Gliomes de Haut Grade - Astrocytomes

Gliomes de haut grade : astrocytomesanaplasiques et glioblastomes

M. Chatel, M. Frenay, C. Lebrun, V. Bourg, F. Fauchon

Les gliomes malins demeurent le problème majeur de la neuro-oncologie, par leur fréquence, leur gravitéet les difficultés de traitement qu’ils posent. Les étapes de diagnostic clinique et neuroradiologique sontbien établies et performantes ; la stabilité de ces acquis contraste avec le paradoxe des avancées de larecherche biologique qui demeurent sans conséquence pratique, sinon de susciter une multitude deprotocoles de recherche clinique. En neuropathologie des gliomes malins, les nouvelles méthodesd’immunohistochimie et de génétique moléculaire font entrevoir les insuffisances des seuls aspectsmorphologiques au profit de critères d’ontogenèse cellulaire auquel le neuropathologue n’avait pas accèsantérieurement. Ces données de biologie moléculaire et de génétique tumorale sont attendues en routinepour établir des diagnostics précis guidant les stratégies de traitement spécifique de chaque type tumoral.En neurochirurgie, le lien entre l’étendue des exérèses et la durée de survie a été établi et la chirurgie« optimale » aidée par les nouvelles technologies peropératoires est devenu le temps essentiel dutraitement initial et parfois de la récidive des gliomes. Surtout, le développement des méthodes denanoneurochirurgie, d’implantation in situ d’agents cytotoxiques ou immunomodulateurs et les réponsesobtenues par ces dépôts ouvrent un champ d’actions thérapeutiques imaginées de longue date, maisdemeurées virtuelles faute de disposer des technologies adéquates de mise en œuvre. En radiothérapie, lesméthodes d’imagerie, les algorithmes de recalage conformationnel et de dosimétrie ont permis laréduction considérable des effets iatrogènes mais les résultats obtenus sont encore modestes et surtouttransitoires. En chimiothérapie, les obstacles pharmacocinétiques, le faible nombre de moléculesdisponibles et les capacités innées ou acquises des systèmes de chimiorésistance et de réparation deslésions alkylantes sont retenus pour rendre compte de la médiocrité de l’apport objectif pour les patients,mais il y a espoir : des sous-groupes chimiosensibles peuvent être identifiés, de nouvelles molécules(fotémustine, témozolomide) et surtout les antagonistes des boucles de prolifération cellulaire, autocrineset paracrines, font envisager la mise à disposition des cliniciens de nouvelles associations et espérer descomplémentarités d’action. Enfin, les multiples possibilités de l’immunothérapie et des thérapies géniquessont en exploration dans des études de phase I et II ; elles tentent de combler cette distance entre lesconnaissances acquises par la recherche fondamentale et les résultats obtenus en clinique. Au total, lesgliomes malins demeurent d’un pronostic très défavorable, mais les avancées des méthodesdiagnostiques et thérapeutiques sont certaines ; dès à présent, quelques types tumoraux relèvent detraitements spécifiques qui montrent que ces nouvelles approches dérivées des recherches en oncogenèsesont possibles et valident les théories biologiques qui les sous-tendent.© 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Gliomes de haut grade ; Glioblastomes ; Astrocytomes anaplasiques

Plan

¶ Introduction 2

¶ Définition des gliomes de « haut grade » ;classifications neuropathologiques 2

Classifications des gliomes malins : questions actuelles 2Données de neuropathologie macroscopique : les patrons decroissance et d’invasion tissulaire. Leurs conséquences cliniques 2Aspects microscopiques 4

¶ Épidémiologie 5Épidémiologie descriptive 5Facteurs de risques 5

¶ Oncogenèse des gliomes de haut grade 5

¶ Symptomatologie clinique 5Symptômes et syndromes neurologiques directement dusà la lésion 6Symptômes et signes liés au caractère expansif de la lésion 6Symptômes et signes de dysfonctionnement général 6

¶ Imageries diagnostiques 6Imagerie tomodensitométrique 6Imagerie par résonance magnétique 6

¶ Imageries métaboliques 7Imagerie par imagerie métabolique par émission de photonsisolés 7Imagerie par tomodensitométrie par émission de positons 7

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1Neurologie

¶ Traitements 8Place et objectifs de la neurochirurgie 8Radiothérapies 9Place des chimiothérapies 10Chimiothérapies locales peropératoires par nanoneurochirurgie 11Standard. Options. Recommandations 12Nouvelles cibles et nouvelles méthodes 12Thérapies géniques 13

¶ Conclusion 13

■ IntroductionPorter le diagnostic de gliome de haut grade revient à

envisager d’emblée une lésion au pronostic spontané fatal àcourt ou à moyen termes.

Les gliomes de haut grade constituent un groupe de tumeurspartageant à la fois de grandes caractéristiques communes et ungrand polymorphisme d’oncogenèse, d’oncobiologie, de pro-nostic et de réponse thérapeutique :• ils sont d’origine clonale comme tous les cancers et leur

cellule d’origine appartient à la lignée neuroépithéliale gliale ;• ils comportent tous les critères histologiques de malignité des

tumeurs cancéreuses, mais n’en ont pas le potentiel métasta-tique ; ils demeurent une maladie focale ;

• plus que des pathologies d’organe, les gliomes sont deslésions qui ont un impact sur l’entité même du sujet, sonautonomie physique mais aussi mentale ;

• enfin, alors que les progrès des connaissances oncobiologi-ques sont considérables, les résultats thérapeutiques demeu-rent proches de ce qu’ils étaient au temps du simpleempirisme clinique ; cette situation conduit les cliniciens à sesituer entre un activisme de recherche en ayant recours à desprotocoles fluctuant au gré des nouvelles données fondamen-tales et un nihilisme limitant la prise en charge aux méthodesdiagnostiques et thérapeutiques établies en routine et centréessur le respect de la qualité de vie des patients dont l’avenir àcourt terme est compromis.C’est à ces neurologues traitants, praticiens, que s’adresse

cette synthèse où les connaissances fondamentales ne serontabordées que dans la mesure où elles sont nécessaires pourcomprendre des stratégies de traitement ou pour répondre defaçon adéquate aux questions posées par le patient ou par sonentourage familial.

■ Définition des gliomesde « haut grade » ; classificationsneuropathologiques

Que sont les « gliomes de haut grade », les « gliomesmalins » ? Ces termes sont toujours utilisés malgré le flou qu’ilscomportent.

Leur définition demeure basée sur la neuropathologie qui enpermet la ou plutôt les classifications.

Classifications des gliomes malins :questions actuelles

Identifier un gliome de haut grade est habituellement simplepuisque la neuroradiologie de la tomodensitométrie (TDM) oude l’imagerie par résonance magnétique (IRM) le permetd’emblée dans la plupart des cas et que le diagnostic extempo-rané le confirme ensuite le plus souvent en peropératoire.Cependant, pour un diagnostic précis permettant de décider desorientations de prise en charge ou d’introduction dans unprotocole de recherche clinique, les difficultés sont tout autres.

À l’origine, sous l’emprise convaincante de l’aspect morpho-logique obtenu par les colorations histologiques à l’or ou àl’argent et par l’organisation architectonique des cellules, troistypes de cellules gliales ont été individualisés dans un cerveauadulte : les astrocytes, les oligodendrocytes, les cellules micro-gliales. La théorie embryogénétique des tumeurs cérébrales s’est

calquée sur cette cytogenèse et la classification de Bailey etCushing (1923) s’est fondée sur cette conception, toujoursprésente à l’esprit des oncologues. Or, actuellement, la cytoge-nèse des cellules gliales est mieux connue et certaines écolesremettent en cause les critères d’identification des gliomesd’origine astrocytaire ou oligodendrogliale ; les statistiquesépidémiologiques en sont, dans certains centres, très modifiées.

Le diagnostic de gliome de haut grade se heurte donc à deuxdifficultés : la tumeur est-elle d’origine astrogliale ou oligoden-drogliale, voire épendymogliale ? la zone de haut grade, gradeIV, appartient-elle à une tumeur maligne d’emblée « glioblas-tome de novo », ou au contraire à un « glioblastome secon-daire », tumeur de bas grade ayant évolué progressivement versl’anaplasie grade III ?

Sur les seules données neuropathologiques, ce diagnosticdifférentiel peut devenir très « expert-dépendant ». La naturegliale (astrogliale et oligodendrogliale) est facilement confirméepar l’immunohistologie avec les anticorps antiprotéine glialefibrillaire acide (GFAP), le haut degré de malignité sur lescritères classiques : mitoses, polymorphisme nucléaire, nécrose,prolifération endothéliale. Cependant, si, sur les échantillonsexaminés, il n’y a pas de zones de tissu tumoral bien différencié,« de bas grade », il est impossible d’esquisser l’histoire naturellede la lésion : transformation secondaire anaplasique ou lésionprimitive de novo ? Ni de suggérer dans le premier cas le typecellulaire transformé, astrocyte ou oligodendrocyte. Le diagnos-tic différentiel entre lésion de haut grade infiltrant le paren-chyme sain versus gliome de bas grade présentant une zone detransformation anaplasique doit souvent avoir recours à desarguments ne relevant pas du seul examen histologique, qu’ilssoient cliniques ou radiologiques.

Cette difficulté du diagnostic différentiel sur la seule neuro-pathologie conduit ainsi à deux options, importantes pour leclinicien :• soit accepter la part de subjectivité de la classification de

l’Organisation mondiale de la santé (OMS) 2000 [1] et réduireles désaccords par le recours à un neuropathologue ou à unpanel de neuropathologues référents capables de donner unavis diagnostique qui sera considéré comme définitif ; cettequalité diagnostique a des conséquences sur l’évaluationpronostique, le choix des traitements radiothérapiques etchimiothérapiques, l’analyse des résultats des études ;

• soit introduire naturellement dans le diagnostic neuropatho-logique les données de la clinique, de la neuroradiologie, desimageries isotopiques et, depuis peu et de façon encore trèspartielle, de la biologie moléculaire. Cette méthode compositeest celle de toute synthèse clinique rassemblant symptômes etsignes quelle qu’en soit la nature : les uns relèvent del’histoire, de l’ancienneté des premiers symptômes, les autresde l’imagerie et d’autres enfin de l’histologie. Cette positionest en partie celle de la nouvelle classification de Sainte-Anne [2] qui introduit des données neuroradiologiques danssa démarche diagnostique.La Figure 1 illustre les critères neuropathologiques des

tumeurs gliales de grade IV. La Figure 2 illustre les voiesd’oncogenèse statistiquement établies en biologie moléculaire etcorrélées à l’aspect neuropathologique et au comportementtumoral. Enfin les Figures 3 et 4 représentent respectivementdes exemples de glioblastome secondaire (3A, B, C) et deglioblastome de novo (4A, B, C), en imagerie IRM.

