Compte-rendu de congrès3e Symposium « Intervention nutritionnelle »

Génétique de l’obésité humaineKarine Clément *

EA 3502 université Paris-VI et Service de médecine et nutrition, Hôtel-Dieu, place du Parvis-Notre-Dame, 75004 Paris, France

Reçu le 21 mai 2002; accepté le 21 mai 2002

Mots clés: Leptine; Pro-opiomélanocortine; Proconvertase 1; MC4R

La physiopathologie de l’obésité met en jeu un déséqui-libre du bilan énergétique (dépense énergétique insuffisante,excès d’apports). Les progrès de la biologie des tissusadipeux, les avancées de la neurobiologie du contrôle de laprise alimentaire et du bilan d’énergie et l’approche géné-tique en ont élargi les conceptions physiopathologiques[1,2] (Fig. 1). Des altérations primaires, éventuellementgénétiques, des capacités de stockage cellulaire ou de leurrégulation paraissent jouer un rôle majeur dans la prédispo-sition à la maladie et dans la résistance au traitement. Larelative inefficacité des stratégies thérapeutiques disponiblesactuellement rend compte de la difficulté de repérer l’impor-tance de certaines voies physiopathologiques impliquéesdans la régulation du poids. C’est le pari des approchesgénétiques. La connaissance des bases moléculaires del’obésité a énormément progressé ces dernières annéesgrâce au développement des outils de criblage génétiques deplus en plus rapides.

1. Obésités par mutation de la leptine,de son récepteur, de la pro-opiomélanocortine (POMC)et de la proconvertase 1 (PC1)

Un des succès de l’approche génétique a été la mise enévidence de formes rares d’obésité. L’anomalie génétiqueen cause affecte des facteurs clés du contrôle de la régula-tion du poids, impliquant la leptine (chef d’orchestre contrô-lant la régulation du poids et plusieurs voies endocrines) etla voie des mélanocortines, voie cible de la leptine dans

l’hypothalamus[3] (Figs. 2et 3). Des mutations des gènesde la leptine, de son récepteur, de la POMC entraînent dessituations d’obésités exceptionnelles à pénétrance complèteet de transmission autosomique récessive[4-6] (Tableau 1).Il a été identifié trois familles porteuses de mutation sur legène de la leptine, une famille avec 3 patientes affectéesd’une mutation sur le récepteur de la leptine, deux famillesporteuses d’une mutation de la POMC et un cas décrit demutation sur la PC1, enzyme de clivage de la POMC. Cesmutations associent une obésité précoce et sévère et desanomalies endocrines. Les courbes de poids des patientsaffectés montrent une évolution exponentielle avec uneobésité morbide qui se développe dès les premiers mois devie. Les patients porteurs d’une mutation sur la leptine ouson récepteur sont affectés d’un impubérisme complet parhypogonadisme hypogonadotrophique et d’une insuffisancethyréotrope d’origine centrale. Une insuffisance de sécrétionsomatotrope est également observée chez les patientesporteuses d’une mutation sur le récepteur de la leptine.

Le traitement par la leptine recombinante a été effectuéchez une enfant déficiente en leptine. L’injection journalièresous-cutanée a été bien tolérée, entraînant une perte de poidsde 16,5 kg en une année, principalement de la masse grasse,avec un effet majeur sur le comportement alimentaire.L’hypothèse du rôle de la leptine dans l’initiation de lapuberté était renforcée par l’observation d’une élévationgraduelle des hormones gonadotropes avec l’apparitiond’une pulsatilité hormonale compatible avec une pubertéprécoce sous leptinothérapie[4]. L’hypothèse d’un traite-ment chez les patients déficients en récepteur de la leptinereste une question délicate. On peut imaginer l’existence demolécules court-circuitant le récepteur de la leptine etsusceptibles d’activer la voie spécifique STAT3 dans l’hy-pothalamus, mais leur efficacité et leur innocuité restent à

* Auteur correspondant. Tél. : +33-1-42-34-86-70 ; fax : +33-1-40-51-00-57.Adresse e-mail : karine.clement@htd.ap-hop-paris.fr (K. Clément).

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être démontrées. Bien qu’exceptionnelles, ces situationsd’obésités monogéniques méritent d’être identifiées, carelles peuvent (ou pourront) être traitées.

