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GENETIQUE MEDICALE- Génétique des populations

30/10/21013FAREAU Jessica L2Génétique médicalePr. Nicole Philip13 pages

Génétique des populations

A. La loi de Hardy-Weinberg

On s 'intéresse à la répartition des gènes au niveau d'une population. Chaque individu est différent, pourtant au sein des grandes populations il y a une sorte de régulation à l'échelle de la population.

Dans une population :• de dimension infinie• où les mariages se font au hasard (PANMIXIE)• où il n'existe ni migration,• ni sélection contre un phénotype particulier• où le taux de mutations est constant

les proportions des différents génotypes restent constants d'une génération à l'autre.

Au niveau d'un locus autosomique, dans le cas d'un système bi-allélique (allèles A et a), il y a 3 génotypes possibles :

• AA• Aa• aa

♂ ♀ A (p) a (q)A (p) AA (p²) Aa (pq)a (q) Aa (pq) aa (q²)

On suppose que :• p est la proportion d'allèles A sur l'ensemble de ces locus• q est la proportion d'allèles a sur l'ensemble de ces locus

On a donc, à la génération suivante, une répartition équilibrée des génotypes selon :• p² = proportion de AA• q² = proportion de aa

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Plan A. La loi de Hardy-Weinberg B. Facteurs influençant les fréquences géniques

I. Mutations II. SélectionIII. Dérive génétique

C. Causes du maintien des maladies génétiques dans les grandes populations D. Fréquence élevée de certaines maladies très rares dans de petites populations E. Consanguinité


• 2pq = proportion de Aa

On se sert de la loi de Hardy-Weinberg pour connaître la fréquence des hétérozygotes dans une population générale quand on connaît la fréquence des malades. Cette loi s'applique à une population idéale. Cependant, certains facteurs l'influencent.

Facteurs influençant l'équilibre de Hardy-Weinberg• mutations• sélection• dérive génétique modifient les fréquences alléliques• petites populations• migrations• consanguinité modifie la répartition des génotypes à la génération suivante

B. Facteurs influençant les fréquences géniques

I. Mutations

Définition : modification brusque et définitive du message héréditaire.Nous nous attacherons ici aux mutations géniques.

Les mutations peuvent affecter :• une cellule germinale (ovule, spermatozoïde)(objet de ce cours car s'appliquant à la population, et

pouvant être transmises à la descendance)• une cellule somatique

Les mutations sont :• spontanées, liées à des erreurs de la réplication cellulaire (division cellulaire). On définit un taux de

mutation par cellule et par génération.• induites (radio ou chimioinduites)

Il y a 2 types de mutations géniques :• les mutations non-récurrentes → Si une mutation est unique ou très rare, la probabilité qu’elle

disparaisse est très grande du fait des fluctuations d’échantillonnage.Une mutation unique qui n’entraîne pas d’avantage sélectif pour le mutant ne peut pas produire d’effet permanent dans une population.

• les mutations récurrentes → Si une mutation est récurrente, on parle de pression de mutation. Il s'agit d'un événement mutationnel fréquent. Par exemple, l'achondroplasie, cause la plus fréquente de petite taille, est liée à une mutation du gène FGFR3. Dans plus de 95% des cas, on retrouve une mutation identique chez des individus différents. Cette mutation peut donc avoir un effet stable dans une population. La pression de mutation correspond à un taux de mutation du gène FGFR3 au niveau des gamètes.

Soit un gène A :• A1 est la forme normale de cet allèle• A2 est la forme mutée de cet allèle

L'allèle A1 va se transformer en allèle A2.

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μ νA1 A2 A2 A1p0 μp0 q0 νq0

Il existe une fraction μ de A1 qui va se transformer en A2 et parallèlement, on aura une proportion ν de A2 qui redonnera A1. Or, μ >> ν.La fraction de A2 transformée en A1 par mutation sera de νq.La fraction de A1 transformée en A2 par mutation sera de μp.En fait, ν est habituellement beaucoup moins fréquent que μ.Donc l'allèle A1 devrait tendre à diminuer au profit de A2. Pour maintenir l’équilibre, il y a donc un autre mécanisme, la sélection.A chaque génération, une certaine proportion de A1 se transformera en A2.Il devrait donc y avoir une diminution de A1 au profit de A2 au fur et à mesure des générations. Pourtant, la proportion de A1 et donc de A2 restent stables.

II. Sélection

On parle de sélection naturelle lorsque différents génotypes ne sont pas également viables et féconds.