Données de neuropathologiemacroscopique : les patrons de croissanceet d’invasion tissulaire. Leurs conséquencescliniques

Toutes les connaissances acquises durant le siècle dernier surles corrélations entre le comportement macroscopique et labiologie tumorale sont devenues accessibles en imagerie. Cesdonnées concernent les topographies, les patrons de croissance,les aspects de la structure tumorale et la perméabilité de labarrière hématotumorale. Les neuropathologues du siècle

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2 Neurologie

dernier ont pu les décrire sur pièces opératoires ou autopsiques,l’imagerie par résonance magnétique permet de les utiliser endiagnostic préopératoire.

Les divers types de gliomes se localisent en effet de façonpréférentielle dans certaines zones cérébrales, cependant sansexclusivité : les oligodendrogliomes en jonction cortico-sous-corticale, les glioblastomes en région hémisphérique profonde,les astrocytomes anaplasiques en pleine substance blanche.

Tous les gliomes n’ont pas le même aspect macroscopique :certains sont circonscrits, d’autres diffus, d’autres polycycliques,polylobés : certains oligodendrogliomes tendent à être bienlimités, au moins sur une majeure partie de la lésion ; lesastrocytomes, infiltrants, ont des limites floues ; ils empruntentles grands faisceaux de substance blanche-capsule interne, corpscalleux, faisceau arqué temporofrontal. Dans ces cas, cesstructures sont augmentées de volume dans leur ensemble etconstituent une partie du « syndrome de masse » radiologique ;le processus tumoral s’arrête parfois en suivant la limiteanatomique d’une structure nucléaire : avant-mur, noyaulenticulaire, thalamus. Les glioblastomes « de novo » paraissentsouvent assez bien circonscrits mais des cellules tumoralesinfiltrent le parenchyme cérébral autour de la lésion principale,sur des distances variables, et elles induisent un œdèmeexpansif. Rarement, les lésions sont multicentriques d’emblée et,dans ce cas, il s’agit le plus souvent d’oligodendrogliomes ou deglioblastomes primaires.

Au sein de tous les gliomes, des modifications peuventsurvenir : kystes, calcifications, zones de nécrose ou hémorragiesintratumorales. Elles n’interviennent pas dans la classificationou le grade lésionnel.

Ces caractères macroscopiques ne sont que l’expressionmorphologique des caractéristiques biologiques des membra-nes cellulaires et des relations intercellulaires ; ils sont corrélésà l’histoire naturelle de la lésion et ils servent de critèresd’imagerie pour orienter le diagnostic, planifier les trajectoireset les cibles des biopsies, conditionner les stratégies opératoi-res et d’irradiation et décider des traitements complé-mentaires.

GBLsecondaire

Oligodendrogliomeanaplasique

Oligodendrogliome

GBLde novo

Astro III

Astro II

Cellulesouche

Perte chr lpet 19q

Inactiv. p16

Inactiv. p53

Inactiv. p16

Inactiv. PTEN

Inactiv.PTEN

Amplif.EGFR

Figure 2. Schéma simplifié des grandes voies de l’oncogenèse detumeurs gliales de haut grade. GBL : glioblastome ; EGFR : epidermalgrowth factor receptor.

Figure 1.A. Glioblastome : polymorphisme cellulaire : nucléaire et cytoplasmique (hématoxyline-éosine × 400).B. Glioblastome : immunologie anti-GFAP-PAP (× 400).C. Glioblastome : organisation pseudopalissadique (hématoxyline-éosine × 100).D. Glioblastome : activité de prolifération : immunoperoxydase Mib1 (× 200). Avec l’aimable autorisation du docteur V. Vandenbos.

Gliomes de haut grade : astrocytomes anaplasiques et glioblastomes ¶ 17-210-B-30

3Neurologie

Aspects microscopiquesDans le contexte de cet article, seuls les aspects les plus

représentatifs de lésions de grade IV sont illustrés (Fig. 1) : haute

densité cellulaire, polymorphisme morphologique et d’expressionde GFAP, nécrose et pseudopalissades, néoangiogenèse, zonesd’infiltration, à partir d’un glioblastome de novo ou d’une zonede transformation anaplasique d’un gliome de bas grade.

Figure 3. Examen d’imagerie par résonance magnétique (IRM) d’un astrocytomeanaplasique révélant une vaste extension le long des grands faisceaux de substanceblanche, les zones de transformation anaplasique ont un signal rehaussé après injectionde gadolinium.A. Astrocytome grade III : IRM en T2 : hypersignal diffus du pôle temporal gauche.B. Astrocytome grade III : IRM en T1 sans gadolinium : hyposignal diffus du pôletemporal gauche.C. Astrocytome grade III : IRM en T1 après gadolinium : renforcement du signal dans unezone en nappe, après injection de gadolinium.D. Astrocytome grade III : IRM T1 après gadolinium, montrant, en coupe frontale, lazone de renforcement du signal. Avec l’aimable autorisation du docteur S. Chanalet.

Figure 4. Examen en imagerie par résonance magnétique (IRM) d’un glioblastome de novo revêtant une volumineuse lésion très hétérogène : les séquencesIRM de la lésion montrent une masse lésionnelle hétérogène avec hémorragies, vaste œdème périlésionnel, zones se renforçant après injection de gadoliniumdans les territoires à distance du centre de la lésion. L’extension lésionnelle est très facilement visible en T2, mais le diagnostic différentiel entre processusinfiltrant à distance et œdème périlésionnel est impossible sur cette séquence.A. Glioblastome : IRM pondéré en T2, montrant une vaste zone d’hypersignal intéressant l’ensemble de la face inférieure du lobe temporal droit et s’étendantau niveau de la substance blanche du lobe occipital.B. Glioblastome : coupe identique à la figure A : en séquence T1 sans gadolinium.C. Glioblastome : coupe identique à la figure A : en T1 après injection de gadolinium. Avec l’aimable autorisation du docteur S. Chanalet.


4 Neurologie

■ Épidémiologie

Épidémiologie descriptiveLes tumeurs gliales malignes, définies sur les critères OMS

précédents, représentent 2 % de l’ensemble des cancers. Leurmorbidité et leur mortalité font qu’elles posent un réel pro-blème de santé publique.

Les études épidémiologiques sont nombreuses mais difficilesà analyser : absence ou quasi-absence de registres nationaux ourégionaux, difficultés de classification histologique mentionnéesplus haut et très dépendantes de la variabilité des critèresd’analyse, etc.

En fait, la plupart des travaux traitant d’épidémiologie sebasent sur le Central Brain Tumor Registry of the United States(CBTRUS), le Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER)ou les statistiques de la Mayo Clinic. [3, 4]

Les tumeurs cérébrales primitives ont une incidence de 8-10/100 000/an. Durant les dernières décennies, une augmentationde l’incidence de 1 à 3 % par an a été observée chez les sujetsâgés de plus de 85 ans, groupe d’âge où, de 1975 à 1991,l’incidence passe de 5,4 à 15,7.

Les tumeurs gliales malignes sont des tumeurs qui survien-nent chez l’adulte : astrocytomes anaplasiques chez l’adultejeune (25-34 ans), glioblastomes de novo chez le sujet âgé(65-74 ans).

Le rapport hommes/femmes pour les astrocytomes est de 1,6,pour les oligodendrogliomes de 1,7, pour les glioblastomes de1,1.

Sur la base de la classification OMS 2000, les chiffres habi-tuellement retenus sont :• astrocytomes de grade III : 3-4/100 000/an ;• glioblastomes : 7-9/100 000/an ; 50 à 60 % des tumeurs

astrocytaires, 80 % des astrocytomes malins ;• oligodendrogliomes : 20 % des gliomes.

Les taux de mortalité et de survie publiés sont très largementdépendants de l’identification histologique :• les gliomes de grade IV traités par radiothérapie et chimio-

thérapie ont une médiane de survie de 12 mois, avec 2 % desurvivants à 5 ans, cette survie plus longue pouvant être laconséquence soit de la biologie des tumeurs elles-mêmes, soitdes spécificités du terrain immunitaire ;

• la médiane de survie des astrocytomes de grade III est de3 ans avec 22 % de survivants à 5 ans ;

• pour les tumeurs oligodendrogliales de grade III : la médianeest de 3 ans avec 30 % de survivants à 5 ans.L’augmentation de l’incidence des tumeurs cérébrales, initia-

lement constatée sur le registre de la Mayo Clinic et ultérieure-ment rapportée dans toutes les études épidémiologiques, a reçuplusieurs explications, hypothétiques :• la généralisation des moyens diagnostiques, scanner et IRM,

autoriserait le diagnostic de cas antérieurement méconnus.Cet argument est sans doute peu valable, car dans les envi-ronnements scientifiquement avancés où des études épidé-miologiques peuvent être conduites, sachant l’expressionclinique et l’évolution inexorable des gliomes malins, lenombre de cas méconnus ou mal diagnostiqués devrait êtremarginal ;

• la seconde possibilité, plus plausible étant donné que l’aug-mentation de l’incidence porte surtout sur la tranche depopulation après 75 ans, est simplement l’augmentation del’espérance de vie. Le fait que cette augmentation d’incidencene soit pas, après deux décennies, parvenue à un plateau esten faveur de cette seconde hypothèse.

