Groupe médecinP3S1

histoire naturelle, classification, principes du TARV, résistance

Prof. O. Bouchaud

Université Paris 13

Histoire naturelle

Valeur prédictive du niveau de stabilisation de la réplication virale

Diminution du nombre de CD4

Progression de la maladie HIV

Infection Infection VIHVIH

NonNon progressprogresseueursrs à là longong termtermee

ProgressProgresseueurs rs rrapidapideses

ProgressProgresseurs teurs typiypiquesques

<3 <3 ansans

7-10 7-10 ansans

>10-15 >10-15 ansans

CD4 CD4 nnormaormauxux, , sstabletabless

90 %90 %

<5 %<5 %

<10 %<10 %

Histoire naturelle de l’infection

Histoire naturelle du VIH

Temps en annéesInfection

CD4

1000

800

600

400

200

0

+

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Symptomes constitutionnels

Tuberculose pulmonaire, inf bactériennes

Evolution naturelle

Classification OMS

clinique !!!

Intérêts d’une classification

• Prise en charge– Rationalisation des stratégies

• Prophylaxies• ARV

• Collectif : données épidémiologiques– Évaluation / validation des stratégies – Comparaisons / partage d’expérience

• Stade I :

1. Asymptomatique

2. Lymphadénopathies généralisées

• Stade II:

3. Perte de poids, < 10% du poids corporel

4. Manifestations cutanéo-muqueuses mineures (dermatose séborrhéique, prurigo,mycoses unguéales, ulcérations buccales récurrentes, chéilite angulaire)

5. Zona dans les cinq dernières années

6. Sinusite bactérienne récurrentes

Et/ou échelle de performance 2 : symptomatique,

activité normale

• Stade III : 7. Perte de poids, > 10 % du poids corporel

8. Diarrhée chronique inexpliquée, > 1 mois

9. Fièvre prolongée non expliquée (intermittente ou constante) , > 1 mois

10. Candidose buccale (muguet)

11. Leucoplasie chevelue de la cavité buccale

12. Tuberculose pulmonaire

13. Infections bactériennes graves (c’est-à-dire pneumonie, pyomyositis)

Et/ou échelle de performance 3 : alité < 50% du jour durant le dernier mois.

• Stade IV:14. Syndrome cachectique dû au VIH 15. Pneumopathie pneumocystis carinii16. Toxoplasmose cérébrale17. Cryptosporidiose avec diarrhée > 1 mois18. Cryptococcose extrapulmonaire19. Maladie cytomégalovirus d’un organe autre que

foie, rate ou nodule lymphatique (ex: rétinite)20. Infection au virus Herpes simplex, mucocutanée

(> 1 mois) ou viscérale21. Leucoencéphalopathie multifocale progressive22. Toute mycose endémique disséminée23. Candidose de l’œsophage, de la trachée, des

bronches

Suite stade IV:

24. Mycobactériose atypique, disséminée ou pulmonaire

25. Septicémie à salmonelle non-typhoïdique

26. Tuberculose extrapulmonaire

27. Lymphome

28. Sarcome de Kaposi

29. Encéphalopathie VIH

Et/ou échelle de performance 4 : alité > 50% de la journée durant le dernier mois.

OMS 1

OMS 2

OMS 3

OMS 4

classification OMS

Principes du TARV

Cycle réplicatif du VIH-1

RT

Provirus

ProtéinesARN

ADN

ARN

ADN

ADN

RT

Viral protease

Reversetranscriptase

ARN

ARN

Entrée

Intégrase

= amélioration de la santé

= vie normale

!!Ne veut pas dire qu’elle est nulle !!

ATTENTION !!!

• Les TARV inhibent la réplication (multiplication) du virus mais NE DETRUISENT PAS LE VIRUS

• Si arrêt du TARV = arrêt de l’inhibition

= reprise de la multiplication

Traitement continu et à vie

Effet des trithérapies antirétrovirales (HAART) sur

l’histoire naturelle du VIH

29.4%

8.8%

-6-6 HAART 3 9 150

5

10

15

20

25

30

35

40

Mois

Inci

den

ce p

ou

r 10

0 P

A

Déclin des événements SIDA sous HAART

Telenti et al. JAMA

Raison

• Déficit immunitaire = responsable de la mortalité et de la morbidité dans l’infection VIH

• HAART restaure l’immunité

Effet du HAART sur les manifestations cliniques

HAART

MECANISMES DE RESISTANCE

Les mutations de résistance aux antirétroviraux

Relation directe entre réplication virale persistante en présence

d’antirétroviraux et l’émergence de souches résistantes

Mécanismes impliqués dans l’émergence des résistances

Mécanisme de sélection des mutations de résistance (1)

• Le taux de réplication du VIH est très élevé

~ 109 nouvelles particules virales par jour

• Des erreurs de réplication peuvent survenir, résultant en erreurs dans le matériel génétique viral (faible fidélité de la transcriptase inverse)

Mécanisme de sélection des mutations de résistance (2)

• virus répliqué différent du virus d’origine

• mutations – neutres– délétères– capacité réplicative accrue en présence

d’antirétroviraux

Notion de quasi-espèces

Traitement efficace

pas de réplication virale sous traitement

Pas d ’émergence de résistance

Traitement partiellement efficace

Souche R

Initialement efficace MAIS…mutants pré-existants sont sélectionnés et se

répliquent car la réplication n’est pas entièrement contrôlée.

How drug resistance arises. Richman, DD. Scientific American , July 1998