Les deux enfants porteurs d’un déficit en POMC ont undéficit en ACTH pouvant conduire à une insuffisancesurrénalienne aiguë dès la naissance. Ces enfants ont descheveux roux du fait de l’absence de l’αMSH sur lesrécepteurs périphériques aux mélanocortines impliqués dansla pigmentation. La patiente affectée d’une mutation de PC1souffre d’une obésité associée à des malaises hypoglycémi-ques post-prandiaux et des troubles de la fertilité. Lesdosages hormonaux montrent une élévation importante de lapro-insuline avec une insulinémie basse. Les malaisespostprandiaux tardifs sont expliqués par l’accumulation dela pro-insuline. L’absence de maturation de la POMC due àla mutation de PC1 entraîne le blocage de la voie desmélanocortines.

2. Obésités monogéniques par mutation du récepteuraux mélanocortines de type 4 (MC4R)

Plusieurs mutations différentes, entraînant un change-ment d’acide aminé de MC4R, ont été décrites dans despopulations d’enfants et d’adultes allemands, français, an-glais et américains. La fréquence de ces mutations a étéévaluée à 1 à 2 % des obésités et pourrait atteindre environ4 % dans les formes sévères d’obésités [7-9]. Dans unecohorte d’enfants massivement obèses français, 6 % desenfants étaient porteurs de mutations de MC4R. Elles setransmettent de manière autosomique dominante. La péné-trance de la maladie est incomplète et l’expression variable.Au sein d’une famille, l’expression des mutations MC4Rentraîne des obésités de gravité variable. Cela suggère, lerôle non négligeable de l’environnement ainsi que celuid’autres facteurs génétiques qui pourraient contribuer à la

Fig. 1. Représentation schématique des interactions gène-environnement dans l’obésité humaine (d’après le rapport de l’ IOTF, 1997 publié dans WHO« preventing and managing the global epidemic »).

Tableau 1Formes monogéniques d’obésité chez l’homme

Gène Cas Transmission Obésité Phénotype associéNombre [familles]

Leptine 5 [2] Récessive Sévère premiers jours de vie Insuffisance gonadotropeRécepteur leptine 3 [1] Récessive Sévère, premiers jours de vie Insuffisance gonadotrope, thyréotrope,

somatrotropeProopiomélanocortine 3 [2] Récessive Sévère, premiers mois de vie Insuffisance ACTH, Cheveux rouxProconvertase 1 1 [1] Récessive Importante, premiers mois de vie Insuffisance gonadotrope et

corticotrope, HyperproinsulinémieRécepteur 4 aux mélanocortines > 20 [> 10] Dominante Plutôt précoce, de sévérité variable non.

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modulation du phénotype. L’analyse clinique ne permet pasde repérer ces formes d’obésités qui ressemblent aux formescommunes. Elles sont non syndromiques.

Le traitement des formes monogéniques d’obésité impli-quant les gènes de la voie des mélanocortines doit êtreévalué. La mise en place d’un traitement substitutif par lesagonistes de l’αMSH est plausible chez les enfants porteursde mutations de la POMC. Dans l’avenir, des agonistes del’αMSH seront probablement disponibles. Ce type de thé-rapie, chez les patients hétérozygotes pour les mutations deMC4R, devra être évalué. Les études fonctionnelles desrécepteurs MC4R mutés seront nécessaires dans cette éven-tualité.

3. Les obésités multifactorielles

L’étude génétique de l’obésité commune repose surl’étude de polymorphismes génétiques de gènes candidats etsur l’exploration du génome de larges cohortes de familleset de sujets obèses. Des banques d’ADN et de donnéescliniques ont été constituées dans plusieurs pays. De nom-breuses études génétiques sont menées dans de largespopulations de familles comportant plusieurs sujets obèses

[2]. Les résultats de ces études concernant de très nombreuxgènes sont reportés chaque année dans la revue internatio-nale « Obesity Research » [10]. Si les gènes impliqués dansles formes monogéniques d’obésité ne le sont pas demanière significative dans les formes communes d’obésité,on ne peut toutefois exclure complètement leur contribution.Des variations dans le gène de la leptine en particulier ontété associées aux concentrations de leptine circulante et à lacapacité de perte de poids. Une méta-analyse a confirmél’ implication d’une liaison de la région du gène de la leptineet de la corpulence. Certains gènes contribueraient à l’ag-gravation du phénotype chez des patients déjà obèses. Desfacteurs contribuant à la régulation du métabolisme énergé-tique font aussi partie des facteurs génétiques les plusétudiés. Une capacité accrue à prendre du poids au cours dela vie a été observée chez des français massivement obèsesporteurs de la mutation Trp64Arg du récepteur �3-adrénergique et d’un variant de la région régulatrice du gènede la protéine découplante 1 (UCP1) [11]. Le récepteur�3-adrénergique et la protéine découplante 1 sont desfacteurs contribuant à la régulation du métabolisme énergé-tique. La présence conjointe des deux variants géniquesaurait un effet additif sur la prise de poids au cours de la viechez des sujets déjà obèses et soumis à un environnement

