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MINISTRE DES AFFAIRES SOCIALES ET DE LA SANT

Bulletin officiel No 2014/9 bis Fascicule spcial

AGENCE NATIONALE DE SCURIT DU MDICAMENT

ET DES PRODUITS DE SANT

Bonnes pratiques de distribution en gros

des mdicaments usage humain

MINISTRE DES AFFAIRES SOCIALES ET DE LA SANT

Date de publication : mai 2014Directeur de la publication : Franois Carayon; directeur de la direction des finances, des achats et des services

Rdactrice en chef : Catherine Baude

Ralisation : Bureau de la politique documentaire14, avenue Duquesne, 75350 Paris 07 SP, tl. : 01-40-56-45-44

AGENCE NATIONALE DE SCURIT DU MDICAMENT

ET DES PRODUITS DE SANT

Bonnes pratiques de distribution en gros

des mdicaments usage humain

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Dcision du 20 fvrier 2014 relative aux bonnes pratiques de distribution en gros de mdicaments usage humain

et modifiant larrt du 30 juin 2000

(Journal officiel de la Rpublique franaise du 25 mars 2014, texte n 2 sur 71) NOR : AFSM1400036S

Le directeur gnral de l'Agence nationale de scurit du mdicament et des produits de sant,

Vu larticle 84 de la directive 2001/83/CE du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux mdicaments usage humain,

Vu les lignes directrices (2013/C 68/01) et (2013/C 343/01) publies par la Commission europenne le 7 mars et 5 novembre 2013, en application de larticle 84 susvis, relatives aux bonnes pratiques de distribution de mdicaments usage humain,

Vu le code de la sant publique (CSP), et notamment les articles L. 5121-5, L.5124-1, L. 5124-19, R. 5124-2 et R.5124-74 et suivants,

Considrant que les lignes directrices (94/C 63/03) publies par la commission europenne en 1994 instituant des bonnes pratiques de distribution de mdicaments usage humain ne sont plus adaptes ;

Considrant les modifications apportes par la directive 2011/62/UE du 8 juin 2011 modifiant la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux mdicaments usage humain, en ce qui concerne la prvention de lintroduction dans la chane dapprovisionnement lgale de mdicaments falsifis ;

Considrant la ncessit de prendre en compte les volutions rcentes des pratiques de stockage et de distribution de mdicaments usage humain dans lUnion europenne ;

Dcide : Art. 1er. Les principes des bonnes pratiques de distribution en gros (BPDG) de

mdicaments usage humain sont dfinis en conformit avec les dispositions annexes la prsente dcision1.

Art. 2.- Ces principes des bonnes pratiques de distribution en gros de mdicaments usage humain sont applicables, aux tablissements pharmaceutiques dfinis larticle R. 5124-2 du CSP notamment aux fabricants, aux importateurs, aux exploitants chargs des oprations de distribution en gros, aux dpositaires, aux grossistes rpartiteurs ainsi qu' tout autre tablissement pharmaceutique ayant des activits de distribution en gros de mdicaments sur le territoire national ou partir du territoire national. Certaines dispositions de ce guide sappliquent galement aux personnes exerant des activits de courtage de mdicaments telles que dfinies larticle L. 5124-19 du CSP.

Art. 3 - Larrt du 30 juin 2000 relatif aux bonnes pratiques de distribution en gros des mdicaments usage humain est abrog.

Art. 4.- Le directeur de linspection est charg de lexcution de la prsente dcision, qui sera publie au Journal officiel de la Rpublique franaise.

Fait le 20 fvrier 2014 D.MARANINCHI

1 Cette dcision paratra, accompagne de son annexe, au Bulletin Officiel Sant Protection sociale et Solidarit du Ministre

des Affaires sociales et de la Sant sous le n2014 / 9bis.

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SOMMAIRE

PRAMBULE ....................................................................................................................... 5 INTRODUCTION................................................................................................................... 7 CHAPITRE 1 : GESTION DE LA QUALIT.......................................................................... 8

1.1. PRINCIPE .................................................................................................................. 8 1.2. SYSTEME QUALITE .................................................................................................. 8 1.3. GESTION DES ACTIVITES EXTERNALISEES.......................................................... 9 1.4. SURVEILLANCE ET REVUE PAR LA DIRECTION.................................................... 9 1.5. GESTION DU RISQUE QUALITE............................................................................... 9

CHAPITRE 2 : PERSONNEL...............................................................................................10 2.1. PRINCIPE .................................................................................................................10 2.2. PERSONNE RESPONSABLE ...................................................................................10 2.3. AUTRE PERSONNEL ...............................................................................................11 2.4. FORMATION.............................................................................................................11 2.5. HYGIENE ..................................................................................................................11

CHAPITRE 3 : LOCAUX ET QUIPEMENTS......................................................................12 3.1. PRINCIPE .................................................................................................................12 3.2. LOCAUX....................................................................................................................12

3.2.1. Contrle de la temprature et de l'environnement .........................................13 3.3. QUIPEMENTS ........................................................................................................13

3.3.1. Systmes informatiss.....................................................................................14 3.3.2. Qualification et validation ................................................................................14

CHAPITRE 4 : DOCUMENTATION .....................................................................................15 4.1. PRINCIPE .................................................................................................................15 4.2. GENERALITES .........................................................................................................15

CHAPITRE 5 : OPRATIONS .............................................................................................17 5.1. PRINCIPE .................................................................................................................17 5.2. QUALIFICATION DES FOURNISSEURS..................................................................17 5.3. QUALIFICATION DES DESTINATAIRES..................................................................18 5.4. RECEPTION DES MEDICAMENTS ..........................................................................18 5.5. STOCKAGE ..............................................................................................................19 5.6. DESTRUCTION DES MEDICAMENTS .....................................................................19 5.7. SELECTION ..............................................................................................................19 5.8. APPROVISIONNEMENT...........................................................................................19 5.9. EXPORTATION DANS DES PAYS TIERS ................................................................20

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CHAPITRE 6 : RECLAMATIONS, RETOURS, MDICAMENTS SUSPECTS DTRE FALSIFIS ET RAPPEL OU RETRAIT DU MARCH.........................................................21

6.1. PRINCIPE .................................................................................................................21 6.2. RECLAMATIONS ......................................................................................................21 6.3. RETOURS DES MEDICAMENTS..............................................................................21 6.4. MEDICAMENTS FALSIFIES .....................................................................................22 6.5. RAPPEL OU RETRAIT DU MARCHE DE MEDICAMENTS.......................................22

CHAPITRE 7 : ACTIVITS EXTERNALISES....................................................................24 7.1. PRINCIPE .................................................................................................................24 7.2. DONNEUR D'ORDRE ...............................................................................................24 7.3. SOUS-TRAITANT......................................................................................................24