Dans la loi de Hardy-Weinberg, on suppose que les proportions des différents génotypes restent stables car les individus sont sensés avoir une fécondité sensiblement égale et donc contribuer de façon équivalente à la formation de la génération suivante.

Dans certaines maladies, les individus atteints n'auront pas de descendance et ne pourront donc pas transmettre leurs allèles mutés.

A chaque génotype, on peut associer un coefficient s ou coefficient de sélection compris entre 0 et 1.

• S'il n'y a aucune mutation des génotypes, s=0 pour une fécondité normale.• Dans une maladie létale ou génétiquement létale (les individus peuvent survivre mais ne se

reproduisent pas), s=1. C'est le cas du nanisme tanatophore (ostéochondrodysplasie très sévère causée par une mutation du gène FGFR3) maladie létale très rapidement (quelques heures à quelques jours) ou de la myopathie de Duchenne (survivent jusqu'à 20-25 ans mais n'auront pas d'enfant) maladie génétiquement létale...

La valeur adaptative (f) d’un génotype est définie comme son efficacité à produire des descendants.Cette valeur adaptative est mesurée en valeur relative, 1 symbolisant la valeur adaptative (f) du génotype optimum.

s = 1 – f

Calcul de la valeur adaptative : (les chiffres sont donnés à titre indicatif et ne sont pas à apprendre)• Exemple de la maladie de Becker, maladie récessive liée au chromosome X, entraînant une dystrophie

musculaire dégénérative tout comme la myopathie de Duchenne mais qui se déclare moins précocement (à 20-30 ans). Il y a donc une possibilité d'avoir des enfants mais moindre que pour la population générale.

On effectue donc une étude 100 années fertiles (entre 20 et 60 ans) ce qui signifie que l'on compare des individus malades avec leurs frères non atteints. On a alors :

◦ 4,959 descendants pour les Becker◦ 7,418 descendants pour les germains (terme utilisé en génétique qui signifie frères et sœurs, en

anglais, on parle de sibs ou sibligs)

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Le coefficient de reproduction (ou valeur adaptative) des individus atteints de la maladie de Becker est donc de 0,67.

• On peut effectuer la même étude pour les personnes atteintes de neurofibromatose, maladie autosomique dominante caractérisée par des tumeurs, f=0,50.

• Pour la polykystose rénale, maladie autosomique dominante à l'origine de kystes rénaux, plus ou moins grave, f=0,80.

III. Dérive génétique

Dans les grandes populations, les variations (liées au hasard) du nombre d'enfants produits par des individus de génotypes différents, n'ont pas d'effet significatif sur la fréquence des gènes.

Dans les petites populations, ces variations peuvent avoir un effet considérable:• si un gène particulier n'est retrouvé que chez un petit nombre d'individus, si ces individus n'ont pas

d'enfants ou, que par chance (hasard), ces enfants n'héritent pas de ce gène, le gène en question va complètement disparaître de la population (éteint : fréquence = 0) et son allèle va devenir fixé (fréquence = 1).

• la part de la dérive génique aléatoire dépend de la taille de la population.

A la première génération, la proportion d'individus hétérozygotes (en noir) est de ¼.Par hasard, cet individu hétérozygote aura une descendance plus nombreuse que les autres et ces enfants auront eux-mêmes plus d'enfants que les autres.La proportion d'hétérozygotes à la 3° génération est donc plus élevée que le ¼ de départ.Ceci s'oppose à la répartition égale de tous les génotypes au sein des grandes populations.

Cette dérive génétique n'est applicable que dans les petites populations.

C. Causes du maintien des maladies génétiques dans les grandes populations (malgré la sélection)

I. L'équilibre mutation-sélection

La perte des allèles non transmis par les individus malades est compensée par les mutations « de novo ».

a. Dans les maladies dominantes

La valeur adaptative est comprise entre 0 (maladie génétiquement létale) et 1.La proportion d’allèles éliminés, c’est-à-dire qui ne sont pas transmis à la génération suivante, est compensée par l’apparition de nouvelles mutations (de novo).

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• Pour une maladie génétiquement létale (f= 0), les individus atteints n’ont jamais de descendants et tous les nouveaux cas résultent de nouvelles mutations. Les homozygotes n'existent pas. A chaque génération, il y a une proportion d'allèles normaux a qui est transformée en allèle A, c'est le taux de mutation.

AA Aa aaexceptionnel malades sains

Nouvelles mutations2pqéliminés à chaque génération

• Lorsque la fertilité est diminuée, un certain nombre de cas sont liés à de nouvelles mutations alors que les autres sont transmis.

