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Gestion d’un Pseudomonas aeruginosamultirésistantRetour d’expérience en réanimation

Cédric Bretonnière

Médecine intensive – Réanimation ‐ CHU Nantes

EA3826 – Université de Nantes

Journée REA‐RAISIN, Paris

9 novembre 2017

Introduction

• Définitions

• Est‐ce fréquent ?

• Quelle(s) stratégie(s) thérapeutique(s) ?

• Optimisation PK‐PD ?

• De nouvelles molécules ?

• D’anciennes molécules ?

• Pistes (phages…) ?

• Quelles mesures en termes d’hygiène hospitalière ?

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De quoi/qui parle‐t‐on ?

• Pseudomonas aeruginosa

• Bactérie de l’environnement

• Fréquent +++ notamment pour les infections associées aux soins

• Chez les patients immunodéprimés

• En Réanimation: pneumonies, bactériémies…

• Résistance naturelle… et acquise

• Multi‐résistant

• Magiorakos 2012

• MDR: au moins 3 classes touchées (sur 8)

• Définitions précises ?

• Magiorakos, CMI 2012

ÉpidémiologieMDR

multi‐drugresistant

MDRmulti‐drugresistant

XDRextensively 

drug resistant

XDRextensively 

drug resistant

PDRpandrugresistant

PDRpandrugresistant

Au moins 3 classes touchées

(au moins un ATB)

Au moins 3 classes touchées

(au moins un ATB)

Toutes les classes touchées

(au maximum deux préservées)

Toutes les classes touchées

(au maximum deux préservées)

Aucun ATB actifAucun ATB actif

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Magiorakos, CMI 2012

Épidémiologie

Est ce fréquent ?

• Données ECDC

• Données REA‐RAISIN

• Et à Nantes ?

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ECDC: Rapport janvier 2017

• En 2015, 12,9% des souches de PA (n=12 711) étaient multirésistantes:Au moins 3 classes touchées parmi les 5 suivantes:

• PIP/TAZ,

• CAZ,

• pénèmes,

• FQ

• et aminosides.

• Tendance: plutôt à la baisse sans atteindre la significativité.

• En France: 12,0% des souches (n=1940) multiR.Tendance significative à la baisse (14,7% en 2012).

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5

0

5

10

15

20

25

30

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

Taux de résistance aux antibiotiques chez Pseudomonas aeruginosa en France (données ECDC 2015)

Pipéracilline‐Tazobactam

Ceftazidime

Carbapénèmes

Aminoglycosides

Fluoroquinolones

REA‐RAISIN Rapport de novembre 2016

• PA: première espèce en cause (n=2 222; 15,1% des bactéries isolées)

• Pneumonies (1561; 19,4%),

• Bactériémies (295; 10,0%)

• ILKT (285; 9,9%)

• BLKt (8; 11,3%)

• Indicateurs de résistance

• CAZ‐R & IMP‐I/R: 135/2075 soit 6,5%

• Tendances sur dernières années

• Stabilité pour CAZ (2005: 22,6% ‐ 2015: 18,7%)et pour IMP (2011: 22,6% ‐ 2015: 18,4%)

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A Nantes ?

• Sans surprise, PA=première espèce en cause dans les PAVM.

• En termes de résistance et de multiR, données superposables aux données nationales.

• Le 8/11: 2 patients avec une PAVM à PA (dont 1 MDR, voire…)

• Expérience récente: décès d’un patient (greffé pulmonaire) avec une bactériémie à PA VIM+ uniquement sensible à la colimycine…

Réanimation Nantes (2011‐2013)77 PAVM (94 bactéries)

Landais, SRLF 2014

Réanimation Nantes (2011‐2013)77 PAVM (94 bactéries)

Landais, SRLF 2014

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Principes de traitement

• Associations ?• Evolution dans le temps

• D’une bithérapie systématique et prolongée

• Monothérapie (à bonne dose !)

• Il faut une ATBthérapie initiale adéquate !

• Il faut contrôler la source.

Optimisation PK‐PD ?Inhalation ?

• Chez les patients en ventilation spontanée porteurs d’une mucoviscidose.

• Soucis +++ techniques en réanimation chez des patients ventilés.

Optimisation PK‐PD ?Inhalation ?

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De nouvelles armes pour les souches MDR, XDR ?

• Ceftazidime‐avibactam• ZAVICEFTA est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez les adultes :

• Infections intra‐abdominales compliquées (IIAc), 

• Infections des voies urinaires compliquées (IVUc), dont les pyélonéphrites,

• Pneumonies nosocomiales (PN), dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM).

