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Abstracts

Résultats.— La majorité des ulcères répondant aux cri-tères ont cicatrisé dans les trois mois suivant l’opération.

doi:10.1016/j.jmv.2008.01.017

Apport de la génétique en pathologie vasculaire(vendredi 14 mars 2008 — 14h30 — 17h30)

Genetics of cardiovascular diseases — from single muta-tions to the whole genomeL. TiretInserm unit 525, Paris, France

Keywords: Genetics; Cardiovascular diseasesIn recent years, genetics has profoundly changed our

understanding of cardiovascular diseases. On the one hand,the deciphering of rare monogenic disorders, such as fami-lial hypercholesterolemia or long QT syndrome has providedmajor insights into pathophysiological mechanisms of thecardiovascular system and led to the development of highlyefficient drugs, such as statins. On the other hand, themassive efforts devoted to the characterization of gene-tic factors predisposing to common forms of cardiovasculardiseases has led to more mitigated achievements. Amongthe hundreds of polymorphisms of candidate genes that havebeen studied in the past 20 years, only a limited number areconsidered as true genetic risk factors whose associationis reproducible among populations and in different set-tings. System genetics approaches, aimed at integrating theeffects of several genes potentially interacting within a bio-logical pathway, should widen our knowledge of the patho-physiology of complex diseases. Global approaches of thegenome and the transcriptome constitute other promisingavenues of research for the discovery of new pathophysiolo-gical mechanisms. The improved miniaturization and paral-lelization allowed by the evolution of microarray technologyare producing a true revolution in biomedical research. Thediscovery of new drug targets as a consequence of geneticresearch may considerably modify the therapeutic approachof cardiovascular disorders in the middle and long terms.It is in this area that genetics is mostly expected to havebiomedical implications, rather than in providing tools fordiagnostic and prognostic risk assessments.

doi:10.1016/j.jmv.2008.01.018

Génétique de l’hypertension artérielle : WNK1, un gèneaux multiples fonctions rénales et vasculairesX. JeunemaitreDépartement de génétique, hôpital Européen—Georges-Pompidou, 75015 Paris, France

Mots clés : Génétique ; Hypertension artérielleLa régulation de la pression artérielle (PA) obéit à des

mécanismes complexes. Environ 30 % de la variance de laPA dans la population est d’origine génétique. Le nombrede gènes impliqués, le nombre de variants possibles, les

effets de chacun d’entre eux pris isolément ou de faconcombinée restent pour une grande part à élucider. Commepour d’autres traits complexes, l’analyse génétique estplus facile et performante lorsqu’il s’agit d’élucider des

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ormes transmises selon un mode mendélien. Au cours desernières années, deux gènes, WNK1 et WNK4, ont étédentifiés comme responsables de l’hypertension hyperka-iémique familiale (HHF) — ou syndrome de Gordon. Ilsppartiennent à une nouvelle famille de sérine/thréonineinases caractérisée par l’absence d’une lysine très conser-ée dans le sous-domaine II de la protéine kinase (Witho Lysine (K) kinase). Les mutations identifiées sont trèsarticulières. Pour le gène WNK1, de grandes délétions de’intron 1 (22 à 41 Kb) sont responsables d’une modification’expression de ces deux isoformes principales. Pour le gèneNK4, ce sont des mutations faux-sens localisées dans un

omaine très conservé de la protéine. Les deux gènes sontxprimés dans le tubule rénal et les mutations vont aboutirn fine à une dérégulation du transport ionique Na+, K+, Cl−.