AA Aa aaexceptionnel malades sains

Nouvelles mutations

Exemple : Les individus atteints d’achondroplasie ont environ 1/5° d’enfants par rapport à la population générale. La proportion de l'achondroplasie est de 1/10 000 à 1/20 000 et est très stable.Leur fertilité est de 0,20. 80% des achondroplases naissent de parents normaux et sont la conséquence de nouvelles mutations.Il existe donc un équilibre entre mutations et sélection qui permet le maintien des fréquences alléliques.

b. Dans une maladie récessive liée au chromosome X génétiquement létale

Dans une maladie récessive liée au chromosome X génétiquement létale, les individus atteints n'ont pas de descendance, les différents génotypes possibles sont pour les hommes :

• Ay → normal• ay → malade

et pour les femmes :• aa → n'existe pas• Aa → conductrices (2pq)• aa → normal

Les mâles atteints (fréquence = q) n’ont pas de descendance.Seuls les gènes présents chez les femmes hétérozygotes (ou conductrices) (fréquence = 2pq) sont transmis à la génération suivante.

Aa aconductrices malades2pq q

Nouvelles mutations

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Dans une génération, 2/3 des allèles mutés sont portés par les femmes et 1/3 par les hommes.Ainsi, 1/3 des gènes mutés, ceux portés par les garçons, sont perdus à chaque génération et sont remplacés par des mutations de novo.Donc, 1/3 des cas sont dus à des nouvelles mutationsLa proportion de nouvelles mutations de Becker est moins importante que celle de la myopathie de Duchenne car les individus atteints de la maladie de Becker peuvent transmettre leur maladie à leurs descendants alors que la maladie de Duchenne est une maladie génétiquement létale.

c. Age paternel et mutations

Les mutations de novo augmentent avec l'âge paternel.Certaines mutations de novo ont une origine paternelle exclusive.Pour beaucoup d’entre elles, l’âge moyen des pères à la naissance est significativement plus élevé que l’âge paternel moyen dans la population générale.

• Explication classique: les cellules souches donnant naissance aux spermatozoïdes continuent à se diviser toute la vie, favorisant ainsi l’accumulation progressive d’erreurs de réplication dans les gonades masculines. Plus il y a de divisions cellulaires, plus il y a de risque de mutation.

• Explication « moderne » : certaines mutations confèrent aux spermatogonies un avantage sélectif, favorisant la sélection clonale. Démontré pour les mutations des gènes FGFR (Apert, Crouzon, achondroplasie…), mutations retrouvées dans certains cancers.Beaucoup de ces mutations de novo à l'origine de syndromes malformatifs se retrouvent au niveau somatique dans certains cancers. La spermatogonie a un avantage sélectif du fait de la mutation, ce qui entraîne un « enrichissement des testicules » au niveau des mutations.

II. L'avantage sélectif des hétérozygotes

La sélection est très importante, il n'y a presque jamais de nouvelles mutations. Ce sont des maladies récessives le plus souvent.

Les hétérozygotes ont une fertilité supérieure à celle des homozygotes normaux et transmettent donc à la génération suivante un excès d’allèles mutés.C'est le cas de la mucoviscidose dont la fréquence est de 1/2 500 avec 1/25 hétérozygotes dans la population générale. On n'observe pas de diminution significative de la maladie bien que s=1, pourtant il n'y a pratiquement aucune mutation de novo.Dans ces maladies, il y a un avantage sélectif de l'hétérozygote. En effet, les hétérozygotes auront une fertilité plus importante que la population saine et donc l'allèle a sera plus transmis.

AA Aa aasains hétérozygotes malades

q² éliminé à chaque génération Exemples :

• Drépanocytose → Maladie très fréquente en Afrique où la fréquence des hétérozygotes est de 1/10 et très grave. Les hétérozygotes ont une résistance accrue au paludisme. Ces derniers ne seront donc pas atteints par la drépanocytose mais pas non plus par le paludisme et auront donc une descendance plus importante que la population normale. La fréquence des hétérozygotes à la drépanocytose en Afrique est de 1/10.

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• Mucoviscidose → Les hétérozygotes pour la mutation Fdel508 seraient plus résistants au choléra et aux autres maladies infectieuses intestinales (épidémies jusqu’au moyen-âge). On observe un gradient qui descend de la mutation Fdel508 dans toute l'Europe.