CHAPITRE 8 : AUTO-INSPECTIONS..................................................................................25 8.1. PRINCIPE .................................................................................................................25 8.2. AUTO-INSPECTIONS ...............................................................................................25

CHAPITRE 9 : TRANSPORT...............................................................................................26 9.1. PRINCIPE .................................................................................................................26 9.2. TRANSPORT ............................................................................................................26 9.3. CONTENEURS, EMBALLAGE ET ETIQUETAGE.....................................................27 9.4. PRODUITS NECESSITANT DES CONDITIONS SPECIALES DE TRANSPORT......27

CHAPITRE 10 : DISPOSITIONS SPCIFIQUES APPLICABLES AUX COURTIERS.........29 10.1. PRINCIPE ...............................................................................................................29 10.2. SYSTEME QUALITE ...............................................................................................29 10.3. PERSONNEL ..........................................................................................................29 10.4. DOCUMENTATION.................................................................................................29

Glossaire.............................................................................................................................31

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PRAMBULE

La directive 2001/83/CE modifie du Parlement europen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux mdicaments usage humain a tabli les lignes directrices de bonnes pratiques de distribution en gros concernant les mdicaments usage humain dont la distribution requiert l'autorisation vise en son article 80. Elle prvoit galement que les lignes directrices susvises comprennent des dispositions spcifiques relatives au courtage.

Larticle L.5121-5 du code de la sant publique (CSP) prcise que la prparation, l'importation, l'exportation, la distribution en gros et l'activit de courtage de mdicaments doivent tre ralises en conformit avec des bonnes pratiques dont les principes sont dfinis par dcision de l'Agence nationale de scurit du mdicament et des produits de sant (ANSM).

Dans ce cadre, l'ANSM, par une dcision en date 20 fvrier 2014, a labor une nouvelle dition du guide des bonnes pratiques de distribution en gros (BPDG) de mdicaments usage humain, en adaptant les dispositions des lignes directrices europennes au cadre rglementaire franais. Ce guide fixe les bonnes pratiques de distribution en gros des mdicaments usage humain y compris ceux destins tre expriments sur lhomme.

Ce guide a t labor suivant le modle europen du guide de bonnes pratiques de distribution de mdicaments usage humain tel que publi par la Commission europenne, en date du 5 novembre 2013. Cette nouvelle dition se substitue celle introduite par larrt du 30 juin 2000 du ministre en charge de la sant, publie au Bulletin Officiel Solidarit - Sant N 2000/9 bis.

Le nouveau guide fait lobjet dune publication au Bulletin Officiel Spcial du Ministre des Affaires sociales et de la Sant sous le n2014/9 b is qui annule et remplace le prcdent guide publi sous le n2000/9bis.

Le prsent guide est applicable tous les tablissements pharmaceutiques dfinis larticle R. 5124-2 du CSP notamment aux fabricants, aux importateurs, aux exploitants chargs des oprations de distribution en gros, aux dpositaires, aux grossistes rpartiteurs ainsi qu' tout autre tablissement pharmaceutique ayant des activits de distribution en gros de mdicaments sur le territoire national ou partir du territoire national. Certaines dispositions de ce guide sappliquent galement aux personnes exerant des activits de courtage de mdicaments telles que dfinies larticle L. 5124-19 du code de la sant publique.

Le guide de bonnes pratiques de distribution en gros doit se lire en liaison troite avec les dispositions du CSP en particulier les articles L. 5124-1 et R. 5124-1 et suivants.

Dans la suite de ces bonnes pratiques, le terme personne responsable est utilis de manire rpte et doit tre considr comme interchangeable selon les cas avec les termes pharmacien responsable ou pharmacien dlgu ou pharmacien adjoint par dlgation du pharmacien responsable.

L'objectif du prsent guide est de garantir la qualit des mdicaments jusqu' leur livraison aux personnes autorises ou habilits dlivrer des mdicaments au public ou les utiliser. Il complte ainsi les dispositions des bonnes pratiques de fabrication auxquelles sont soumis les tablissements pharmaceutiques de fabrication et d'importation et constitue un des lments du systme de gestion de la qualit.

Ce guide rappelle les principes fondamentaux essentiels qui doivent tre respects en

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matire de distribution en gros des mdicaments. Il dfinit un cadre d'organisation gnrale de toutes les oprations ralises par les tablissements pharmaceutiques effectuant la distribution en gros et par les personnes exerant des activits de courtage de mdicaments ; il fixe galement les dispositions relatives la disponibilit des produits pharmaceutiques, la scurit d'approvisionnement, la rapidit des livraisons et aux procdures de rappel/retrait.

Ces principes ne concernent ni les relations commerciales entre les diffrents acteurs de la distribution des mdicaments ni les aspects concernant la scurit des travailleurs.

Ce guide ne s'applique pas aux mdicaments vtrinaires.

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INTRODUCTION

Les prsentes lignes directrices sont fondes sur les articles 84 et 85 ter, paragraphe 3, de la directive 2001/83/CE du Parlement europen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux mdicaments usage humain.

La distribution en gros des mdicaments est une activit importante de la gestion intgre de la chane d'approvisionnement. Aujourd'hui, le circuit de distribution des mdicaments devient de plus en plus complexe et implique de nombreux intervenants. Les prsentes lignes directrices dterminent les outils appropris pour accompagner les distributeurs en gros dans lexercice de leurs activits et pour empcher l'introduction de mdicaments falsifis dans la chane d'approvisionnement lgale. Le respect de ces lignes directrices doit permettre d'assurer le contrle de la chane de distribution et, en consquence, de maintenir la qualit et l'intgrit des mdicaments.

Selon l'article 1er, paragraphe 17, de la directive 2001/83/CE, on entend par distribution en gros des mdicaments : toute activit qui consiste se procurer, dtenir, fournir ou exporter des mdicaments, l'exclusion de la dlivrance de mdicaments au public ; ces activits sont ralises, en amont, avec des fabricants ou leurs dpositaires, des importateurs, d'autres distributeurs en gros ou, en aval, avec des pharmacies dofficine ,des pharmacies usage intrieur ou des personnes autorises ou habilites dlivrer des mdicaments au public dans l'Etat membre concern.

Toute personne agissant en qualit de distributeur en gros doit tre titulaire d'une autorisation de distribution en gros. L'article 80, point g, de la directive 2001/83/CE prvoit que les distributeurs en gros doivent se conformer aux principes et aux lignes directrices concernant les bonnes pratiques de distribution en gros (BPDG).

La possession d'une autorisation de fabricant ou dimportateur emporte celle de distribuer en gros les mdicaments couverts par cette autorisation. Les fabricants ou importateurs exerant une activit de distribution en gros de leurs propres mdicaments doivent donc se conformer aux BPDG.