L’action de WNK1 n’est pas limitée au rein. En effet,ette protéine produite de facon ubiquitaire, en particu-ier dans le cœur, les vaisseaux, le muscle et le cerveau.l existe un transcrit long (L-WNK1) très majoritaire dansous les tissus, excepté dans le rein. C’est un transcritourt (KS-WNK1) qui est exprimé dans le néphron distal.’inactivation de L-WNK1 est létale à l’état homozygote.râce à l’utilisation de modèles transgéniques, nous avonsontré que L-WNK1 est exprimé dans l’ensemble de l’arbre

asculaire, dans les artères aussi bien que dans les veines.ans le cœur, L-WNK1 est exprimé dans le myocarde,

’endocarde et le péricarde. Cette expression débute pré-ocement chez l’embryon (E8.5) et persiste chez l’adulte.es souris WNK1 +/− présentent une altération des réponsesasculaires à différents agents vasoconstricteurs et vasodila-ateurs. Nous avons aussi montré récemment que la délétione l’intron 1 de WNK1 provoque une surexpression ubiqui-aire de L-WNK1 et une expression ectopique de KS-WNK1.NK1 pourrait ainsi participer à la régulation de la pression

rtérielle par ses actions rénales, mais aussi vasculaires.

oi:10.1016/j.jmv.2008.01.103

enetic causes of vascular anomalies. Vikkula

Human molecular genetics, de Duve institute, universitéatholique de Louvain, 74, avenue Hippocrate, 1200 Brus-els, Belgium

Keywords: Vascular malformations; GeneticsVascular malformations are localized errors of vascu-

ar development. They are often identified on the skin as‘birthmarks’’ of various sizes and shapes. They usuallylowly grow with the growth of the child. They may alsoe encountered in other organs, such as the liver, intestinend the brain. The lesions are consisted of tortuous vascularhannels of various types, with continuous endothelium sur-ounded by various numbers of support cells. Most of theseesions occur sporadically, yet sometimes as part of a syn-rome or as an inherited disorder. Genetic studies of suchamilies have lead to the identification of a number of geneshat can cause vascular malformations.

Our first discovery was the identification of the TIE2/TEKene encoding an endothelial receptor tyrosine kinase toe responsible for hereditary mucocutaneous venous mal-ormations (cavernous hemangioma). As a continuation tohis work, we unravelled that a loss-of-function mutation

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n the VEGFR3 gene, encoding the vascular endothelialrowth factor 3 receptor, is responsible for congenital here-itary lymphedema. We also linked mutations in the KRIT1ene to cutaneous capillary-venous malformations associa-ed with cerebral cavernous malformations. More recentork has lead to the identification of mutations in glomulin

o be responsible for hereditary glomuvenous malformationsglomangiomas), SOX18 mutations to cause lymphedema-ypotrichosis-telangiectasia syndrome and RASA1 mutationso cause a newly recognized disorder, which associates aty-ical hereditary capillary malformations to arteriovenousnomalies (CM—AVM).

As the function of the genes identified using reverseenetics is often unknown, in vivo models are crucial forurther dissection of the molecular pathways involved inhese disorders. Such models will enable direct evalua-ion of the developmental function and significance ofhe genes in vasculogenesis and angiogenesis. In addi-ion, murine models could serve for screening of novelherapeutic modalities. (miikka.vikkula@uclouvain.be;ttp://www.icp.ucl.ac.be/vikkula)

oi:10.1016/j.jmv.2008.01.100

énétique des maladies vasculaires rares. Perdu

Centre national de référence des maladies vasculairesares, HEGP, Paris, France

Mots clés : Génétique ; Maladies vasculaires raresLes différentes stratégies de mises en évidence des

acteurs génétiques responsables de maladies vasculairesares, ou simplement de susceptibilité à celles-ci, doivent’adapter à de nombreuses contraintes.

La première est la rareté des formes familiales, parti-ulièrement de grande taille lorsque le taux de létalité estlevé, ce qui entrave la réalisation d’études d’héritabilitét de liaison génétique. Cette rareté rend également diffi-ile à envisager les études de génotypage à grande échellee type genome wide scan.

Le deuxième obstacle est l’hétérogénéité du phéno-ype. Cela se présente dans de nombreuses pathologiesù sont démembrées petit à petit des formes apparen-ées qui, lorsque leur mécanisme moléculaire est élucidé,’avèrent être volontiers liées à l’un des acteurs molécu-aires d’une même voie de signalisation cellulaire. C’este cas du syndrome de Marfan et des syndromes deoeys-Dietz liés à la voie du TGF-�. Ce pourrait être éga-ement le cas de phénocopies du syndrome d’Ehlers-Danlosasculaire.