Facteurs de risquesTrois facteurs de risque sont établis avec certitude :

• le premier est l’existence d’une prédisposition génétique liée à desanomalies identifiées : syndrome de Li Fraumeni, (mutationsur le gène de la protéine p53), syndrome de Turcot, neuro-fibromatose NF1, syndrome de Gardner ;

• le second est le risque de carcinogenèse chimique lié à l’environ-nement professionnel : les ouvriers du caoutchouc, ceux des

industries utilisant le plomb, les travailleurs agricoles ayantune exposition fréquente aux pesticides ont été ciblés lorsd’études conduites dans ces secteurs professionnels, commedes facteurs à prendre en compte, mais pour un cas donné,aucun lien de causalité directe ne peut être affirmé ;

• enfin, l’existence d’une irradiation ionisante, même à faibledose, au niveau de l’encéphale, est bien établie : traitementde lésions cutanées ou du cuir chevelu, bilans radiographi-ques itératifs à visée odontologique, irradiation antérieure delésions tumorales. Ces tumeurs radio-induites sont soit desgliomes, soit des méningiomes. Pour affirmer ce diagnostic, ilfaut, outre le délai d’apparition, que la tumeur soit dans lechamp d’irradiation et que son histologie soit différente de lalésion initiale.En dehors de ces trois facteurs, toutes les causes extrinsèques

liées soit à l’environnement général, soit à l’activité profession-nelle sont incertaines et en tout cas n’ont certainement pasl’importance que l’on pouvait redouter sur la base des modèlesde neuro-oncogenèse expérimentale, qu’elles soient chimiquesou virales. L’alimentation contenant des dérivés nitrés (salaison,corned-beef) a été incriminée ; le rôle pathogène des champsélectriques et magnétiques à basse fréquence sur l’induction desoncogènes n’a été prouvé qu’expérimentalement, mais lesconclusions d’innocuité demeurent contestées et de vastesprogrammes épidémiologiques restent en cours.

À l’inverse, de façon récente, une étude épidémiologiqueconduite en Allemagne [5] sur 1 178 gliomes, a montré uneassociation inverse entre le développement d’une tumeur glialeet la présence de maladies allergiques (asthme, eczéma) (risquerelatif [RR] = 0,59, 95 % contre-indications [CI] : 0,49/0,71)et/ou d’antécédents de maladies infectieuses répétitives (rhume,grippe). Elle révèle une réduction de 30 % du risque (RR = 0,72,95 % CI : 0,61/0,85). Ces données semblent indiquer l’influencepossible de facteurs immunologiques dans le développement destumeurs gliales.

Ainsi, à toute question concernant les facteurs de causalitéd’une tumeur gliale, il peut être répondu de manière négativeou dubitative en dehors des cas d’antécédents d’irradiationencéphalique et de terrain familial porteur d’anomalies généti-ques constitutionnelles impliquant une altération des gènesinducteurs ou inhibiteurs de tumeurs. Les autres facteurs derisque demeurent non prouvés.

■ Oncogenèse des gliomes de hautgrade

L’oncogenèse des tumeurs cérébrales ne se différencie pas desmodèles de cancérologie générale. Le chapitre consacré dans cetraité à l’oncogenèse par Sanson et Taillibert [6] fait le point surl’état actuel des connaissances. Les spécificités concernant lestumeurs gliales ne portent que sur l’identification des gènesconcernés, soit amplification ou surexpression d’oncogènesdominants, soit mutation ou délétion de gènes suppresseurs detumeurs. Ces mécanismes de mutation, translocation, perte oualtération du contrôle d’expression, etc. sont de même natureque ceux de toute tumeur. Les méthodes conventionnelles decytogénétique, d’hybridation in situ, de comparaison génomi-que ont permis d’individualiser les patrons d’altération génomi-que les plus marquants (Fig. 2), mais de nombreuses tumeurs sesont révélées normales. Les micro-puces acide désoxyribonucléi-que (ADN) et les méthodes de protéomique annoncent lechangement et font envisager une identification biomoléculairedes tumeurs et leur regroupement selon la formule de leursaltérations génomiques ou protéomiques.

■ Symptomatologie cliniqueLe mode d’expression des tumeurs gliales malignes est celui

de tout processus expansif du système nerveux central intracrâ-nien qui agit par deux mécanismes physiopathologiques : soitsouffrance directe de structures cérébrales donnant lieu à une


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expression clinique lésionnelle, soit syndrome expansif secon-daire au volume tumoral lui-même, à l’œdème qu’il induit, auxcompressions vasculaires veineuses ou au blocage des voies duliquide céphalorachidien.

En plus de ces deux mécanismes pathogéniques, un syn-drome d’atteinte de l’état général dominé par l’asthénie est trèsfréquent, mal expliqué, attribué aux altérations immunitaires oumétaboliques liées à la tumeur.

Symptômes et syndromes neurologiquesdirectement dus à la lésion

Quelle qu’en soit la raison, infiltration tumorale, mécanismecompressif, biais vasculaire ischémique ou hémorragique, lestumeurs de localisation corticale et cortico-sous-corticalepeuvent entraîner soit des phénomènes critiques épileptiques,soit des phénomènes déficitaires dont la séméiologie dépend dela localisation lésionnelle : toute épilepsie focale survenant chezun sujet sans antécédent pathologique (méningite, ménin-goencéphalite, souffrance néonatale, traumatisme crânien) etquel que soit le type de la symptomatologie critique doit fairesuspecter un processus expansif tumoral. De même, toutsyndrome déficitaire franc évoluant de façon progressive,moteur, sensitif, sensoriel ou cognitif doit entraîner la pratiquesans délai d’une imagerie cérébrale, tomodensitométrique ou enrésonance magnétique.

Symptômes et signes liés au caractèreexpansif de la lésion

Ils sont en lien direct avec le volume de la lésion, sa locali-sation proche des voies de circulation du liquide céphalorachi-dien ou de retour veineux. Parfois sous la dépendance deplusieurs mécanismes pathogéniques associés, l’hypertensionintracrânienne peut se manifester avec une intensité variable :• soit simple tableau céphalalgique focal prédominant dans une

zone proche du processus lésionnel et dont le mécanismeimplique l’étirement d’éléments vasculaires, arachnoïdiens ouméningés ;

• soit syndrome plus complet associant céphalées et vomisse-ments. Les céphalées sont souvent à prédominance matinale,bilatérales, lancinantes avec renforcements paroxystiques lorsdes changements de position, des efforts de toux ou d’éter-nuement. Les vomissements fréquents chez l’enfant sont plusrares chez l’adulte mais une tendance nauséeuse ou l’associa-tion céphalées avec tendance nauséeuse évoluant de façonsubaiguë ou chronique doit conduire à évoquer le tableaud’hypertension intracrânienne. Le fond d’œil, s’il étaitpratiqué, pourrait révéler une stase veineuse ou un œdèmepapillaire, mais la symptomatologie subjective de baissed’acuité visuelle est rare sauf chez l’enfant et seulement dansles formes avancées.Les blocages ventriculaires au niveau du trou de Monro de

l’aqueduc de Sylvius, du foramen de Magendie peuvent être àl’origine d’accès d’hypertension intracrânienne aiguë quicomportent un haut risque d’engagement de la circonvolutioncingulaire sous la faulx du cerveau ou de la 5e circonvolutiontemporale interne au niveau du grand foramen ou des amygda-les cérébelleuses au niveau du trou occipital.

Symptômes et signes de dysfonctionnementgénéral

Ils constituent rarement la symptomatologie qui conduit lespatients à consulter, mais ils sont retrouvés très fréquemmentpar l’interrogatoire.

Ces patients ou leur entourage confirment la présence d’uneasthénie importante, d’une perte de l’élan vital, de difficultés àpoursuivre des tâches nécessitant une concentration prolongée,d’une diminution de la libido, de l’apparition de réactionsanxieuses devant toute action à entreprendre même sansdifficulté réelle.

Ces symptômes sont souvent interprétés comme élémentsd’un syndrome dépressif ou comme comportement névrotique

réactionnel, évocation souvent réfutée par les patients et qui estremise en cause dès l’apparition d’un symptôme ou d’unsyndrome objectif.

Les lésions de localisation frontale ou frontotemporalepourront donner naissance à un tableau inaugural de typepsychiatrique : modifications comportementales, erreurs dejugement, troubles de la mémoire, courts épisodes de désorien-tation, symptômes plus souvent notés par l’entourage que parle patient lui-même.

Au total, la symptomatologie clinique des tumeurs intracrâ-niennes est riche mais simple et surtout fortement évocatricedans la plupart des cas : le caractère persistant et progressive-ment délétère des symptômes et des signes doit entraînerrapidement la pratique d’examens d’imagerie diagnostique.

■ Imageries diagnostiquesTrois types d’imagerie sont disponibles : la tomodensitomé-

trie, l’imagerie par résonance magnétique, les imageriesnucléaires.

Pour des questions de rapidité d’accès, la tomodensitométriedemeure souvent l’examen initial et elle suffit le plus souvent àdiagnostiquer une tumeur cérébrale maligne, mais elle est moinsperformante que l’IRM pour l’évocation de sous-types histologi-ques et la définition de l’extension lésionnelle. Pour les image-ries métaboliques, qu’il s’agisse de l’imagerie monophotoniqueou de l’imagerie par positons, leur intérêt est ailleurs. L’imageriepar positons a beaucoup apporté dans la compréhension dumétabolisme tumoral cérébral, [7, 8] mais, sauf question dediagnostic différentiel très spécifique (récidive tumorale versusradionécrose, gliome de bas grade versus oligodendrogliomeagressif) ou programme de recherche clinique, les imageriesmétaboliques n’ont pas actuellement leur place dans le diagnos-tic des gliomes malins.

Imagerie tomodensitométriqueElle a constitué, avant l’époque de la résonance magnétique

nucléaire, l’investigation essentielle. Ses modalités pratiques,sans et avec injection de produit de contraste iodé, permettentd’aller assez loin dans le diagnostic. D’ailleurs la tomodensito-métrie révèle mieux qu’aucun autre moyen l’existence decalcifications, soit discrètes, diffuses, largement distribuées ausein du tissu tumoral, soit au contraire plus massives, gyrifor-mes ; le caractère hétérogène de la lésion peut être très évident :développement de kystes, microkystes, remaniements hémorra-giques... Parfois, les limites de la lésion seront assez nettementvisibles, mais dans de nombreux cas de tumeurs infiltrantesaucune limite précise ne pourra être définie. Le diagnostic entremodification de densité due à la lésion ou à l’œdème périlé-sionnel peut être difficile.

L’injection du produit de contraste est un temps d’explora-tion déterminant, car la prise de contraste traduit une rupturede barrière hématoencéphalique et donc l’existence de facteursde type vascular endothelial growth factor (VEGF), facteur deperméabilité par rupture des jonctions serrées intercellulaires descellules endothéliales et de prolifération de néovaisseaux.

La lecture d’un examen tomodensitométrique comporte doncdeux temps comparant des coupes de même niveau avant etaprès injection de produit de contraste : aspect morphologiqueglobal des structures et des cavités ventriculaires, recherche desyndrome de masse, de déplacement des circonvolutions, demodifications de densité tissulaire ou de texture, comparaisondes coupes avant et après injection du produit de contraste,recherche de zones se renforçant.