La dfinition de la distribution en gros sapplique galement aux distributeurs en gros situs dans des zones douanires spcifiques, telles que les zones franches ou les entrepts francs. Toutes les obligations relatives aux activits de distribution en gros (comme l'exportation, le stockage ou lapprovisionnement) s'appliquent ces distributeurs. Les autres intervenants impliqus dans la distribution des mdicaments doivent galement se conformer aux sections pertinentes des prsentes lignes directrices.

D'autres intervenants, tels que les courtiers, peuvent aussi jouer un rle dans la chane de distribution des mdicaments. En vertu de l'article 85 ter, les personnes exerant des activits de courtage de mdicaments doivent tre soumises certaines dispositions applicables aux distributeurs en gros, ainsi qu' des dispositions spcifiques relatives au courtage.

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CHAPITRE 1 : GESTION DE LA QUALIT

1.1. PRINCIPE

Les distributeurs en gros doivent maintenir un systme qualit tablissant les responsabilits, les processus et les mesures de gestion du risque en ce qui concerne leurs activits. Toutes les activits de distribution doivent tre dfinies clairement et revues systmatiquement. Toutes les tapes critiques des processus de distribution et les changements importants doivent tre justifis et le cas chant valids. La responsabilit du systme qualit incombe aux dirigeants de l'organisation et ncessite leur implication ainsi que leur participation active et requiert la participation et l'engagement du personnel.

1.2. SYSTEME QUALITE

Le systme de gestion de la qualit doit englober la structure organisationnelle, les procdures, les processus et les ressources, ainsi que les mesures ncessaires pour garantir que le produit livr conserve sa qualit et son intgrit et qu'il reste dans la chane d'approvisionnement lgale au cours de son stockage et/ou de son transport.

Le systme qualit doit tre pleinement document et son efficacit surveille. Toutes les activits lies au systme qualit doivent tre dfinies et documentes. Un manuel qualit ou une documentation quivalente doit tre labor.

Une personne responsable doit tre nomme par la direction. Son autorit et sa responsabilit doivent tre clairement spcifies de manire garantir la mise en uvre et le maintien du systme qualit.

La direction du distributeur en gros doit garantir que le systme qualit dispose des ressources ncessaires avec un personnel comptent, des locaux, des quipements et des installations adapts et suffisants.

La taille, la structure et la complexit des activits du distributeur en gros doivent tre prises en considration lors de l'laboration ou la modification du systme qualit.

Un systme de matrise des modifications doit tre mis en place. Ce systme doit inclure les principes de gestion du risque qualit, tre adquat et efficace.

Le systme qualit doit garantir que :

i) les mdicaments sont acquis, stocks, approvisionns ou exports dans le respect des exigences des BPDG ;

ii) les responsabilits de la direction sont clairement spcifies;

iii) les mdicaments sont livrs aux bons destinataires dans un dlai satisfaisant ;

iv) des enregistrements sont effectus en mme temps ;

v) les carts par rapport aux procdures tablies sont documents et soumis une enqute ;

vi) des mesures correctives et prventives (couramment dnommes CAPA) sont prises pour rectifier les carts et les prvenir dans le respect des principes de gestion du risque qualit.

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1.3. GESTION DES ACTIVITES EXTERNALISEES

Le systme qualit doit tre tendu au contrle et l'examen de toute activit externalise relative lacquisition, au stockage, l'approvisionnement ou l'exportation de mdicaments. Ces processus doivent incorporer la gestion du risque qualit et doivent englober les lments suivants :

i) valuer que le sous-traitant possde les qualits et les comptences requises pour effectuer l'activit, et vrifier le cas chant le statut de l'autorisation ;

ii) dfinir les responsabilits et les processus de communication des parties impliques, en ce qui concerne les activits lies la qualit ;

iii) surveiller et revoir rgulirement les performances du sous-traitant, et prciser et mettre en uvre toutes les amliorations requises.

1.4. SURVEILLANCE ET REVUE PAR LA DIRECTION

La direction doit valuer, selon un processus formel et sur une base priodique, le systme qualit. L'examen doit inclure les lments suivants :

i) la mesure de l'atteinte des objectifs du systme qualit ;

ii) lvaluation des indicateurs de performance pouvant tre utiliss pour surveiller l'efficacit des processus au sein du systme qualit, tels que les rclamations, les dviations, les mesures correctives et prventives (CAPA), les modifications des processus, les retours sur les activits externalises, les processus d'auto-valuation, y compris les conclusions de lvaluation du risque et les audits ainsi que les valuations externes, telles que les inspections, les carts et les audits clients ;

iii) les nouvelles rglementations, orientations et enjeux associs la qualit qui peuvent avoir une incidence sur le systme de gestion de la qualit ;

iv) les innovations susceptibles d'amliorer le systme qualit ;

v) les modifications de l'environnement et des objectifs conomiques.

Les conclusions de chaque valuation du systme qualit ralise par la direction doivent tre documentes en temps utile et communiques efficacement au sein de l'entreprise.

1.5. GESTION DU RISQUE QUALITE

La gestion du risque qualit est un processus systmatique d'valuation, de contrle, de communication et d'examen des risques pour la qualit des mdicaments. Ce processus peut tre appliqu la fois proactivement et rtroactivement.

La gestion du risque qualit doit garantir que l'valuation du risque pour la qualit est fonde sur des connaissances scientifiques, sur lexprience du processus et qu'elle est troitement lie au final la protection du patient. Le niveau d'effort, la formalisation et la documentation du processus doivent tre proportionnels au niveau de risque. Des exemples des processus et des applications de la gestion du risque qualit se trouvent dans les lignes directrices Q9 de la Confrence Internationale sur l'Harmonisation (ICH).

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CHAPITRE 2 : PERSONNEL

2.1. PRINCIPE

Une distribution en gros correcte des mdicaments repose sur lensemble du personnel. Pour cette raison, il faut disposer d'un personnel comptent en nombre suffisant pour effectuer toutes les tches dont est responsable le distributeur en gros. Les responsabilits individuelles doivent tre clairement comprises par le personnel et formalises.

2.2. PERSONNE RESPONSABLE

Une personne responsable doit tre dsigne par le distributeur en gros. Elle doit avoir les qualifications et doit rpondre aux exigences requises par la lgislation en vigueur. La personne responsable doit avoir les comptences et l'exprience adquates ainsi que des connaissances et une formation dans le domaine des bonnes pratiques de distribution en gros.

La personne responsable doit assumer ses responsabilits personnellement et doit tre joignable en continu. Elle peut dlguer des tches mais pas ses responsabilits.

La fiche de fonction de la personne responsable doit dfinir lautorit ncessaire dont elle doit disposer pour prendre des dcisions en lien avec les responsabilits qui lui sont confies. Le distributeur en gros doit confier la personne responsable l'autorit, les ressources et les responsabilits ncessaires pour accomplir ses missions.

La personne responsable doit accomplir ses missions de manire garantir que le distributeur en gros puisse prouver qu'il respecte les BPDG et que les obligations de service public sont remplies.

