANDATIONS

Pour chaque patient arrivant en consultation chez le rhumatologue avec une arthrite récente, il faut évaluer les facteurs prédictifs de maladie

persistante et érosive ci-dessous

Nombre d’articulations enflées

VS ou CRP

Taux de facteur rhumatoïde et d’anticorps anti-CCP

Erosions radiographiques

From: Combe B et al. Ann Rheum Dis 2006



Un diagnostic et un traitement précoces sont essentiels

Recommandations de l’ACR(American College of Rheumatology)

“Les objectifs ultimes de la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde (PR) sont de prévenir ou contrôler les

destructions articulaires, empêcher la perte de fonction, et diminuer la douleur."

Pour atteindre ces objectifs, les recommandations de l’ACR encouragent un diagnostic précoce de la PR, une information

au patient, et l’utilisation d’une gamme de médicaments ainsi que des thérapies adaptées.

Adapted from: Arthritis & Rheumatism 2002;46:328-346



Traitement de la PR

Prise en charge de la douleur

et de l’inflammation

Disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs)

Médicaments anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) : aspirine, Ibuprofène, Naproxen, etc.

Médicaments comme le méthotrexate, les sels d’or, la ciclosporine, la sulfasalazine

COX-2 inhibiteurs: par ex, Celecoxib (Celebrex ®)

Biothérapies:par ex adalimumab (HUMIRA ®), entanercept (Enbril®), infliximab

(Remicade®)

Stéroïdes: par exemple prednisone, dexaméthasone



Dosage des anti-CCP

Les anti-CCP sont sensibles et spécifiques de la PR

Le dosage des anti-CCP peut permettre d’identifier très tôt les patients atteints de PR, et contribuer à

améliorer l’évolution de la maladie

Un test automatisé des anti-CCP va permettre à plus de laboratoires de faire ce dosage

Les anti-CCP sont sensibles et spécifiques de la PR

Le dosage des anti-CCP peut permettre d’identifier très tôt les patients atteints de PR, et contribuer à

améliorer l’évolution de la maladie

Un test automatisé des anti-CCP va permettre à plus de laboratoires de faire ce dosage



Résumé

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie autoimmune qui peut entrainer une destruction des articulations et des déformations importantes.

La PR est une cause majeure de handicap dans le monde.

Actuellement, le diagnostic de la PR repose sur des symptômes cliniques

La progression de la maladie peut être significative avant l’établissement d’un diagnostic

Un diagnostic et un traitement précoces de la PR sont essentiels afin de minimiser les destructions articulaires

From (09/21/2006): www.glucosamine-arthritis.org/arthritis/RA-Hands.html



Résumé (suite)

Les tests actuels de laboratoire manquent de spécificité

Les anti-CPP sont à la fois sensibles et spécifiques de la PR

From:www.rheum.org.uk/health/rheumatoid.html (09/21/2006)

Documents

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