Certains cas, rares, posent le problème de diagnostic différen-tiel entre un processus glial de haut grade, une lésion métasta-tique ou un abcès. Souvent, le contexte est différent et lerecours à l’IRM s’impose pour assurer le diagnostic différentiel.

Imagerie par résonance magnétiqueL’imagerie IRM procède également de façon systématique

avec au minimum une séquence pondérée en T2 (SPT2), une


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séquence pondérée en T1 (SPT1) sans et avec injection degadolinium. Une séquence de type écho de gradient peut, le caséchéant, être pratiquée pour obtenir une meilleure limitation duprocessus tumoral par rapport au parenchyme sain et unespectrographie par résonance magnétique (RM), destinée àobtenir une analyse du profil métabolique de la lésion, apportesouvent des informations complémentaires permettant d’orien-ter le diagnostic histologique, sans qu’une totale certitude puissejamais être obtenue sur ces seules données (Fig. 5).

Les légendes des Figures 3 et 4 décrivent des lésions typiquesd’astrocytome anaplasique et de glioblastome en IRM.

Le diagnostic différentiel entre les deux est essentiellementfondé sur l’extension lésionnelle, le caractère hétérogène del’ensemble de la lésion ou d’une zone parcellaire, l’existence devastes nappes tumorales ne prenant pas le contraste ou aucontraire leur absence : l’imagerie apporte au clinicien lesinformations que l’examen macroscopique apportait auxneuropathologues sur les données anatomiques post-mortem.

L’imagerie permet aussi le diagnostic de gliome multicentri-que en révélant des zones tumorales expansives de plus petitetaille, sans expression clinique, à distance de la lésion princi-pale ; le diagnostic différentiel entre tumeur avec foyersd’infiltration à distance ou tumeur d’emblée multifocale restesouvent un débat ouvert mais non résolu. L’origine clonale descancers est en faveur de la première hypothèse.

En cas de gliomatose, primitive ou secondaire, l’aspectradiologique est celui d’une vaste nappe lésionnelle intéressantplusieurs lobes ou même l’ensemble de l’encéphale. Souvent, laprise de contraste est partielle, mais multifocale, parfois aucontraire, il y a un renforcement diffus de l’ensemble de lalésion après injection de gadolinium.

Les lésions gliales malignes infiltrent parfois la méninge pourdonner naissance à une pachyméningite gliomateuse, la glio-matose méningée. L’IRM est le seul examen susceptible d’appor-ter le diagnostic de pachyméningite sans préjuger de sa natureavant la pratique de l’analyse du liquide céphalorachidien (LCR)ou de la biopsie ; celle-ci est indiquée en cas de négativité duLCR pour différencier gliomatose méningée, sarcomatoseméningée, pachyméningite métastatique, sarcoïdose ou infec-tions chroniques quelle qu’en soit l’étiologie (tuberculeuse,syphilitique ou liées à des foyers infectieux oto-rhino-laryngologiques [ORL] de voisinage).

■ Imageries métaboliquesL’imagerie métabolique par émission de photon isolé (SPECT)

ou scintigraphie au 99Tc-pertechnétate a été, avant l’ère del’imagerie TDM et IRM, la seule imagerie utilisée pour confirmerle diagnostic de tumeur intracérébrale. Les capacités de défini-tion neuroanatomique de la TDM et de l’IRM l’ont relégué à

l’histoire de la démarche diagnostique, à cela près que denouveaux marqueurs, d’autres isotopes, et les techniques dereconstruction en conditions stéréotaxiques des dernièresgénérations de caméras font que cette imagerie isotopique restenon seulement pertinente, mais est en fait la seule qui permetted’analyser le métabolisme tumoral sans le modifier. [9]

Deux imageries isotopiques sont actuellement disponibles :• la SPECT, disponible dans de très nombreux centres ;• la tomodensitométrie par émission de positrons (TEP) encore

actuellement réservée en France aux centres avancés enrecherche clinique.Les questions qui peuvent être posées à ces imageries et

auxquelles ni TDM, ni IRM ne répondent sont nombreuses :• quelles sont les limites « métaboliques » de la tumeur ?• la tumeur présente-t-elle des secteurs de haute activité

pouvant témoigner d’un déplacement du métabolisme oxy-datif vers la voie de la glycolyse anaérobie signe de malignitéet dans ce cas, ces zones peuvent-elles être les cibles du gestebiopsique ?

• l’évolution clinique tardive après chirurgie et radiothérapierelève-t-elle de la reprise évolutive ou du développementd’une radionécrose ?

• la tumeur répond-elle à la chimiothérapie après un premiercycle ?

• la tumeur a-t-elle des systèmes de détoxification puissantscompromettant l’action de certains agents thérapeutiques ?Pour répondre à ces questions SPECT et TEP ne sont pas

équivalents, mais les nouvelles caméras SPECT offrent unpotentiel d’aide au diagnostic métabolique qui n’est sans doutepas assez utilisé : aucune étude ne prévoit, par exemple, l’arrêtrapide d’une chimiothérapie en l’absence de modificationsignificative (25 %) de l’index de captation du tissu tumoral parrapport au tissu sain ! Et cela malgré les données ayant montréque, dans ce cas, la poursuite du traitement sera un échec.

Imagerie par imagerie métaboliquepar émission de photons isolés

La SPECT peut avoir recours à plusieurs types de marqueurs :• les marqueurs de flux intraparenchymateux : hexaméthyl-

propylène-amine-oxime (HMPAO) et éthyl-cystéinate-dimer(ECD), d’intérêt relatif en matière de tumeur ;

• les marqueurs de l’activité métabolique : thallium-201 et 99Tc-méthoxy-iso-butyl-isonitril (MIBI) ;

• la captation des acides aminés par 123I-alpha-méthyltyrosine(IMT). [9, 10]

Actuellement, l’imagerie isotopique par MIBI, dont la capta-tion est régie par l’activité métabolique, est essentiellementutilisée dans le diagnostic différentiel entre radionécrose etreprise évolutive postradiothérapique. Plusieurs études ontmontré une bonne corrélation entre la rétention de MIBI etl’activité tumorale et sa négativité dans les phénomènes denécrose. En fait, cette négativité est dépendante du stade dedéveloppement de la radionécrose et les faux positifs et de fauxnégatifs sont possibles. L’évolution sur plusieurs examensdemeure d’un grand intérêt.

De nouveaux marqueurs SPECT sont disponibles dont lepotentiel diagnostique n’a pas encore été complètementexploré : 123I-MT et 123I-L-phényl-alanine.

Imagerie par tomodensitométriepar émission de positons

Les examens en imagerie positon [7-9] ont apporté des infor-mations importantes sur le métabolisme des tumeurs :• voies du métabolisme énergétique et en particulier déplace-

ment de la voie oxydative vers la voie glycolytique par le18 fluoro-désoxy-glucose (FDG) ;

• captation d’acides aminés essentiels en corrélation avec lesactivités de synthèse protéique par la 11C-méthionine.Parmi les indications cliniques praticiennes mentionnées,

trois peuvent être retenues comme établies :

Figure 5. Astrocytome grade III : spectrogramme en résonance magné-tique nucléaire (RMN) caractéristique d’une tumeur gliale anaplasique :effondrement du pic de N-acétyl-aspartate, élévation des pics de choline.Avec l’aimable autorisation du docteur S. Chanalet.


7Neurologie

• le ciblage d’un geste biopsique stéréotaxique d’une lésionétendue dont la prise de contraste est incertaine. La décou-verture d’un « point chaud » (« hot spot ») permet de dirigerle geste biopsique vers la zone lésionnelle métaboliquementla plus active ;

• le diagnostic de radionécrose évolutive alors que toutes lesimageries TDM, IRM ou SPECT n’ont pas permis de conclureentre récidive et radionécrose. C’est important pour déciderde la mise en route d’un traitement complémentaire ;

• la troisième indication concerne le diagnostic différentielentre astrocytome de bas grade et oligodendrogliome : sur lesdonnées établies par la captation de méthionine, il apparaîtque les tumeurs oligodendrogliales « agressives », avant toutetransformation anaplasique, auraient une captation deméthionine augmentée par rapport au tissu cérébral nor-mal. [7, 8]

Au total, les imageries SPECT et TEP ont montré qu’ellespouvaient avoir un intérêt clinique dans le diagnostic d’activitémétabolique des lésions, dans le ciblage des zones les plusactives ; elles peuvent servir au diagnostic et au suivi desréponses thérapeutiques. Dans la réalité, l’imagerie TEP demeureréservée aux centres qui ont conduit des protocoles de recher-che de ce type avant de les introduire dans leur pratiqueclinique de routine ; l’imagerie SPECT demeure sous-utiliséealors qu’elle pourrait apporter des arguments de réponse trèscontributifs à des questions spécifiques.

■ TraitementsLe traitement des gliomes de haut grade difficile pour les

raisons déjà abordées :• l’entreprise thérapeutique n’est que palliative et pour les

glioblastomes, l’évolution fatale à court terme est d’embléeprévisible ; l’objectif est donc d’obtenir une prolongation devie de qualité acceptable, en prenant en compte le contextepersonnel, familial, et professionnel ;

• le caractère multiple des thérapeutiques et des intervenantsconduit à exclure toute décision médicale individuelle etimpose des options de consensus via les réunions de concer-tation pluridisciplinaires ;

• la dimension « progrès médical », protocoles expérimentaux,doit avoir sa place dans ces décisions.

Place et objectifs de la neurochirurgieL’acte neurochirurgical est au cœur du processus diagnostique

et thérapeutique : le temps chirurgical est premier et est celuiautour duquel tout s’organise.

Il est classique de lui attribuer trois objectifs :• obtenir des prélèvements tumoraux qui permettront de

confirmer le diagnostic : biopsie stéréotaxique, biopsie à cielouvert (rare actuellement), ou geste d’exérèse. Ce tempschirurgical est le point de départ du processus de diagnosticdifférentiel et de décision thérapeutique ;

• améliorer l’état clinique en réduisant l’expression symptoma-tique de la lésion : par réduction du volume tumoral, évacua-tion d’un contenu kystique, libération ou dérivation des voies

du liquide céphalorachidien. Le tissu tumoral n’est pasfonctionnel, il peut être réséqué, au moins partiellement,dans la plupart des situations ;

• participer au traitement oncologique en diminuant la massetumorale et en supprimant les sanctuaires faiblement vascu-larisés qui échapperaient aux effets de l’irradiation ou àl’action des agents chimiothérapiques.À ces trois objectifs, il convient d’ajouter celui des applica-

tions possibles de la nanoneurochirugie : placer in situ desimplants chargés d’agents chimiothérapiques à relargage retardé(gliadel, 5 fluoro-uracile [5FU]) ou de molécules chimères (IL13-PE38) ciblant spécifiquement les cellules tumorales.