Les missions de la personne responsable portent notamment sur les tches suivantes :

i) garantir qu'un systme de gestion de la qualit est mis en place et maintenu ;

ii) grer les activits autorises ainsi que l'exactitude et la qualit des enregistrements ;

iii) garantir que des programmes de formation initiale et continue sont mis en uvre et tenus jour ;

iv) coordonner et accomplir immdiatement toutes les actions de rappel ou de retrait de mdicaments ;

v) garantir que les rclamations des clients sont traites efficacement ;

vi) garantir que les fournisseurs et les clients sont approuvs ;

vii) approuver toute activit de sous-traitance susceptible d'avoir des rpercussions sur la conformit aux BPDG ;

viii) garantir que des auto-inspections sont ralises intervalles rguliers, suivant un programme prtabli et que les mesures correctives ncessaires sont mises en place ;

ix) enregistrer les dlgations de pouvoir ;

x) dcider de la destination finale des produits retourns, refuss, rappels/retirs du march

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ou falsifis ;

xi) autoriser la remise dans le circuit de distribution de tout mdicament retourn ;

xii) garantir que les exigences applicables certains produits par le droit national sont respectes.

2.3. AUTRE PERSONNEL

Un personnel comptent et en nombre suffisant doit tre impliqu tous les stades des activits de distribution en gros de mdicaments. Les effectifs doivent tre dtermins en fonction du volume et de l'importance des activits.

La structure organisationnelle du distributeur en gros doit tre tablie dans un organigramme. Le rle, les responsabilits et les relations entre les membres du personnel doivent tre clairement indiqus.

Le rle et les responsabilits des personnes employes dans des postes cls doivent tre dfinis dans des fiches de fonction crites, de mme que les dispositions pour les remplacements.

2.4. FORMATION

Tout le personnel impliqu dans des activits de distribution en gros doit recevoir une formation relative aux exigences des BPDG. Il doit disposer des comptences et de l'exprience appropries pralablement lexcution de ses tches.

Le personnel doit recevoir une formation initiale et continue en rapport avec les missions attribues, fonde sur des procdures crites et selon un programme de formation crit. La personne responsable doit galement maintenir le niveau de comptences en BPDG du personnel en lui faisant suivre rgulirement des formations.

En outre, la formation doit comprendre des aspects relatifs l'identification des mdicaments et la prvention de l'introduction de mdicaments falsifis dans la chane pharmaceutique d'approvisionnement.

Le personnel qui travaille avec des mdicaments dont la manipulation est soumise des conditions plus strictes doit recevoir une formation spcifique. Figurent notamment parmi ces produits, les produits dangereux, les matriaux radioactifs, les mdicaments exposant des risques particuliers d'abus (notamment les stupfiants et les psychotropes) et les mdicaments thermosensibles.

Toutes les formations doivent tre enregistres, et leur efficacit doit tre priodiquement value et documente.

2.5. HYGIENE

Des procdures appropries en matire d'hygine du personnel, en relation avec les activits effectues, doivent tre tablies et respectes. Ces procdures doivent couvrir la sant, l'hygine et la tenue vestimentaire du personnel.

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CHAPITRE 3 : LOCAUX ET QUIPEMENTS

3.1. PRINCIPE

Les distributeurs en gros doivent disposer de locaux, d'installations et d'quipements adapts et suffisants de faon assurer une bonne conservation et une bonne distribution des mdicaments. En particulier, les locaux doivent tre propres, secs et maintenus dans des limites de temprature acceptables.

3.2. LOCAUX

Les locaux doivent tre conus ou adapts de manire assurer le maintien des conditions de stockage requises. Ils doivent tre en bon tat, correctement scuriss, et leur capacit suffisante pour permettre de stocker et de manipuler les mdicaments en toute scurit. Les espaces de stockage doivent tre clairs de manire adquate pour permettre d'accomplir toutes les oprations de manire correcte et sre.

Si les locaux ne sont pas directement exploits par le distributeur en gros, un contrat de sous-traitance doit tre tabli. Ces locaux doivent tre couverts par une autorisation de distribution en gros distincte.

Les mdicaments doivent tre stocks dans des zones spares, clairement dlimites et dont l'accs est limit au personnel autoris. Tout autre systme remplaant cette sparation physique tel quun systme lectronique doit offrir le mme niveau de scurit et tre valid.

Les mdicaments en attente d'une dcision quant leur devenir ou les mdicaments qui ont t retirs du stock de distribution doivent tre spars des autres mdicaments, soit physiquement soit par un systme lectronique quivalent. Il peut s'agir par exemple de tout mdicament suspect d'tre falsifi ou des mdicaments retourns. Les mdicaments provenant d'un pays tiers mais non destins au march de l'Union doivent tre galement spars physiquement. Tout mdicament falsifi, prim, rappel/retir du march ou refus se trouvant dans la chane d'approvisionnement doit tre immdiatement spar physiquement de tous les autres mdicaments et stock dans une zone prvue cet effet. Ces zones doivent tre scurises pour garantir que les produits sont bien spars du stock distribuable. Ces zones doivent tre clairement identifies.

Une attention spciale doit tre porte au stockage de mdicaments ncessitant une manipulation spcifique, conformment la lgislation en vigueur. Des conditions spciales de stockage ou des autorisations spciales peuvent tre requises pour ces produits (par ex. les mdicaments stupfiants ou psychotropes).

Les matriaux radioactifs et autres produits dangereux, ainsi que les produits prsentant des risques d'inflammation ou d'explosion particuliers (par ex. les gaz usage mdical, les combustibles, les liquides et solides inflammables), doivent tre stocks dans une ou plusieurs zones rserves cet effet, rgies par la lgislation en vigueur et soumis des mesures de scurit adquates.

Les zones de rception et d'expdition doivent permettre la protection des produits des intempries. Les zones de rception, d'expdition et de stockage doivent tre spares de manire adquate. Des procdures de contrle des produits rceptionns ou expdis doivent tre prvues. Les zones de rception o sont vrifies les livraisons doivent tre identifies et quipes de manire adquate.

Des mesures doivent tre prises pour empcher lentre de personnes non autorises. Ces mesures peuvent notamment comporter des moyens de contrle daccs, des alarmes anti-

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intrusion. Les visiteurs doivent tre accompagns.

Les locaux et les installations de stockage doivent tre propres et exempts de dtritus et de poussires. Des programmes, des instructions et des enregistrements de nettoyage doivent tre mis en place. Des quipements et des produits de nettoyage appropris doivent tre choisis et utiliss de manire ce qu'ils ne constituent pas une source de contamination.

Les locaux doivent tre conus et quips pour assurer une protection contre l'entre d'insectes, de rongeurs et d'autres animaux. Un programme de prvention contre ces nuisibles doit tre mis en place.