D. Fréquence élevée de certaines maladies très rares dans de petites populations : l'effet de fondateur

Lorsqu'une nouvelle population est créée par essaimage à partir d'une population d'origine, si l'un des fondateurs de ce nouveau groupe est porteur d'un allèle rare, celui-ci peut, sous l'effet de la dérive génétique, être fixé à une fréquence relativement élevée. Ceci est à la base de l'effet de fondateur. Chez les Amish, isolat religieux d'origine européenne (canton suisse) qui s'est fixé en Pennsylvanie, le syndrome d'Ellis Van Creveld, récessif autosomique, est très fréquent (q= 0,07), alors qu'il est extrêmement rare dans la population générale.

E. Consanguinité

I. Définition

Est dit consanguin l’enfant issu de 2 sujets apparentés. Par extension, l’épithète peut concerner une union mais pas les parents.Deux sujets sont apparentés lorsqu’ils ont au moins un ancêtre commun vérifiable. Certains gènes qu’ils

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portent viennent donc de la réplication d’un gène de cet ancêtre et sont dits identiques.

II. Calcul du coefficient

Probabilité que, chez un individu diploïde pris au hasard, deux allèles soient identiques par descendance mendélienne, c’est-à-dire dérivent d’un gène ancestral unique.En l’absence de mutation nouvelle : f (ou Φ) = coefficient de parenté des deux parents.

A1A2 A3A4

½ ½

½ ½

P M

½ ½

X

• L'individu X a : 1/2 x 1/2 x 1/2 = 1/8 de chances d'avoir reçu l'allèle A1 sur un locus. C'est la probabilité que l'arrière grand-père transmette A1 à son enfant (1/2), que le grand-père transmette A1 au père (1/2) qui le transmette lui-même à l'individu consanguin (1/2).

(1/2)p+1

p est le nombre de chaînons reliant le père à l'ancêtre commun (dans l'exemple, p=2)

• L'individu X a : 1/2 x 1/2 x 1/2 = 1/8 de chances d'avoir reçu l'allèle A1 sur l'autre locus. (même raisonnement)

(1/2)m+1

m étant le nombre de chaînions reliant la mère à l'ancêtre commun (dans l'exemple, m=2)

L'individu X a donc : 1/8 x 1/8 = 1/64 chances d'être homozygote pour A1(1/2)m+p+2

On peut appliquer le même raisonnement pour A2.On a alors 1/8 x 1/8 = 1/64 chances d'être homozygote pour A2 (1/2)m+1x (1/2)p+1

(1/2)m+p+2

Et ainsi de suite pour chacun des allèles...

X a donc 1/64 + 1/64 + 1/64 + 1/64 = 4/64 = 1/16 de chances d'être homozygote au locus A.

1/16 est donc le coefficient de consanguinité d'un sujet issu de cousins germains, c'est le coefficient de parenté de 2 cousins germains.

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Pour un ancêtre, l'individu X a :(1/2)m+p+2 + (1/2)m+p+2

= 1/64 + 1/64 = 1/32 chances d'être homozygote à ce locus (génotype A1A1 ou A2A2)

Soit (1/2)m+p+1

C'est la même chose pour l'autre ancêtre :1/8 x 1/8 = 1/64 pour être homozygote pour A31/8 x 1/8 = 1/64 pour être homozygote pour A4

1/64 + 1/64 = 1/32 chances d'être homozygote à ce locus (génotype A3A3 ou A4A4)

(1/2)m+p+1

Pour chaque allèle, X a (1/2)m+p+2 chances d'être homozygote.Pour chaque ancêtre, X a (1/2)m+p+1 (=2 x (1/2)m+p+2)chances d'être homozygote.

Φ = Σ(1/2)m+p+1

Σ=somme (on calcule (1/2)m+p+1 pour chaque ancêtre)

III. Coefficients de consanguinité

• Frère-soeur → 1/4• Oncle-nièce → 1/8• Cousins germains → 1/16• Cousins issus de germains → 1/64

Arbre ci-contre : relation oncle-nièce• du côté du père, (1/2)4= 1/16• du côté de la mère, (1/2)4= 1/16

Φ = 1/16 + 1/16 = 1/8

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• du côté du père : (1/2)5=1/32 (m=2 et p=2)• du côté de la mère : (1/2)5=1/32 (m=2 et p=2)

Soit Φ=1/32 +1/32 = 1/16

IV. Conséquences de la consanguinité sur un individu

La probabilité d'avoir un allèle muté est q.Le risque pour un individu consanguin d’être homozygote pour une maladie de fréquence q² peut se décomposer en :

• risque qu’il soit homozygote du fait de sa consanguinité = Φq• risque qu’il soit homozygote du fait du hasard = (1 - Φ) q²

Le risque global d'être homozygote pour un individu donné est donc : Φq + (1-Φ)q²= Φq + q² -Φq²= q² – Φq² + Φq= q² + Φq(1-q) Or, 1-q=p= q² + Φpq

La probabilité d'avoir un individu homozygote dans une union au hasard est : q².La probabilité d'avoir un enfant homozygote dans le cas d'une maladie récessive de fréquence q² dans une union consanguine est : q² + Φpq. Cette probabilité est donc plus élevée que dans la population générale.