Si la grande règle « primum non nocere » demeure, une autrel’équilibre : « pas de traitement oncologique sans diagnostichistologique », car, encore actuellement, malgré l’IRM, laspectrographie IRM et les imageries isotopiques, il n’y a decertitude diagnostique que sur l’histologie.

Sur le plan instrumental et méthodologique, les progrès destechniques neurochirurgicales bénéficient grandement autraitement des gliomes malins : aspiration ultrasonique, neuro-navigation, échographie peropératoire, intervention sujet éveillépermettant d’étendre l’exérèse au maximum en assurant lasauvegarde des zones fonctionnelles.

La décision d’intervention, le choix des méthodes relèvent del’équipe neurochirurgicale, des données cliniques et biologiquesdes patients, des contraintes liées aux anesthésies.

Les neuro-oncologues demandent qu’un contrôle IRM sans etavec gadolinium soit pratiqué dans les heures qui suivent larésection tumorale. [11] Ces données sont importantes, essen-tielles, pour qualifier l’exérèse de « complète » ou de « par-tielle », pour déterminer les champs d’irradiation, pour évaluerla réponse aux traitements, pour avoir des critères de repriseévolutive. Les conditions postopératoires immédiates se prêtentpeu au déplacement des patients, mais cette rapidité d’obten-tion de l’imagerie postopératoire est imposée par le développe-ment de remaniements « cicatriciels » qui rendentl’interprétation des images incertaine après 48 heures.

Le rôle propre de l’étendue de l’exérèse dans la survie et laqualité de vie des patients a donné lieu à de nombreusesévaluations contradictoires.

Sur le plan qualité de vie, la réponse est clinique et il estcertain que la résection tumorale évite dans de nombreux casdes symptômes liés au volume tumoral, à la souffrance paren-chymateuse, directe ou par le biais de l’hypertensionintracrânienne.

Pour ce qui est de la survie, les études de l’Organisationeuropéenne de recherche sur le traitement des cancers (EORTC)n’ont jamais établi de différence entre biopsie et exérèse« complète », du moins quand celle-ci était définie sur la seuleobservation peropératoire du neurochirurgien.

En revanche, Albert [12] et Hall [13] ont évalué le rôle del’exérèse sur la base du reliquat tumoral en imagerie IRM et ontétabli une corrélation entre le délai de la récidive, la survie etla qualité de l’exérèse (Hall [13]). Un gain de 8 à 14 semaines estattribué à l’acte chirurgical. Le bénéfice d’une exérèse optimalene se discute donc plus, mais les conditions de sa pratiquedemeurent très dépendantes de la localisation lésionnelle.

En cours de traitement, des indications neurochirurgicalescomplémentaires seront parfois envisagées : dérivation ventri-culaire en cas de blocage des voies d’efflux ; second gested’exérèse lors d’une reprise évolutive focale qui survient dans90 % des cas au niveau des berges de résection initiale. Ladécision dépend de l’état fonctionnel du patient, de son âge, duprojet de traitement à cette phase de récidive.

La place de la neurochirurgie d’exérèse est donc complexe :essentielle au diagnostic, importante pour la qualité de vie, etpour la durée avant récidive. Elle demeure cependant sansespoir de conduire par elle-même à la guérison, même en cas degliome de haut grade de petit volume, exérésé en masse. Enrevanche, les techniques de « nanoneurochirurgie » ramènentl’abord chirurgical des lésions au centre du nouvel arsenalthérapeutique. [14]

“ Conduite pratique

Six domaines thérapeutiques doivent être envisagés :• la neurochirurgie ;• les irradiations ;• les chimiothérapies ;• les nouvelles cibles et les nouvelles méthodes ;• les modificateurs de la réponse immune ;• les thérapies géniques.


8 Neurologie

RadiothérapiesLa radiothérapie externe augmente la médiane de survie de

toutes les tumeurs cérébrales malignes.Pour les gliomes de haut grade, la médiane passe de 6 à

9 mois, mais les séries publiées sont hétérogènes, tant sur lesgrades histologiques que sur le type de chirurgie.

La radiothérapie fait partie du traitement standard de toutgliome malin, mais la réponse n’est que de courte durée et larécidive va survenir le plus souvent au niveau de la berge derésection lésionnelle et des champs d’irradiation.

Durant les trois dernières décennies, les connaissances enradiobiologie, en oncologie cérébrale et en imagerie ont permisd’entreprendre de nombreuses tentatives pour améliorer lesrésultats thérapeutiques. Toutes ces tentatives, bien argumentéessur le plan théorique, se sont soldées par des échecs, mais ontpermis la réduction de la iatrogénicité sur les tissus normaux, ladéfinition du volume cible, le développement des méthodesconformationnelles, Actuellement, peu de nouvelles pistes derecherche sont ouvertes hormis la Bore Neutron CaptureTherapy, [15] mais lourdeur logistique et résultats modestes fontdouter d’une possible généralisation, malgré des résultats récentslaissant envisager une rapide efficacité. [16]

Caractéristiques des gliomes malins retenuespour expliquer la brièveté des résultats et justifierles protocoles de recherche en radiothérapie• Les gliomes malins sont par définition des tumeurs mal

limitées, insérés en plein parenchyme sain ;• l’index thérapeutique est étroit : les tissus sains (substance

blanche, substance grise, et surtout microcirculation) sontpresque aussi sensibles que le tissu tumoral et les effets tardifssur les tissus sains sont très étroitement corrélés à la dose parfractions et au volume cérébral irradié ;

• les zones marginales sont caractérisées par l’infiltration decellules isolées, souvent en état hypoxique faute de néovas-cularistion installée et phénotypiquement en phase infiltra-tive, résistantes à l’apoptose, donc en état de radio-résistance ;

• les cellules gliales malignes disposent de systèmes de répara-tion nucléaire efficaces et paraissent naturellement résistantesà l’irradiation.Les études de radiosensibilité intrinsèque de lignées de

glioblastomes in vitro retrouvent en moyenne une survie de 55à 60 % pour des doses de 2 Gy. Un tel taux de survie impliqueque in vivo le contrôle local par irradiation fractionnée classi-que ne puisse être obtenu qu’avec des doses très élevées de 75à 80 Gy. Cela pourrait justifier l’emploi de fortes doses parfractions, schémas réalisés lors des traitements par radiochirur-gie (dose unique).

Rappel des protocoles témoignant des tentativesde pallier la radiorésistance des gliomes malins

Tous les facteurs considérés comme participant à la radioré-sistance ont donné lieu à des stratégies susceptibles de lescirconvenir et d’améliorer la réponse thérapeutique. En fait,aucun n’a permis d’obtenir les résultats escomptés :• l’usage des radiosensibilisants, agents accepteurs d’électrons,

de la famille des nitro-imidazolés qui expérimentalementcompensent l’effet radioprotecteur de l’hypoxie ;

• le misonidazole qui s’est avéré plus efficace que le métroni-dazole sur un plan équimolaire, mais dont le principal facteurlimitant a été l’apparition de neuropathies périphériques. Lemétronidazole a été le premier employé pour les astrocytomesde grade 4. Les travaux de différents groupes (EORTC, BrainTumor Study Group [BTSG]) n’ont pas montré d’améliorationde la survie ;

• l’oxygénothérapie hyperbare sous 2-3 atmosphères qui n’amontré aucune amélioration de la survie ;

• les irradiations multifractionnées ayant pour but d’utiliser ladifférence de cinétique des systèmes de réparation de l’ADNentre les tissus sains (rapide) et les tissus tumoraux (plus lent)qui n’ont pas donné de résultats supérieurs à l’irradiationconventionnelle ;

• la radiothérapie interstitielle, fournissant une dosimétrieélevée en irradiation continue qui a été tentée commetraitement primaire avant exérèse et comme traitement derécidive locale. Elle a permis d’obtenir des réponses au moinsidentiques à l’irradiation conventionnelle, mais au prix d’unelogistique difficile à généraliser ;

• l’utilisation de neutrons dont l’action dépend moins de l’étatd’oxygénation des tissus n’a pu être poursuivie en raison dela mauvaise tolérance du tissu cérébral sain ;

• l’association radiothérapie et hyperthermie focale qui reste àévaluer. Le rôle radio- et chimiosensibilisant de l’hyperther-mie est prouvé in vitro mais difficile à mettre en œuvre invivo ;

• des protocoles qui associent radio- et chimiothérapie avecdiverses molécules et selon divers schémas chronologiquessont encore en cours.Au total, malgré de bonnes bases théoriques, tous les proto-

coles tentant d’améliorer les résultats de la radiothérapieconventionnelle se sont soldés par des échecs.

Technique conventionnelle de radiothérapiecérébrale des tumeurs gliales de haut grade

La radiothérapie externe classique utilise principalement lesphotons des accélérateurs linéaires.

Le but est de traiter la tumeur tout en limitant au maximuml’irradiation des tissus sains. Cela est relativement facile en casde tumeurs gliales malignes peu infiltrantes, plus difficile dansles astrocytomes diffus devenus anaplasiques.

Le volume cible est ainsi déterminé en fonction du type delésion. Il est classique d’avoir un volume cible dépassant leslimites tumorales de 1 à 2 cm environ. Le volume cible estdéterminé à l’aide d’un scanner pratiqué avec un système decontention (masque dans lequel sont implantées des billes deplomb ou cadre stéréotaxique repositionnable et ensuite utilisélors du traitement).

L’avènement de la dosimétrie tridimensionnelle et conforma-tionelle pour les procédures de repérages de traitement améliorela précision de la balistique et l’optimisation du choixthérapeutique.

Pour l’irradiation « conventionnelle », en fractionnementclassique, la dose totale sera de 60 à 70 Gy au niveau duvolume défini par l’isodose d’enveloppe, à raison de 9-10 Gypar semaine en cinq séances.

Aucun schéma de « dose-étalement-fractionnement » n’estunanimement admis. La plupart des équipes délivrent des dosesde 60 Gy en 6 à 7 semaines. Les doses plus importantes étaientconsidérées comme grevées de risque important de nécrosecérébrale avant l’avènement de l’irradiation stéréotaxique.