Fig. 2. Complexité physiopathologique de l’obésité.L’obésité est considérée comme la pathologie du tissu adipeux (organe de stockage d’énergie) et de ses relations avec les autres structures impliquées dansla mise en réserve et l’utilisation d’énergie : le muscle, le foie, le système nerveux central entre autres. Il existe des signaux ascendants informant le systèmenerveux central des réserves d’énergie. La leptine sécrétée en proportion des réserves graisseuses fait partie des signaux d’adiposité, mais bien d’autres sonten cause. Des signaux descendants contribuent également à contrôler les réserves adipeuses (d’après [1]).

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favorisant. Un autre travail a montré qu’un variant desrégions régulatrices du gène UCP 3 (une autre protéinedécouplante du métabolisme énergétique) pourrait être unélément contributif de la corpulence chez des sujets obèseset non obèses, susceptible d’ interagir avec l’activité physi-que [12]. La présence d’un allèle variant d’UCP3 réduit leseffets bénéfiques de l’activité physique sur la corpulencechez des sujets obèses et des témoins. De la même façon,des interactions entre des polymorphismes du récepteur�2-adrénergique et la corpulence ont été rapportées. L’acti-vité physique modifie également les interactions de cespolymorphismes avec la corpulence.

De façon générale, le grand nombre de gènes testés etleurs effets incertains voire discordants illustrent la com-plexité d’une telle maladie. Certains gènes étudiés sontassociés avec des caractéristiques particulières, témoignantde l’hétérogénéité clinique de cette affection, telles que laprécocitéde l’obésité, l’évolution, les facteurs métaboliquesassociés [13], le comportement alimentaire et la corpulenceen interaction avec les caractéristiques d’activités physi-ques, etc. [10]. Grâce au développement technologiqued’outils de criblage moléculaire de plus en plus puissants,l’exploration du génome de familles présentant plusieurs

cas d’obésitécommune est possible. Cette stratégie a permisde mettre en évidence plusieurs localisations chromosomi-ques liées à l’obésitéet continue de se développer. Au moins5 gènes situés sur les chromosomes 2, 5, 10, 11 et 20pourraient être impliqués dans l’obésité. Des travaux menésdans plusieurs pays européens et aux États-Unis tententactuellement de les identifier [2,10,14]. Lorsqu’ ils le seront,il faudra déterminer les mutations et confirmer qu’elles sontbien en cause dans le développement de la maladie.

4. Développement de nouvelles stratégiespour l’analyse génétique des obésités

Comme nous l’avons signalé plus haut, on retient pourles formes communes d’obésité le concept de l’ interventionde plusieurs variants géniques (hérédité polygénique) diver-sement associés selon les individus (hérédité multigénique).Chaque gène de susceptibilitépris individuellement n’auraitqu’un faible impact sur la variance du poids corporel et lacontribution cumulative de ces gènes de susceptibilité nedeviendrait significative qu’en interaction avec des facteursd’environnement (suralimentation, sédentarité, stress...). Il

Fig. 3. Mutations sur les voies de la leptine et des mélanocortines dans le noyau arqué de l’hypothalamus.La leptine stimule la voie des mélanocortines. Elle met en action l’hormone stimulante des mélanocytes (αMSH) et l’adrénocorticotrophine (ACTH),produites dans le système nerveux central à partir du clivage endoprotéolytique de l’hormone proopiomélanocortine (POMC) par des proconvertases (dontla proconvertase 1). L’αMSH agit sur les récepteurs aux mélanocortines à sept domaines transmembranaires couplés aux protéines G. La leptine stimule laPOMC et la stimulation hypothalamique du récepteur aux mélanocortines de type 4 (MC4R) par l’αMSH inhibe la prise alimentaire.