Les salles de repos, les cabinets de toilette et les caftrias des employs doivent tre spars de manire adquate des zones de stockage. La prsence d'aliments, de boissons, d'articles pour fumeurs ou de mdicaments usage personnel doit tre interdite dans les zones de stockage.

3.2.1. Contrle de la temprature et de l'environnement

Des quipements et des procdures appropris doivent tre mis en place pour vrifier l'environnement de stockage des mdicaments. Les facteurs environnementaux considrer sont notamment la temprature, la lumire, l'humidit et la propret des locaux. Une carte des tempratures de la zone de stockage doit tre tablie dans des conditions reprsentatives avant toute utilisation. La localisation de l'quipement de surveillance des tempratures doit tre dtermine en fonction des rsultats de l'exercice de cartographie, pour garantir que les dispositifs de surveillance sont positionns dans les zones qui connaissent les fluctuations extrmes. L'exercice de cartographie doit tre rpt en fonction des rsultats d'une valuation des risques ou chaque modification importante de l'infrastructure ou de l'quipement de rgulation des tempratures. Pour les locaux de petite taille (de quelques mtres carrs) qui sont temprature ambiante, une valuation des risques potentiels (par ex. appareils de chauffage) doit tre effectue et des quipements de surveillance de la temprature doivent tre disposs en consquence.

3.3. QUIPEMENTS

Tous les quipements qui ont une incidence sur le stockage et la distribution des mdicaments doivent tre conus, installs et entretenus de manire convenir l'usage auquel ils sont destins. Une maintenance prventive doit tre mise en place pour les quipements essentiels au bon fonctionnement des oprations de stockage et de distribution.

Les quipements utiliss pour contrler ou surveiller l'environnement dans lequel les mdicaments sont stocks doivent tre talonns intervalles dfinis sur la base d'une valuation de leurs fiabilits et des risques.

La traabilit de ltalonnage un talon de mesure national ou international doit tre prvue. Des systmes d'alarme appropris doivent tre mis en place pour alerter en cas d'carts par rapport aux conditions de stockage prdfinies. Des niveaux d'alarme doivent tre prvus et les dispositifs doivent tre rgulirement tests pour garantir leur bon fonctionnement.

Les rparations, l'entretien et ltalonnage des quipements doivent tre effectus de manire ne pas compromettre l'intgrit des mdicaments.

Les activits de rparation, d'entretien et dtalonnage des quipements essentiels doivent tre ralises et enregistres. Sont considrs comme essentiels des quipements tels que

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les chambres froides, les alarmes anti-intrusion et les systmes de contrle d'accs, les rfrigrateurs, les thermohygromtres, ou autres dispositifs d'enregistrement de la temprature et de l'humidit, les units de traitement de l'air et tout quipement utilis en relation avec la chaine de distribution.

3.3.1. Systmes informatiss

Avant la mise en service d'un systme informatis, il doit tre prouv, par des validations ou des vrifications adquates, que le systme est capable d'obtenir les rsultats dsirs de manire fiable, prcise et reproductible. Une description crite dtaille du systme doit tre disponible (comprenant le cas chant des schmas). Le document doit tre tenu jour. Il doit dcrire les principes, les objectifs, les mesures de scurit, le champ d'application et les principales caractristiques du systme, comment il est utilis et ses interactions avec d'autres systmes. Les donnes ne doivent tre saisies ou modifies que par les personnes habilites le faire.

Les donnes doivent tre scurises par des moyens physiques ou lectroniques et protges contre toute modification accidentelle ou non autorise. Les donnes stockes doivent faire priodiquement l'objet d'un contrle d'accessibilit. Elles doivent tre protges par des sauvegardes rgulires. Les donnes sauvegardes doivent tre conserves pendant la dure indique dans la lgislation nationale, mais au moins cinq ans, dans un endroit scuris et spar.

Les procdures suivre en cas de dfaillance ou darrt du systme doivent tre prvues et inclure notamment des systmes de restauration des donnes.

3.3.2. Qualification et validation

Les distributeurs en gros doivent dterminer quelle qualification des quipements essentiels et/ou quelle validation des processus essentiels sont ncessaires pour garantir une installation et un fonctionnement corrects. Le champ et l'tendue de ces qualifications et/ou de validations (stockage, processus de prparation de commandes et d'emballage, etc.) doivent tre dtermins sur la base d'une approche documente du risque.

Les quipements et processus doivent respectivement tre qualifis et/ou valids avant leur mise en service et aprs tout changement important (par exemple aprs une rparation ou un entretien).

Des rapports de validation et de qualification doivent tre tablis, rsumant les rsultats obtenus et commentant tout cart observ. Les carts par rapport aux protocoles tablis doivent tre documents et des mesures complmentaires doivent tre prises pour corriger les carts et viter qu'ils ne se reproduisent ultrieurement (mesures correctives et prventives : CAPA). Les principes des CAPA doivent tre appliqus si ncessaire. La preuve qu'un processus ou un quipement a obtenu une validation et une acceptation satisfaisante doit tre tablie et approuve par le personnel appropri.

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CHAPITRE 4 : DOCUMENTATION

4.1. PRINCIPE

Une bonne documentation constitue un lment essentiel du systme qualit. Une documentation crite doit viter les erreurs lies la communication orale et permettre de retracer l'historique des oprations pertinentes relatives la distribution des mdicaments.

4.2. GENERALITES

La documentation comprend toutes les procdures crites, les instructions, les contrats, les archives et les donnes, sous format papier ou lectronique. La documentation doit tre facilement disponible/accessible.

En ce qui concerne le traitement des donnes personnelles des employs, des plaignants ou de toute autre personne physique, la loi 78-17 du 6 janvier 1978 modifie relative l'informatique, aux fichiers et aux liberts, sapplique au traitement des donnes caractre personnel et la libre circulation de ces donnes.

La documentation doit tre suffisamment complte en ce qui concerne le champ d'activit du distributeur en gros et comprhensible pour le personnel. Elle doit tre rdige dans un style clair, sans ambigut et sans erreur.

Les procdures doivent tre approuves, signes et dates par la personne responsable.

La documentation doit tre approuve, signe et date, par des personnes autorises tel que requis. Elle ne doit pas tre manuscrite. Toutefois, si cela est ncessaire, un espace suffisant doit tre prvu pour ces donnes.

Toute correction apporte au document doit tre date et signe. La correction doit permettre la lecture des informations originales. Le cas chant, la raison de la correction doit tre consigne.

Les documents doivent tre conservs pendant la dure indique dans la lgislation nationale, mais pendant au moins cinq ans. Les donnes personnelles doivent tre supprimes ou rendues anonymes ds que leur conservation n'est plus ncessaire aux fins des activits de distribution.

Chaque employ doit avoir aisment accs toute la documentation ncessaire l'excution de ses tches.