Irradiation cérébrale en conditionsstéréotaxiques : dose unique ou dosesfractionnées

Le terme exact de « radiochirurgie stéréotaxique » est syno-nyme de délivrance, en une seule séance, d’une dose élevéed’irradiation à un volume tumoral intracrânien sélectionné,repéré par stéréotaxie. Ce type d’irradiation est peu employépour les tumeurs cérébrales car les limites de celles-ci sontimprécises.

La technique actuelle tend à être modifiée, les sourcesmultiples de cobalt 60 font place aux faisceaux multiples dephotons de haute énergie des accélérateurs linéaires. Les sériesles plus importantes sont rapportées lors de traitement desrécidives. La série publiée récemment par Sarkaria [17] concerne115 patients et confirme le bénéfice de cette modalité avec ungain de survie à 2 ans de 50 %.

Complications de la radiothérapie

Réactions aiguës (premières semaines après le débutde traitement)

Avec les protocoles en « dose-fractionnement-étalement »classiques, on peut observer une aggravation des signes clini-ques pendant le traitement. De telles réactions sont générale-ment transitoires et cèdent à une corticothérapie. Elles sont


9Neurologie

généralement dues à un œdème, dont le mécanisme reste malélucidé (augmentation aiguë de la perméabilité capillairerégionale). Afin d’éviter ces troubles, on peut proposer uneirradiation à doses croissantes : 0,5 Gy lors des premièresséances, 2 Gy par séance après le 10e jour. En fait, avec lesappareils actuels de radiothérapie, une dose quotidienne de2 Gy est parfaitement tolérée. En cas d’irradiation fractionnées’étendant sur plusieurs semaines, il est rarement nécessaired’utiliser de façon systématique une corticothérapie dès le débutdu traitement.

Réactions secondaires (dans les trois premiers mois suivant lafin de l’irradiation)

Certains patients présentent vers la 4e semaine des céphaléesou une détérioration neurologique avec état de somnolence quidisparaissent vers la 6e semaine. La connaissance de ces réac-tions semi-précoces est importante : elles sont plus fréquem-ment rencontrées dans les irradiations étendues des gliomes debas grade et correspondraient à l’expression de la démyélinisa-tion. Ces manifestations sont transitoires et ne nécessitent pasde traitement particulier ; elles justifient le maintien d’unesurveillance rapprochée.

Réactions tardives

Les réactions tardives sont le risque principal de l’irradiationcérébrale.

Elles sont de trois ordres : la radionécrose, l’atrophie céré-brale, les troubles endocriniens.

Radionécrose. Elle peut survenir de 4 mois à plusieurs annéesaprès l’irradiation.

Il s’agit d’un phénomène irréversible, progressif. Cetteradionécrose est dose-dépendante et le rôle du fractionnementsemble majeur.

Elle survient généralement dans le volume cible et sesmanifestations cliniques font évoquer la possibilité de récidive.L’âge du patient au moment de l’irradiation est à prendre encompte. Le scanner cérébral peut mettre en évidence unehypodensité avec effet de masse, prenant le contraste.

L’IRM n’apporte pas plus que le scanner la preuve formelle dela radionécrose mais la spectrographie en résonance magnétiquepeut être informative. L’imagerie la plus spécifique pourrait êtreobtenue en caméra à positons au 18 FDG ou 11 C-méthionine,mais le diagnostic de certitude ne peut être qu’histologique. Ilest assez fréquent d’avoir la coexistence nécrose-récidivetumorale.

Chez l’adulte, les réactions tardives sont dues à unevasculoendothéliopathie.

Atrophie cérébrale. Après irradiation pour gliome, il n’est pasrare de noter, quelques mois après l’irradiation, des signes dedétérioration intellectuelle. Il est alors parfois difficile de faire lapart entre séquelles postradiques et signes de récidive. L’imagerieIRM aide dans ce diagnostic différentiel.

Troubles endocriniens. Ils sont liés à la iatrogénicité sur larégion hypothalamohypophysaire et peuvent avoir un impor-tant retentissement général.

Place des chimiothérapiesLe caractère transitoire des résultats obtenus par l’association

« chirurgie plus radiothérapie » a conduit, dans les années 1970,à poser la question de l’intérêt de traitements, complémentairesou combinés, par chimiothérapie. [18]

Ce retard par rapport aux autres cancers est dû à de nom-breux facteurs et en particulier à l’échec des premières tentativesde chimiothérapie, à la prise en charge initiale de ces patientsdans les milieux neurochirurgicaux peu familiers des traitementsanticancéreux et à l’ensemble des facteurs qui ont fait et fontconsidérer le tissu cérébral comme un site anatomiquementprotégé par la barrière hématoencéphalique.

Durant les deux dernières décennies, plus de 350 protocolesphase II et phase III ont été publiés. Ils ont tenté de répondreaux questions posées par toute chimiothérapie :• à quel moment doit-elle être prescrite ?• les polychimiothérapies sont-elles plus efficaces que les

monochimiothérapies ? [19]

• quels sont les critères de choix des molécules à utiliser ?• les modèles pharmacocinétiques et de complémentarité des

substances sont-ils applicables aux tumeurs parenchymateusesintracrâniennes ?

• quelles sont les voies de prescription à utiliser pour l’obten-tion d’un produit « CxT » (concentration × temps d’exposi-tion) satisfaisant, c’est-à-dire une concentration de lasubstance au contact du tissu tumoral à un taux efficacedurant un temps d’exposition suffisamment prolongé ?Pour répondre à ces questions, les neuro-oncologues ont

conduit des protocoles de chimiothérapie de première lignedans les trois situations chronologiques possibles :• « synchrone » à la radiothérapie ;• au décours immédiat de l’irradiation, c’est-à-dire « adju-

vante » ;• ou en situation néoadjuvante, [20-22] l’irradiation intervenant

après deux à trois cycles de chimiothérapie.Les molécules testées ont été sélectionnées sur leurs modes

d’action cytotoxiques, sur leurs caractéristiques pharmacociné-tiques autorisant un produit « CxT » proche de celui ayantpermis d’obtenir des résultats efficaces in vitro et en neuro-oncologie expérimentale.

Le nombre de molécules qui ont confirmé une efficacité estresté limité : les nitroso-urées (bis-chloro-éthyl-nitroso-urée[BCNU], chloro-2 éthyl-1 cyclohéxyl-3 nitroso-urée [CCNU],fotémustine) ; les dérivés du platine (cisplatinum, carboplati-num) ; la procarbazine, l’étoposide, le cyclophosphamide,l’hydroxy-urée, la bléomycine, le témozolomide.

Les protocoles ont eu recours soit à des agents uniques, soità des combinaisons de molécules ayant des complémentaritésthéoriques de sites d’action dans le cycle cellulaire et, àl’inverse, des divergences de toxicité sur les tissusnormaux. [23-28]

Les voies de prescription ont été soit classiques, par voie oraleou intraveineuse, soit, en milieu de neuroradiologie interven-tionnelle, par voie intra-artérielle permettant d’obtenir des tauxélevés au niveau du tissu tumoral, mais malencontreusementaussi au niveau du parenchyme normal dépendant du mêmeterritoire vasculaire.

De façon plus récente – durant la décennie 1990 – lesmécanismes de chimiorésistance intrinsèque, innée ou acquise,liée aux systèmes de détoxification par pompe d’efflux (multi-drogues résistance [MDR] : glycoprotéine P180) et aux systèmesde réparation de l’ADN, en particulier à l’activité enzymatiquede l’alkyl-guanil-transférase (MGMT) réparatrice des lésionsalkylantes, sont apparus comme autrement plus difficiles àcirconvenir [29] que le franchissement de la barrièrehématotumorale.

Les critères d’évaluation des résultats des chimiothérapies ontaussi évolué au cours des vingt dernières années. Ils ont d’abordété cliniques : basés sur l’évolution de l’indice fonctionnel deKarnovsky, sur la durée de stabilisation clinique entre letraitement chirurgical et l’évolution symptomatique, « intervallelibre » (IL) ou « temps médian avant récidive » (MTP), sur lamédiane de survie (MS), sur le pourcentage de survivants à 12,18 et 24 mois.

Puis la neuroradiologie a permis d’établir d’autres critères,proposés par « MacDonald », liés à la prise de contraste ou nonen tomodensitométrie, au renforcement du signal après gadoli-nium en IRM pondérée T1. Ces images permettent de parler de« réponses complètes », « partielles », de « stabilisation », ou de« progression ». Souvent, les auteurs intègrent les « stabilisa-tions » dans le groupe des « répondeurs », en préjugeant du faitque la lésion sans traitement aurait probablement poursuivi sacroissance. Cette option est manifestement discutable et biaisela valeur des résultats.

Globalement, le bilan des actions chimiothérapiques entre-prises en 30 ans est modeste et l’état de la question s’appuieactuellement sur deux méta-analyses, celle de Fine [30] et celle,publiée par le Glioma Meta-analysis Trialist Group (GMTG) [31]

en 2002.L’étude de Fine a rassemblé 17 essais, 3 000 patients et a

conclu que le bénéfice de la chimiothérapie est significatif surl’augmentation de la médiane de survie des astrocytomes


10 Neurologie

anaplasiques et que le bénéfice est d’autant plus important quela chimiothérapie est effectuée tôt dans l’histoire de la maladie.

La méta-analyse du GMTG a retenu 12 essais réalisés entre1969 et 1997, [31] dépourvus de biais méthodologiques et dontles données contrôlées sur les 3 004 patients ainsi rassembléespermettent de répondre aux deux critères principaux : intervallelibre et temps de survie. Les résultats ont montré une prolon-gation significative de la survie des patients atteints d’astrocy-tome anaplasique, traités par chimiothérapie avec un risquerelatif de 0,85 (IC 95 % 0,78-0,92), ce qui équivaut à uneaugmentation absolue de 6 % du pourcentage de survivants à1 an, (de 40 à 46 %) et à une augmentation de la médiane desurvie de 2 mois. Il faut noter que dans cette méta-analyse duGMTG l’ensemble des facteurs pronostiques (âge, genre, typehistologique, index de performance fonctionnel, étendue de larésection) n’entraîne pas de modifications significatives de laréponse aux chimiothérapies et aucune différence n’apparaîtentre mono- et polychimiothérapies.

Les auteurs concluent que ces résultats incitent à poursuivrel’étude de nouvelles chimiothérapies. Cependant, le faiblebénéfice « objectif » peut inciter à limiter de façon pragmatiquele traitement conventionnel à la seule radiothérapie postopéra-toire et à réserver la chimiothérapie par voie orale à la phase derécidive.