• ZAVICEFTA est également indiqué dans le traitement des infections dues à des bactéries aérobies à Gram négatif chez des patients adultes pour qui les options thérapeutiques sont limitées.

• Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens. 

De nouvelles armes pour les souches MDR, XDR ?

• Ceftolozane‐tazobactam• ZERBAXA est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez les patients adultes :

• Infections intra abdominales compliquées ;

• Pyélonéphrites aigües ;

• Infections urinaires compliquées. 

• Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des agentsantibactériens.

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ZAVICEFTA‐ZERBAXA:Que peut‐on en espérer ?

• Un recours pour les souches résistantes aux carbapénèmes ?

• A parte…

ZAVICEFTA‐ZERBAXA:Que peut‐on en espérer ?

• Pour les souches résistantes aux carbapénèmes…

• 38 souches résistantes aux carbapénèmes.

• Mais aucune n’est productrice de carbapénèmase.

• Céphalosporinase AmpC (de PA).

• 92% des souches sont S aux 2 associations (35/38).

• 80% des souches R aux bétalactamines « classiques » (12/15)

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Pour comprendre…

• EUCAST et CA‐SFM 2017

• CAZ‐AVI: concentration critique (pour PA) = 8 mg/L

• (idem CAZ ou FEP)

• C/T: c° critique = 4 mg/L

Torrens AAC 2016

• 190 souches de PA cliniques (bactériémies)

• Dont 46 hyperproductrices d’AmpC et 63 MDR

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Ceftolozane: modèle expérimental

Sader JAC 2014

• Plus de 2000 souches de PAEurope

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CAZ‐AVI & C/T vs PA meroR

Nichols AAC 2016

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Et attention aux résistances…

Haidar CID 2017

Pour ces 2 associations…

• Intérêt pour des souches PA MDRSouches productrices d’AmpC

• … en dehors de métalloprotéases

• La conc° en inhibiteurs est un enjeu crucial !Tazobactam:Rodriguez CA Int J Antimicrob Agents. 2017Avibactam:MacGowan A J Antimicrob Chemother. 2017Veillette JJ Pharmacotherapy. 2016

• Résistances…Haidar CID 2017

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De vielles molécules ?1‐ colimycine

• Mécanismes de R chez PA• Historique• Mécanisme d’action• Spectre• PK/PD

• développement ancien…peu de données !

• Concentration dépendant• Dose de charge• Puis X2/j

Martis J Infect 2014Hagihara M J Infect Chemother 2017

Yamada T Biol PharBull 2015

De vielles molécules ?2‐ fosfomycine

• Magiorakos…

• CMI e‐test, concentration critique <128µmol/LCA‐SFM, EUCAST

• Plusieurs papiers rapportent son intérêt:• En « aérosols » (exp)…Sime AAC 2016

• In vitro, en association avec IMPHamou‐Segarra M JAC 2017

• In vitro, en association (COL, TOB, CIP)Walsh CC JAC 2016

• Gomez‐Garces JL Enfer Infecc Microbiol Clin 2016Diez‐Aguilar AAC 2015

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De vielles molécules ?2‐ fosfomycine

• Monothérapie = pb ++++Walsh CC JAC 2015

• Modalités d’administration !Simulation Monte‐Carloperfusions prolongéesdoses: 16 à 24g/j !

Phages ?

• Khatchatourian, Boutoille (M2, en cours de publication)

Alisky J J Infect. 1998De Smet J Nat Rev Microbiol. 2017

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Et l’Hygiène dans tout ça ???

• PA a encore en 2017 de remarquables capacités d’adaptation pour persister dans l’environnement…

• Dans les canalisations d’eau: robinets +++

• Les poches/sacs ultrafiltrats d’EER

• Dans les fibroscopes… 

Salm F Antimicrob Resist Infect Control 2016Guy M Euro Surveill 2016

Zhou Z J Infect Control 2016Bédard E Infect Control Hosp Epidemiol 2015

Knoester M CMI 2014

ConclusionTake Home Messages

• PA MDR (XDR) = réalité

• Nouvelles options thérapeutiques

• Bémols:• Résistances, PK

• Souches productrices de métalloprotéases…

• Anciennes molécules ?

• Dialogue bactério‐clinique

• Dialogue bactério‐pharmaco‐clinique

• Dialogue bactério‐pharmaco‐clinique + hygiène !!!• Epidémiologie

• Cas groupés