Des procdures jour et approuves doivent tre utilises. Le contenu des documents ne doit pas tre ambigu. Le titre, la nature et l'objet des documents doivent tre clairement indiqus. Les documents doivent tre rgulirement rviss et tenus jour. Un contrle des versions doit tre appliqu aux procdures. Lorsquun document a t rvis, un systme doit tre prvu pour que lutilisation par inadvertance de documents prims ne soit pas possible. Les procdures remplaces ou obsoltes doivent tre retires des postes de travail et archives.

Toute transaction d'entre, de sortie ou de courtage de mdicaments, doit tre conserve soit sous forme de factures d'achats/ventes, de bordereaux de livraison, soit sous forme informatique, soit sous toute autre forme approprie.

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Les documents conservs doivent comporter au moins les informations suivantes:

i) la date de la transaction ;

ii) la dnomination du mdicament ou autre produit pharmaceutique ;

iii) la quantit reue, fournie ou ayant fait l'objet d'un courtage ;

iv) le nom et l'adresse du fournisseur, du client, du courtier ou du destinataire, selon le cas ;

v) le numro de lot du mdicament.

En outre, en ce qui concerne les mdicaments destins tre expriments sur lhomme, lenregistrement relatif aux transactions dentre doit comporter outre les indications figurant larticle R.5124-58 du code de la sant publique, la rfrence de lessai, la rfrence permettant de connatre la formule intgrale et le numro de lot de fabrication, et toute information ncessaire au suivi de ces mdicaments dans le cadre de lessai.

Les enregistrements doivent tre effectus au moment o chaque opration est ralise.

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CHAPITRE 5 : OPRATIONS

5.1. PRINCIPE

Toutes les actions entreprises par les distributeurs en gros doivent garantir que l'identification du mdicament n'est pas compromise et que la distribution en gros du mdicament est effectue dans le respect des informations mentionnes sur le conditionnement extrieur. Les distributeurs en gros doivent utiliser tous les moyens ncessaires pour rduire au minimum le risque dintroduction de mdicaments falsifis dans la chane d'approvisionnement lgale.

Tous les mdicaments distribus dans l'Union europenne (UE) par un distributeur en gros doivent tre couverts par une autorisation de mise sur le march accorde par l'UE ou par un tat membre.

Tout distributeur en gros autre que le titulaire de l'autorisation de mise sur le march qui importe un mdicament d'un autre tat membre doit notifier son intention d'importer ce mdicament au titulaire de l'autorisation de mise sur le march et l'autorit comptente de l'tat membre dans lequel ledit mdicament sera import. Toutes les oprations cls mentionnes ci-dessous doivent tre dtailles dans une documentation approprie au sein du systme qualit.

5.2. QUALIFICATION DES FOURNISSEURS

Les distributeurs en gros doivent se procurer leurs mdicaments auprs de personnes qui soit possdent elles-mmes une autorisation de distribution en gros, soit dtiennent une autorisation de fabrication ou dimportation couvrant le mdicament en question.

Les distributeurs en gros recevant des mdicaments provenant de pays tiers aux fins de leur importation, cest--dire aux fins de leur mise sur le march de l'UE, doivent tre titulaires d'une autorisation dimportation.

Lorsquun mdicament est obtenu auprs d'un autre distributeur en gros, lacqureur doit vrifier que ce distributeur en gros respecte les principes et les lignes directrices des bonnes pratiques de distribution et qu'il dtient une autorisation de distribution en gros, par exemple en utilisant la base de donnes de l'Union. Lorsqu'un mdicament est obtenu par courtage, le distributeur en gros doit vrifier que le courtier impliqu est enregistr et qu'il satisfait aux exigences fixes au chapitre 10 des BPDG.

Pralablement toute acquisition de mdicaments, les fournisseurs doivent tre qualifis et approuvs par lacqureur. Cette qualification doit tre dcrite dans une procdure et les rsultats documents et vrifis priodiquement.

Avant tout contrat conclu avec tout nouveau fournisseur, le distributeur en gros doit vrifier avec tout le soin requis ses qualits, sa comptence et sa fiabilit. Il doit notamment attacher une attention particulire :

i) la rputation ou la fiabilit du fournisseur ;

ii) aux offres de mdicaments les plus susceptibles d'tre falsifis ;

iii) aux offres importantes de mdicaments qui ne sont gnralement disponibles qu'en quantit limite ;

iv) aux prix inhabituels.

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5.3. QUALIFICATION DES DESTINATAIRES

Les distributeurs en gros doivent garantir qu'ils napprovisionnent en mdicaments que des personnes qui possdent elles-mmes une autorisation de distribution en gros ou qui sont autorises ou habilites dlivrer des mdicaments au public, ou aux investigateurs habilits les exprimenter sur lhomme.

Les vrifications et revrifications priodiques peuvent comporter : la demande de la copie des autorisations du client conformment au droit national, la vrification du statut sur le site Internet d'une autorit comptente, la demande de la preuve des qualifications ou de l'habilitation conformment au droit national.

Les distributeurs en gros doivent surveiller leurs transactions et enquter sur toute irrgularit observe dans les ventes des mdicaments stupfiants, psychotropes ou autres substances dangereuses. Des ventes inhabituelles qui peuvent indiquer un dtournement ou un msusage du mdicament doivent faire l'objet d'une investigation et doivent tre signales aux autorits comptentes le cas chant.

Des mesures doivent tre prises pour garantir l'accomplissement de toute obligation de service public qui leur est impose.

5.4. RECEPTION DES MEDICAMENTS

L'objectif de la rception est de garantir que la livraison est correcte, que les mdicaments proviennent de fournisseurs approuvs et qu'ils n'ont subi aucun dgt visible pendant le transport.

Les mdicaments ncessitant un stockage spcial ou des mesures de scurit spciales doivent tre traits en priorit et, ds que les vrifications adquates sont effectues, ils doivent tre immdiatement transfrs dans des installations de stockage appropries.

Tout lot de mdicaments destins aux pays de l'UE et de l'Espace conomique europen (EEE) ne doit pas tre transfr dans le stock de distribution avant d'avoir obtenu la garantie, conformment aux procdures crites, qu'il est autoris tre distribu. Pour tout lot provenant d'un autre tat membre, son transfert dans le stock de distribution doit tre prcd d'un contrle minutieux, effectu par du personnel ayant reu une formation adquate, du compte rendu de contrle vis l'article 51, de la directive 2001/83/CE ou d'une autre preuve d'autorisation de distribution tablie sur la base d'un systme quivalent.

Cependant, les dpositaires peuvent stocker des mdicaments non librs sous rserve que la distribution soit effectue aprs que le fabricant ou limportateur ait procd leur libration.

Une procdure crite doit tre tablie pour mettre en uvre la libration de ces mdicaments chez le dpositaire approuve notamment par le pharmacien responsable du fabricant ou de limportateur et par le pharmacien responsable de lexploitant.