Depuis cette méta-analyse, de nouvelles molécules ou métho-des ont montré des avancées thérapeutiques indiscutables et enparticulier le témozolomide, nouvel agent alkylant, dérivé desimidazolés. Son efficacité en traitement de récidive d’astrocyto-mes anaplasiques, d’oligodendrogliomes anaplasiques a étérécemment étendue aux glioblastomes. Cette chimiothérapie apour intérêt une grande facilité d’administration et une bonnetolérance digestive et hématologique. [32]

Le protocole le plus utilisé et qui a confirmé son efficacité estsimple (200 mg m–2, voie orale, 5 jours de suite, en cyclesrépétés tous les 28 jours), mais d’autres schémas de prescriptionfont l’objet de protocoles cliniques en cours d’évaluation(EORTC 26981) : [33] traitement synchrone à la radiothérapie,7 jours sur 7, suivi de six cycles mensuels ; doses inférieures,cycles plus fréquents, combinaison à d’autres substances, etc.Les résultats présentés sont positifs mais en attente depublication.

Chimiothérapies locales peropératoirespar nanoneurochirurgie [13]

Un des facteurs d’échec de la chimiothérapie étant la distri-bution insuffisante des substances dépendant du passage de labarrière hématoencéphalique [34] et de la vascularisationtumorale, le concept de chimiothérapie par dépôt local a étéentretenu depuis la mise à disposition des cliniciens de molé-cules efficaces.

Le développement de polymères permettant un relargageétalé dans le temps de BCNU a conduit à la proposition detapisser, en fin d’exérèse, les parois de résection d’hosties(wafers) chargées de BCNU (gliadel). [35]

Une étude européenne de phase III (38 centres partici-pants) [36] a confirmé l’efficacité de l’application locale enmontrant une augmentation de la médiane de survie de 2 moisau profit du groupe traité (13,9 versus 11,6 ; p = 0,03). Cebénéfice a été analysé en prenant en compte les divers facteurspronostiques entre le groupe traité et le groupe placebo. Cerésultat est donc de même ordre que celui de la chimiothérapiesystémique sans comporter les effets secondaires de toxicitégénérale et avec une bonne tolérance locale si la techniqued’application est rigoureuse.

Whittle [37] du Centre d’Edimbourg, l’un des 38 centresparticipants, a réexaminé le pourcentage de patients ayant puêtre randomisés dans l’étude sur la base des critères d’inclusion :seuls 20 % des patients, ceux ayant les meilleurs facteurspronostiques, avaient été introduits, alors que les autres avaientété traités dans des protocoles conventionnels. Ce biais, prouvéau centre d’Edimbourg, est probablement applicable aux

37 autres centres participants et pose la question de l’élargisse-ment de cette approche thérapeutique à des patients avec demoins bons facteurs pronostiques.

Le cisplatinum (CDDP) a aussi été prescrit [38] en appositionlocale avec relargage progressif. Les résultats obtenus confir-ment l’intérêt des chimiothérapies locales peropératoires, les22 patients traités dans cette phase II ayant eu une survie deuxfois plus longue par rapport à ceux ayant reçu le placebo.

Une approche très voisine a été développée par injectionsmultiples dans la berge de résection de polymères (PLAGA)chargés en 5FU et permettant une action de radiosensibilisationdurant l’ensemble de la période d’irradiation. [39]

Ces résultats de chimiothérapie ou de radiosensibilisation parapplication locale posent la question de leur prescriptionsystématique lors de la première phase de traitement si laqualité de la résection le permet et incitent à tenter d’enaugmenter la performance. Une optimisation du moulage despolymères dans les cavités opératoires anfractueuses pourraitêtre obtenue avec des polymères modelables (billes) et laprolongation du temps de relargage au-delà de 1 mois estdevenue possible. La chimiothérapie systémique pourrait alorsintervenir soit en chimiothérapie de maintenance, soit commeseconde ligne lors de la récidive.

Relevant de la même démarche, mais utilisant un procédé dediffusion lente intratumorale, la méthode de « convexionenhanced drug delivery » (CEDD) propose d’instiller in situ surplusieurs jours (120 heures) des molécules chimothérapiques. [40,

41] Le calcul de la dose, du débit, du placement du ou descathéters est affaire de cas individuels, mais les réponsestumorales évaluées en imagerie confirment bien l’importance durapport « CxT » comme facteur d’efficacité. Utilisant l’espaceintercellulaire, les agents chimiothérapiques sont au contactdirect des cellules tumorales sur une longue durée.

La crainte d’intolérance du parenchyme cérébral et de lasurvenue de graves poussées œdémateuses liée à la cytotoxicitén’a pas été confirmée sur les premières séries présentées. Laperspective de tester en applications locales non seulement desmolécules considérées comme inefficaces par voie générale maisaussi des immunomodulateurs ou des immunotoxines chimèresest donc très réelle.

En conclusion de cette déjà longue histoire de la chimiothé-rapie des gliomes de haut grade, il est admis :• que la chimiothérapie ciblant le métabolisme de l’ADN (alky-

lants, intercalants) et du fuseau mitotique fait partie desmoyens thérapeutiques complémentaires des gliomes malins ;

• que le moment optimal de traitement chimiothérapique demeureincertain et dépend des options des divers centres de traite-ment sans que les conséquences en soient significatives, dumoins jusqu’à présent. Cependant, aucun patient ne devraitêtre privé du bénéfice potentiel d’une nitroso-urée ou detémozolomide à un moment de sa maladie : d’emblée ou à larécidive ;

• que les réponses dépendent de nombreux facteurs, pharmaco-cinétiques mais aussi de la biologie de la tumeur : chimiosen-sibilité ou absence de chimiorésistance : la qualité desréponses des tumeurs d’origine oligodendrogliale témoigne decette composante intrinsèque et de sa dépendance génomi-que, corrélées à la perte du chromosome 1p ;

• que les molécules efficaces par voie systémique sont peunombreuses : BCNU, CCNU, fotémustine, CDDP, étoposide,vincristine, témozolomide ;

• que les monochimiothérapies se sont révélées aussi efficaces queles protocoles combinés ;

• que les méthodes visant à diminuer la chimiorésistance (inhibi-teurs calciques) ou à améliorer la distribution pharmacociné-tique, chimiothérapies intra-artérielles, rupture de barrièrehématotumorale n’ont pas modifié les résultats. Les chimio-thérapies intra-artérielles ont été abandonnées de la pratiquecourante en raison de l’importance de leurs effets iatrogènessur le tissu cérébral sain ;

• que les chimiothérapies par instillations locales ou avec relargageprolongé sont une approche à envisager quand la situationtopographique de la tumeur, la qualité de l’exérèse et de lacavité opératoire et l’état clinique du patient le permettent.


11Neurologie

Enfin, la modestie des résultats ouvre deux attitudes : soit laprescription établie sur des preuves, ce qui limite les possibilitésà quelques molécules et à quelques protocoles (CCNU, fotémus-tine, procarbazine, CCNU et vincristine [PCV], témodal, foté-mustine + CDDP + VP16, PCV), soit la conduite d’étudesinnovantes, le plus souvent dans le cadre de groupes coopératifspermettant un recrutement suffisamment rapide : EORTC-NewDrug Development Group (NDDG), groupes nationaux deneuro-oncologie multidisciplinaires (ANOCEF).

Standard. Options. RecommandationsDans le contexte de l’harmonisation des pratiques cliniques,

la Ligue des centres de lutte contre le cancer [42] a conduit unimportant travail d’analyse bibliographique qui a conduit à lapublication d’un document SOR (standard, options, recomman-dations). La démarche de prise en charge des gliomes de hautgrade y est résumée en quelques algorithmes dont les nœudsdécisionnels ont été établis sur des niveaux de preuve nondiscutables et les neuro-oncologues fondant leur pratique sur lesseules données établies y trouveront des schémas thérapeutiquesscientifiquement prouvés.

Nouvelles cibles et nouvelles méthodesOutre la triade : neurochirurgie + radiothérapie + chimiothé-

rapie qui constitue la stratégie « conventionnelle », plusieursnouvelles approches dérivées de la cancérologie généralepermettent d’envisager le traitement des gliomes de haut gradede façon dynamique et entreprenante. [43, 44]

Ces investigations thérapeutiques relèvent de quatre secteurs,très riches en études innovantes de phase II :• les agents intervenant sur/dans les boucles auto- et paracrines

et la cascade du signal ;• les agents antinéoangiogenèse ;• les modificateurs de l’immunité ;• les thérapies géniques.

Agents intervenant dans les bouclesauto- et paracrines et la cascade du signal

La prolifération tumorale résulte de la dérégulation desoncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs qui contrôlentl’homéostasie cellulaire et la production des facteurs de crois-sance, de leurs récepteurs membranaires et des étapes d’aval dela cascade du signal.

Les points d’actions thérapeutiques potentiels deviennentainsi multiples : [45, 46]

• les facteurs de croissance eux-mêmes peuvent être inhibés pardes anticorps spécifiques (cetuximab) ;

• leurs récepteurs peuvent être occupés par la fixation d’analo-gues de facteur de croissance ;

• les tyrosines kinases peuvent être bloquées : imatimib mesy-late (Glivec®) ; [47]

• la farnésylation peut être stoppée et, en cascade, les étapes dematuration du système RAS, puis des mitogen activated proteins(MAP)kinases et de la phosphokinase C (PKC).Ces interventions, au niveau des boucles autocrines et

paracrines, ont déjà donné lieu à des études de phases II. Peude réponses objectives ont été obtenues mais des stabilisationset une bonne tolérance ouvrent la perspective d’associer cesnouveaux agents entre eux et aux agents conventionnels. Cesprescriptions relèvent donc encore de protocoles de phase II etne peuvent être envisagées en routine.