Outre un intérêt physiopathologique pouvant déboucherur de nouvelles perspectives thérapeutiques, l’ensemblees partenaires protéiques d’une voie deviennent tout natu-ellement des candidats rationnels d’intérêt particulier danses études cas-témoins, le plus souvent hasardeuses enehors de cette situation précise.

Enfin, d’éventuels obstacles éthiques à l’exploration

nvasive des apparentés peuvent également se présenter.n exemple de cette problématique est fourni par l’étudee la dysplasie fibromusculaire artérielle pour laquelle laéalisation d’une artériographie reste le gold standard diag-ostique. Cela impose la définition d’un trait intermédiaire

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Abstracts

ermettant de phénotyper les apparentés et étudier laégrégation dans les familles. Les conclusions des études’héritabilité ou de liaison génétique qui en découlent sontar contre liées au phénotype intermédiaire et non directe-ent à la pathologie elle-même.D’autres approches de type transcriptomique ou pro-

éomique différentielle peuvent enfin être envisagées avecrand intérêt mais sont étroitement liées à l’accès aux tissusu aux rares pièces opératoires et perdent de leur puissanceu fait du faible nombre d’échantillons.

oi:10.1016/j.jmv.2008.01.101

harmacogénétique des antithrombotiques. GaussemInserm U765, service d’hématologie biologique, hôpitaluropéen—Georges-Pompidou Paris, France

Mots clés : Antithrombotiques ; PharmacogénétiqueLes médicaments antiplaquettaires, comme le clopido-

rel ou les antivitamines K (AVK) sont des exemples de choixour l’étude des variations interindividuelles de réponseu traitement sous contrôle génétique car il existe deséthodes simples permettant d’évaluer leur pharmacody-

amie, qui sont utilisées pour la surveillance thérapeutiquee ces traitements.

Le clopidogrel est largement utilisé dans la préventiones accidents athérothrombotiques. Le degré d’inhibitiones fonctions plaquettaires sous clopidogrel varie cepen-ant largement entre les individus et environ 20 % desatients recevant un traitement à la posologie standard pré-entent une « résistance biologique » au clopidogrel. Uneéta-analyse de 25 études a montré, en outre, que cetterésistance » est associée à un risque accru de récidive’accidents thrombotiques, avec un odds ratio de 8.

Différents mécanismes à l’origine de cette résistanceont envisagés, le plus important étant certainement uneauvaise observance. Récemment, l’influence d’une masse

orporelle élevée a été associée à une mauvaise réponseune dose de charge de 600 mg. Une interaction médica-enteuse avec les statines a été suggérée, puis démentie.ous avons recherché une origine génétique pharmacoci-étique à cette résistance par analyse des polymorphismesonctionnels les plus fréquents des gènes des isoformes desytochromes P450 (CYP) intervenant dans la transforma-ion hépatique du clopidogrel en métabolite actif (3A5, 2B6,A2, 2C19). L’étude conduite sur des sujets sains recevant5 mg de clopidogrel pendant sept jours a montré que laéponse pharmacodynamique au clopidogrel (mesurée par’agrégation plaquettaire ex vivo à l’ADP et par la mesuree la phosphorylation de VASP) était liée au statut génétiqueu CYP2C19. La présence du variant allélique *2 codant pourn CYP2C19 non fonctionnel se traduit par une absence deéduction significative de l’agrégation plaquettaire à l’ADPprès sept jours de traitement chez les sujets porteurs de’allèle *2, alors que celle-ci est réduite de 36 % chez lesujets non porteurs de ce variant. Cette étude est la pre-

ière à identifier une origine génétique à la variabilité de

éponse au clopidogrel (Hulot et al., 2006). L’influence duariant CYP2C19*2 sur l’efficacité thérapeutique du clopido-rel est maintenant documentée par d’autres équipes chezes patients coronariens dans divers protocoles.