Cette procdure doit prvoir un enregistrement des oprations effectues.

Par ailleurs, les distributeurs de mdicaments exprimentaux ne peuvent rceptionner, stocker et distribuer que des mdicaments qui ont t librs c'est--dire des mdicaments pour lesquels le fabricant a certifi quils rpondent aux exigences du dossier de spcifications du mdicament destin tre expriment sur lhomme.

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5.5. STOCKAGE

Les mdicaments et si ncessaire, les produits de sant doivent tre stocks sparment d'autres produits susceptibles de les dgrader et dans des conditions les protgeant de toute dtrioration par la lumire, l'humidit, la temprature ou d'autres facteurs externes. Une attention particulire doit tre porte aux produits ncessitant des conditions de stockage spcifiques.

Les emballages de transport des mdicaments rceptionns doivent tre nettoys, si ncessaire, avant leur stockage.

Des conditions adquates et une scurit approprie doivent tre garanties durant le stockage.

La rotation des stocks doit tre assure suivant le principe FEFO (premier prim, premier sorti). Toute exception doit tre justifie.

Les mdicaments doivent tre manipuls et stocks de manire viter les coulements, la casse, la contamination et le mlange de produits. Ils ne doivent pas tre stocks mme le sol, moins que l'emballage ne le permette (dans le cas par exemple de certaines bouteilles de gaz usage mdical).

Les mdicaments qui arrivent premption ou dont la date de premption est dpasse doivent tre retirs immdiatement du stock de distribution soit physiquement soit par tout autre moyen lectronique quivalent.

Des inventaires des stocks doivent tre effectus rgulirement en tenant compte des exigences de la lgislation nationale. Les carts constates doivent faire l'objet d'une enqute et doivent tre documentes.

5.6. DESTRUCTION DES MEDICAMENTS

Les mdicaments destins tre dtruits doivent tre identifis de manire adquate, spars des autres et manipuls conformment une procdure crite.

La destruction de mdicaments doit tre ralise dans le respect de la lgislation en vigueur en matire de manipulation, de transport et d'limination de ces produits.

En outre, lexpdition pour destruction des mdicaments destins tre expriments sur lhomme ne peut intervenir sans autorisation du promoteur.

Un enregistrement de tous les mdicaments dtruits doit tre conserv.

5.7. SELECTION

Des contrles doivent tre en place pour garantir que le mdicament slectionn est le bon. Lors de sa slection, le mdicament doit avoir une dure de premption rsiduelle approprie.

5.8. APPROVISIONNEMENT

Pour tout approvisionnement de mdicaments, un document crit (par exemple un bordereau de livraison) doit tre joint, permettant de connatre la date, le nom et la forme pharmaceutique du mdicament ainsi que le numro de lot, la quantit fournie ; le nom et l'adresse du fournisseur ; le nom et l'adresse de livraison du destinataire (et les locaux de

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stockage effectif si diffrents) ainsi que les conditions de stockage et de transport applicables. Des enregistrements doivent tre tenus afin de retrouver la localisation relle du mdicament.

En ce qui concerne les mdicaments destins tre expriments sur lhomme, lenregistrement relatif aux transactions de sortie doit comporter notamment la rfrence de lessai, la rfrence permettant de connatre la formule intgrale et le numro de lot de fabrication, et toute information ncessaire au suivi de ces mdicaments dans le cadre de lessai.

5.9. EXPORTATION DANS DES PAYS TIERS

L'exportation de mdicaments entre dans la dfinition de la distribution en gros de mdicaments . Une personne qui exporte des mdicaments doit dtenir une autorisation de distribution en gros ou une autorisation de fabrication/importation. C'est galement le cas si cette personne exerce son activit en zone douanire spcifique.

Les rgles de la distribution en gros s'appliquent dans leur totalit dans le cas des exportations de mdicaments. Nanmoins, dans le cas de l'exportation de mdicaments, ceux-ci n'ont pas besoin d'tre couverts par une autorisation de mise sur le march rgie par le droit de l'Union ou d'un tat membre. Les distributeurs en gros doivent prendre les mesures appropries pour viter que ces mdicaments ne soient mis sur le march de l'Union. Lorsque les distributeurs en gros fournissent des mdicaments des personnes dans des pays tiers, ils s'assurent qu'ils ne s'adressent qu' des personnes qui sont autorises ou habilites recevoir des mdicaments en vue d'une distribution en gros ou d'une dlivrance au public dans le respect des dispositions juridiques et administratives du pays concern.

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CHAPITRE 6 : RECLAMATIONS, RETOURS, MDICAMENTS SUSPECTS DTRE FALSIFIS ET RAPPEL OU RETRAIT DU MARCH

6.1. PRINCIPE

Toute rclamation, tout retour, toute suspicion de falsification et tout rappel/retrait du march doit tre enregistr et trait avec soin, selon des procdures crites. Les enregistrements doivent tre mis la disposition des autorits comptentes. Une valuation des mdicaments retourns doit tre effectue avant d'autoriser sa remise en distribution. Une approche cohrente de tous les intervenants de la chane d'approvisionnement est ncessaire afin de mener bien la lutte contre les mdicaments falsifis.

6.2. RECLAMATIONS

Les rclamations doivent tre enregistres avec les dtails dorigine qui sy rattachent. Une distinction doit tre effectue entre les rclamations relatives la qualit d'un mdicament et celles relatives la distribution en gros. En cas de rclamation relative la qualit d'un mdicament et un ventuel dfaut, le fabricant, lexploitant et/ou le titulaire de lautorisation de mise sur le march ou le promoteur de lessai clinique doit tre immdiatement inform. Toute rclamation relative la distribution en gros doit faire l'objet d'une enqute approfondie visant identifier l'origine ou le motif de la rclamation.

Une personne doit tre nomme pour traiter les rclamations et doit disposer de personnel en nombre suffisant pour lassister dans cette tche.

Le cas chant, aprs enqute et valuation de la rclamation, des mesures de suivi appropries (y compris les mesures CAPA) doivent tre prises. Lorsque la situation lexige, une notification aux autorits nationales comptentes doit tre effectue.

6.3. RETOURS DES MEDICAMENTS

Les mdicaments retourns doivent tre grs selon une procdure crite base sur le risque tenant compte du produit concern, des conditions de stockage requises et du temps qui sest coul depuis sa premire expdition. Les retours doivent seffectuer conformment au droit national et aux accords contractuels entre les parties.