L’utilisation de molécules chimères, [48] permettant le ciblaged’agents cytotoxiques exogènes se fonde sur le fait que lescellules gliales tumorales présentent à leur surface des récepteursqui en font des cibles privilégiées au sein du parenchymecérébral normal. Les récepteurs à la transférine, [49] à l’interleu-kine 4 (IL4), à l’IL14 sont sur-représentés à la surface des cellulestumorales. Les exotoxines bactériennes telles que les exotoxinesdu Pseudomonas ou Corynebacterium diphteriae, qui sont coupléesà l’une ou l’autre, peuvent être conduites spécifiquement partropisme biomoléculaire vers les cellules tumorales sans action

toxique sur les cellules gliales normales. Les études [50] confir-ment que ces molécules chimères sont efficaces et peuventbénéficier des méthodes de perfusion prolongée intratumoralede type convection-enhanced drug delivery (CEDD). [51]

Agents anti-angiogenèseLa néo-angiogenèse de tumeurs gliales est un critère d’affir-

mation de la malignité. Le métabolisme oxydatif est essentielpour la croissance tumorale et le concept liant la proliférationtumorale au développement d’un néoréseau vasculaire date destravaux de Folkman. [52] L’approche anti-angiogénique estséduisante et dispose de plusieurs cibles, soit par moléculesciblant le vascular endothelial growth factor (VEGF), facteur deprolifération endothéliale et de rupture de la barrière héma-toencéphalique comme la thalidomide ou l’endostatine, [53] soitpar thérapie génique avec l’introduction de gènes régulateurs dela prolifération endothéliale. Les méthodes des bioréacteurspermettant de produire au long cours de l’endostatine ontdonné des résultats prometteurs sur les modèlesexpérimentaux. [54]

Agents modificateurs de la réponse immune :place des immunothérapies

Là encore, deux décennies de recherches fondamentales etd’essais cliniques ouvrent d’importantes perspectives, mais lesapplications cliniques demeurent au niveau de phases II et onne peut considérer les immunothérapies comme des moyensthérapeutiques de pratique courante.

Le rôle du système immunitaire dans le contrôle du dévelop-pement des tumeurs est argumenté par l’augmentation defréquence des cancers chez les sujets immunodéprimés, par laprésence de cellules lymphocytes T infiltrant les tumeurs, par lamise en évidence que ces cellules T peuvent tuer des cellulestumorales in vitro ; enfin il existe une réponse immunitairespécifique due aux cellules dendritiques sentinelles présentatri-ces d’antigène et à la présence d’antigènes tumoraux telles quela protéine p53 mutée et le récepteur à l’endothelial growth factor(EGF) muté.

On sait par ailleurs que les cellules endothéliales et les cellulespéricytaires peuvent être induites par les lymphokines et servirde cellules présentatrices d’antigènes ainsi que les cellulesmicrogliales qui représentent 5 à 15 % de la populationcellulaire.

A contrario, les cellules des gliomes produisent des facteursd’inhibition de la réponse immunitaire : les mécanismesimmunitaires de rejet des gliomes existent, mais sont, dans denombreuses tumeurs, inhibés par la production de cytokinescomme le tumour necrosis factor b (TNF)-b.

Il y a donc de réels arguments objectifs pour utiliser lesmécanismes de défenses immunitaires pour ralentir ou stopperle processus tumoral.

“ Point important

Les résultats des premières études sont disponibles dans lalittérature [47] et des protocoles multicentriques sont encours, utilisant les molécules chimères ciblant le récepteurde l’Il14 couplé à l’exotoxine du Pseudomonas. [27, 51]

“ Point important

Les résultats cliniques demeurent modestes, très en deçàde l’attente et des résultats expérimentaux.


12 Neurologie

Plusieurs types d’immunothérapies sont possibles : immuno-thérapies passives par injection de lymphocytes cytotoxiques oud’anticorps antitumoraux, par blocage de l’immunosuppressionlocale, par stimulation de la réponse lymphocytaire par lescytokines IL2, IL4, IL7, IL12, par augmentation de la présenta-tion d’antigènes, etc.

La possibilité de stimuler l’immunité locale de façon nonspécifique par des cytokines a été largement explorée. TNF-a,IL2, IL4, interféron a (INFa), INFb, INFc, ont été utilisés parinfiltrations stéréotaxiques en pré- et en postneurochirurgie. [55]

Ce type d’immunostimulation focale non spécifique peut êtrecontributif mais n’apporte pas la spécificité de ciblage recher-chée vis-à-vis des cellules tumorales infiltrantes, isolées. L’usagede cellules-souches capables de cibler spécifiquement les cellulestumorales et de libérer localement de l’IL4 a été récemmentenvisagé. [56, 57]

Les possibilités d’immunothérapie passive focale ont aussi étéexplorées très intensivement.

L’utilisation de lymphocytes cytotoxiques activés par leslymphokines (LAK) a conduit à des régressions tumorales sansallongement de la survie. On peut augmenter la cytotoxicité descellules LAK en leur transfectant le gène humain du TNF-a.L’association de cellules LAK et Il2 intraventriculaires sanscorticothérapie adjuvante a permis d’obtenir des réponses et desstabilisations tumorales, dans des études de phase I-II. L’appro-che par la stimulation des lymphocytes infiltrant les tumeurs(TIL) n’a pas confirmé les résultats théoriques attendus liés àune spécificité tumorale de ces lymphocytes.

Le retour vers les concepts initiaux [58] d’immunothérapieactive par vaccinations antitumorales se fait actuellement grâceaux connaissances acquises sur les cellules dendritiques et leurspossibles manipulations. La méthode actuelle a recours àl’injection sous-cutanée de cellules dendritiques préalablementexposées ex vivo aux cellules tumorales prélevées lors de larésection initiale de la lésion. Ces cellules dendritiques réinjec-tées en sous-cutané entraînent la production d’anticorps dirigéscontre les antigènes de la tumeur. De telles vaccinations ontpermis d’obtenir des réactions cytotoxiques inflammatoirestémoignant de l’induction d’une réponse immune systémiqueefficace au niveau du site tumoral primitif.

La possibilité d’obtenir une amplification de telles réactionsimmunitaires à partir de protéines de tumeurs gliales d’uneautre espèce est actuellement en cours d’exploration.

Thérapies géniquesPlusieurs tentatives de thérapies géniques ont été entreprises

culminant avec l’étude de phase III utilisant la méthodologie dugène suicide de la tyrosine kinase du virus herpès simplex etl’action cytotoxique du ganciclovir, selon la méthode deCulver. [59]

En fait, plus les connaissances fondamentales évoluent, plusil devient évident que de multiples approches [60, 61] sont etseront possibles :• remplacement de gènes délétés ;• blocage de gènes surexprimés ;• inhibition de l’angiogenèse tumorale ;• introduction de gènes proapoptotiques ;

• introduction de gènes contrôlant l’immunomodulation ;• cytotoxicité à partir de virus modifiés.

Le remplacement de gènes délétés à l’origine de pertes defonctions telles qu’on le rencontre dans l’inactivation de gènessuppresseurs de tumeurs pourrait conduire à l’inversion duphénotype tumoral caractérisé par son taux de prolifération etses capacités d’infiltration. Le gène de la P53, délété ou muté,représente le candidat idéal pour la thérapie génique decomplémentation. Le résultat dépend cependant de l’efficacitéde la transduction, de la durée de l’expression du gène introduitet du pourcentage de la tumeur transfectée. [62]

Outre le gène de la P53, il y a d’autres gènes candidats : P10,Rb, PTEN, etc., les limites sont essentiellement liées auxcapacités des vecteurs. [62]

L’introduction de gènes proapoptotiques (Fas-ligand, FADD,caspase-8) se heurte également aux problèmes de la vectorisa-tion. L’utilisation de vecteurs non viraux comme les liposomesou les cellules-souches [63] sont des alternatives susceptibles depermettre des taux de transfections efficaces.

La possibilité d’interférer avec des gènes surexprimés commele récepteur muté à l’EGF par la production d’oligonucléotidesantisens peut s’appliquer aux autres facteurs de croissance telsque le b-EGF, hepatocyte growth factor (HGF), platelet derivatedgrowth factor (PDGF), ou VEGF.

Les résultats les plus satisfaisants en thérapie génique sem-blent actuellement avoir été obtenus dans le cadre des gènesintervenant dans l’immunomodulation. Un travail récentutilisant des liposomes cationiques pour le transfert du gène del’interféron b dans quelques cas de glioblastomes montrent desréponses tumorales remarquables mais d’une durée limitée. [55]

Ces résultats préliminaires sont cependant suffisants pourconfirmer d’une part la faisabilité et d’autre part l’efficacitéd’une immunomodulation par production in situ d’interféron b.

■ ConclusionLes connaissances acquises sur la biologie des tumeurs gliales

et leurs applications thérapeutiques au cours de la prise encharge de ces lésions évoluent au rythme des progrès de lacancérologie générale. L’évolution des moyens techniquesdomine aussi cette évolution :• diagnostic de biologie moléculaire venant modifier ou

compléter les classifications morphologiques ;• imagerie 3D permettant le repérage lésionnel et la recons-

truction précise de la distribution topographique de la lésion,facteurs essentiels tant pour le geste opératoire que pour ladosimétrie de l’irradiation ;

• techniques de nanoneurochirurgie autorisant des actionslocales innovantes ;

• nouvelles molécules pour de nouveaux impacts dans lescircuits de prolifération autocrines et paracrines ; perspectivesdes multiples approches d’immunothérapies et de thérapiesgéniques... Cependant, malgré l’ampleur de ces avancées etles multiples entreprises thérapeutiques, ces tumeurs restent àce jour de pronostic très défavorable.

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“ Mise au point

D’autres approches d’immunologie expérimentalepourront inscrire l’immunothérapie dans l’arsenalthérapeutique des gliomes malins, mais, hormis lavaccination à partir de cellules dendritiques, aucunmodèle n’est encore proche d’une application cliniquecourante.


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M. Chatel, Professeur des Universités ([email protected]).Service de neurologie, CHU de Nice, hôpital Pasteur, 30 avenue de la Voie-Romaine, BP 69, 06002 Nice cedex 1, France.

M. Frenay, Médecin des Centres de lutte contre le cancer.Centre Antoine Lacassagne, 33, avenue Valombrose, 06000 Nice, France.

C. Lebrun, Médecin des Hôpitaux.V. Bourg, Médecin des Hôpitaux.Service de neurologie, CHU de Nice, hôpital Pasteur, 30 avenue de la Voie-Romaine, BP 69, 06002 Nice cedex 1, France.

F. Fauchon, Radiothérapeute.Centre des Hautes Énergies, 10, boulevard Pasteur, 06000 Nice, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Chatel M., Frenay M., Lebrun C., Bourg V., Fauchon F. Gliomes de haut grade : astrocytomes anaplasiqueset glioblastomes. EMC (Elsevier SAS, Paris), Neurologie, 17-210-B-30, 2005.

Disponibles sur www.emc-consulte.com

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