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apparaît donc indispensable de préciser l’ impact des modi-fications comportementales et de l’environnement nutrition-nel sur la régulation de l’expression des gènes. En faisantappel aux stratégies d’analyse du transcriptome (par latechnologie des puces à ADN par exemple), il est mainte-nant possible d’avoir accès à l’expression d’un plus grandnombre de facteurs génétiques et à leur corégulation dansdifférents tissus.

Ces stratégies s’avèrent, à ce titre, complémentaires del’approche génétique. Le développement de ces technolo-gies fonctionnelles dans le contexte de la connaissance dugénome humain est important. Elles peuvent être appliquéesà la régulation du bilan d’énergie.

5. Conclusion

La constitution de banques d’ADN et de données phé-notypiques de larges cohortes de patients et de familleslaisse prévoir des progrès décisifs dans la compréhension etla prise en charge de l’obésité. L’étude des caractèreshéréditaires, l’étude du génome et des gènes, de leurfonction, de leur régulation et de leurs interactions, sont denature à bouleverser notre approche actuelle des maladies àfort impact sur la santé publique... Mais on peut imaginerque la connaissance des facteurs étiologiques permettra dedévelopper dans l’avenir des stratégies préventives plusefficaces et de meilleurs traitements. L’avenir nous dira si lechoix de ces stratégies était judicieux pour la mise enévidence de cibles de médicaments nouveaux.

Références

[1] Kahn R. Triglycerides and toggling the tummy. Nat Genet 2000;25:6–7.

[2] Barsh GS, Farooqi IS, O’Rahilly S. Genetics of body weightregulation. Nature 2000;404:644–51.

[3] Cummings DE, Schwartz MW. Melanocortins and body weight, atale of two receptors. Nat Genet 2000;26:8–9.

[4] Farooqi IS, Jebb SA, Langmack G, Lawrence E, Cheetham CH,Prentice AM, et al. Effects of recombinant leptin therapy in a childwith congenital leptin deficiency. N Engl J Med 1999;341:879–84.

[5] Clement K, Vaisse C, Lahlou N, Cabrol S, Pelloux V, Cas-suto D, et al. A mutation in the human leptin receptor causes obesityand pituitary dysfunction. Nature 1998;392:398–401.

[6] Lahlou N, Clement K, Carel JC, Vaisse C, Lotton C, LeBihan Y, et al. Soluble leptin receptor in serum of subjects withcomplete resistance to leptin: relation to fat mass. Diabetes 2000;49:1347–52.

[7] Cone RE. Happloinsufficiency of the melanocortine-4 receptor, partof the thrifty genotype ? J Clin Invest 2000;106:185–7.

[8] Vaisse C, Clement K, Durand E, Hercberg S, Guy-Grand B,Froguel P. Melanocortin-4 receptor mutations are a frequent andheterogeneous cause of morbid obesity. J Clin Invest 2000;106:253–62.

[9] Farooqi IS, Yeo GS, Keogh JM, Aminian S, Jebb SA, Butler G, et al.Dominant and recessive inheritance of morbid obesity associatedwith melanocortin 4 receptor deficiency. J Clin Invest 2000;106:271–9.

[10] Chagnon YC, Perusse L, Weisnagel SJ, Rankinen T, Bouchard C.The human obesity gene map: the 1999 update. Obes Res 2000;8:89–117.

[11] Clement K, Ruiz J, Cassard-Doulcier AM, Bouillaud F, Ricquier D,Basdevant A, et al. Additive effects of A->G (-3826) variant of theuncoupling protein gene and the Trp64Arg mutation of the beta-3adrenergic receptor gene on gain weight in morbid obesity. Int JObes 1996;20:1062–6.

[12] Otabe S, Clement K, Dina C, Pelloux V, Guy-Grand B, Fro-guel P, et al. Genetic variation in the 5’ fl anking region of the UCP3gene is associated with body mass index in human in interactionwith physical activity. Diabetologia 2000;43:245–9.

[13] Altshuler D, Hirschhorn JN, Klannemark M, Lindgren CM,Vohl MC, Nemesh J, et al. The common PPARgamma Pro12Alapolymorphism is associated with decreased risk of type 2 diabetes.Nat Genet 2000;26:76–80.

[14] Hager J, Dina C, Francke S, Dubois S, Houari M, Vatin V, et al. Agenome-wide scan for human obesity genes shows evidence for amajor susceptibility locus on chromosome 10. Nat Genet 1998;20:304–38.

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