Exercices : • Calcul de la probabilité d'un couple de cousins germains d'avoir un enfant atteint d'une maladie de

fréquence 1/90 000.q² + Φpq

On a : q²=1/90 000 donc q=√(1/90 000)= 1/300et p=1-q = 299/300 ≈1La formule devient donc : q²+Φq avec Φ=1/16 car il s'agit de cousins germains

=1/90 000 + 1/16 x 1/300= 1/90 000 + 1/4800

Le risque d'avoir un enfant atteint de la maladie pour un couple de cousins germains est donc multiplié par 20 environ par rapport au risque dans la population générale.

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• Calcul de la probabilité d'un couple de cousins germains d'avoir un enfant atteint d'une maladie de fréquence 1/2500.

q²=1/2500, soit q=√(1/2500)=1/50et p=1/49≈1 avec Φ=1/16 car il s'agit de cousins germainsq² + Φq = 1/2500 + 1/16 x 1/50= 1/2500 + 1/800= 1/3 300Le risque d'avoir un enfant atteint de la maladie pour un couple de cousins germains est donc multiplié par 3 dans ce cas-là par rapport au risque dans la population générale.

Le risque (relatif) est d ’autant plus important que la maladie est plus rare dans la population générale.On trouve une plus grande proportion d’individus apparentés parmi les parents d’enfants atteints de maladies récessives. Ce risque d'autant plus que la maladie est rare.

Exemple de la phénylcétonurie : Risque relatif d'avoir un enfant malade dans un couple consanguin / couple non consanguin= risque lié à la consanguinité risque de la population générale

Pour la phénylcétonurie chez des cousins germains: 1/1600 = 6 1/10 000

V. Conséquence de la consanguinité à l'échelle d'une population

On calcule le coefficient de parenté moyen dans une population où il y a plus de consanguins.

Fi = C'est la moyenne des coefficients de parenté des différents couples de la génération i.

Soit un locus bi-allélique : allèles A1 et A2, de fréquences respectives p et q chez les parents. Soit F le coefficient moyen de parenté à la génération des parents.On calcule la probabilité des génotypes à la génération suivante.

• Dans une population panmixique :AA → p²Aa → 2pqaa → q²

• Dans une population consanguine :AA → > p²Aa → < 2pqaa → > q²

A la génération suivante:f(A1A1) = Φp + (1-Φ)p² soit p² + Φp (1-p)f(A2A2) = Φq + (1-Φ)q² soit q² + Φq (1-q)f(A1A2) = Φpq + (1-Φ)2pq soit 2pq – 2Φpq

Il y a donc un accroissement de la fréquence des homozygotes, et une diminution de la fréquence des hétérozygotes. (fréquences génotypiques)

La consanguinité favorise l'homozygotie et donc la survenue de maladies autosomiques récessives.

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Voilà c'est fini pour ce cours.... J'ai essayé de faire le ronéo le plus complet et le plus clair possible, soyez indulgent...Une petite pensée pour mon téléphone qui m'a lâché hier (R.I.P.), je n'ai pas encore accepté ta disparition (je ne suis qu'à l'étape 3 du travail de deuil : LE MARCHANDAGE, j'ai déjà réussi à surmonter le déni et la colère mais j'ai encore du mal avec l'acceptation donc si quelqu'un s'y connaît en bugs de blackberry qu'il me fasse signe) et un grand merci à ma maman qui m'a prêté son iphone pour pouvoir enregistrer le cours :)Encore une fois merci à tous ceux qui étaient avec moi en cours (Ruben, Mathias, Antonin, Chloé), l'enregistrement de toutes les conneries qu'on a dites en 4h faisant foi !D'ailleurs, je voudrais remercier Mathias et Ruben pour leurs efforts conjugués pour tenter de ressusciter mon portable car bien qu'infructueux je ne doute pas qu'ils y aient mis tous leur cœur :)Dédicace à tous les gens que je connais et qui se reconnaîtront.

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