Les mdicaments qui ont quitt les locaux du distributeur en gros ne peuvent tre rincorpors dans le stock de distribution que si toutes les conditions suivantes sont remplies :

i) les mdicaments disposent de leur conditionnement extrieur non ouvert et intact, sont en bon tat, ne sont pas arrivs premption et nont pas t rappels/retirs du march ;

ii) les mdicaments retourns par un client non autoris les distribuer en gros ou par une pharmacie dofficine sont remis dans le stock de distribution la condition quils aient t retourns dans un dlai acceptable, par exemple dix jours ;

iii) le client a apport la preuve que les mdicaments ont t transports, stocks et manipuls conformment aux conditions spcifiques de stockage ;

iv) les mdicaments doivent avoir t examins et valus par une personne suffisamment forme, comptente et habilite cette fin ;

v) le distributeur en gros dispose de preuves suffisantes pour sassurer que le mdicament a t fourni au client concern (copies de bordereaux de livraison originaux ou identification

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des numros de facture, etc.), que le numro de lot des mdicaments est connu, et que rien ne peut porter croire quil sagit dun mdicament falsifi.

En outre, pour les mdicaments retourns soumis des conditions spcifiques de temprature de stockage, tels que le stockage au froid, la remise dans le stock de distribution nest possible que sil existe des preuves documentes prouvant quils ont t stocks sans interruption dans les conditions requises. En cas dcart, une valuation du risque doit tre effectue, sur la base de laquelle le maintien de la qualit du produit peut tre dmontr.

Les documents produire doivent comporter les lments relatifs :

i) la livraison au client ;

ii) lexamen du produit ;

iii) louverture de lemballage de transport ;

iv) au retour du produit dans lemballage de transport ;

v) la collecte et au renvoi au distributeur en gros ;

vi) la remise dans la chambre froide du site du distributeur en gros.

Les mdicaments remis dans le stock de distribution doivent tre disposs en respectant le principe premier prim, premier sorti (FEFO).

Les mdicaments vols qui ont t rcuprs ne doivent pas tre remis dans le stock de distribution.

6.4. MEDICAMENTS FALSIFIES

Les distributeurs en gros doivent informer sans dlai lautorit comptente et le titulaire de lautorisation de mise sur le march des mdicaments quils identifient comme tant falsifis ou quils souponnent de ltre. Une procdure doit tre mise en place cet effet. Toute rception de mdicaments prsums falsifis doit faire lobjet dun enregistrement avec tous les dtails originaux et une enqute doit tre engage.

Les mdicaments falsifis identifis dans la chane de distribution doivent tre immdiatement, identifis en tant que tels, spars des autres mdicaments et stocks dans une zone ddie. Toutes les activits ncessaires au traitement de ces produits doivent tre documentes et les enregistrements conservs.

6.5. RAPPEL OU RETRAIT DU MARCHE DE MEDICAMENTS

Lefficacit des dispositions relatives ces oprations doit tre value rgulirement (au moins une fois par an).

Ces oprations doivent pouvoir tre engages rapidement et tout moment.

Le distributeur en gros doit suivre les instructions contenues dans le message de rappel ou de retrait du march qui est, le cas chant, approuv par les autorits comptentes.

Cette opration doit tre enregistre au moment o elle est effectue. Les enregistrements doivent tre facilement accessibles aux autorits comptentes.

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Les enregistrements relatifs la distribution doivent tre facilement accessibles toute personne responsable du rappel/retrait et doivent contenir des informations suffisantes relatives aux distributeurs en gros et aux clients fournis directement (adresse, numro de tlphone et/ou de tlcopie aux heures douverture et en dehors des heures douverture, numros de lot et quantits distribues), ce qui inclut les destinataires de mdicaments exports et dchantillons mdicaux gratuits.

Le droulement du rappel doit tre enregistr en vue d'un rapport final.

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CHAPITRE 7 : ACTIVITS EXTERNALISES

7.1. PRINCIPE

Toute activit couverte par les lignes directrices en matire de BPDG qui est externalise doit tre correctement dfinie, accepte et contrle afin d'viter les malentendus susceptibles d'affecter l'intgrit du produit. Un contrat crit doit tre tabli entre le donneur d'ordre et le sous-traitant, en vue de fixer clairement les obligations de chaque partie.

7.2. DONNEUR D'ORDRE

Le donneur d'ordre est responsable des activits qu'il sous-traite.

Le donneur d'ordre a la responsabilit dvaluer les comptences du sous-traitant raliser correctement le travail demand et de sassurer, dans le cadre du contrat et au moyen d'audits, du respect des principes et des lignes directrices des BPDG. Un audit du sous-traitant doit tre ralis avant le dbut des activits sous-traites et chaque modification. La frquence de l'audit doit tre dfinie en fonction du risque, lequel dpend de la nature des activits de sous-traitance. Les audits doivent tre autoriss tout moment.

Le donneur d'ordre doit procurer au sous-traitant toutes les informations ncessaires la ralisation correcte des oprations sous contrat conformment aux exigences spcifiques du mdicament et toute autre exigence pertinente.

7.3. SOUS-TRAITANT

Le sous-traitant doit possder des locaux et des quipements adquats, des procdures, des connaissances, l'exprience et le personnel comptent pour effectuer le travail confi par le donneur d'ordre.

Le sous-traitant ne doit pas sous-traiter un tiers, tout ou partie du travail qui lui a t confi par contrat, sans que le donneur dordre nait effectu une valuation pralable et donn son accord. Un audit de ce tiers doit tre ralis par le donneur dordre ou le sous-traitant. Les dispositions prises entre le sous-traitant et un tiers doivent garantir que les informations relatives la distribution en gros sont disponibles de la mme faon qu'elles le seraient entre le premier donneur d'ordre et le sous-traitant.

Le sous-traitant doit sabstenir de toute activit susceptible d'affecter ngativement la qualit du ou des mdicaments manipuls pour le donneur d'ordre.

Le sous-traitant doit transmettre, au donneur d'ordre, toute information susceptible d'affecter ngativement la qualit du ou des mdicaments, conformment aux dispositions du contrat.

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CHAPITRE 8 : AUTO-INSPECTIONS

8.1. PRINCIPE

Des auto-inspections doivent tre menes en vue de contrler la mise en uvre et le respect des principes des BPDG et de proposer les mesures correctives ncessaires.

8.2. AUTO-INSPECTIONS

Un programme d'auto-inspection doit tre tabli couvrant tous les aspects des BPDG et le respect de la rglementation, des lignes directrices et des procdures, lintrieur dun calendrier dfini. Les auto-inspections peuvent tre divises en plusieurs auto-inspections individuelles dont le champ est limit.

Les auto-inspections doivent tre conduites de manire impartiale et approfondie par des personnes comptentes de lentreprise dsignes cette fin. Des audits indpendants raliss par des experts externes peuvent galement savrer utiles, mais ne peuvent se substituer l'auto-inspection.

Toutes les auto-inspections doivent tre enregistres. Les rapports doivent contenir toutes les observations faites pendant l'inspection. Une copie du rapport doit tre transmise la direction et aux personnes concernes. Lorsque des carts et/ou des non conformits sont constates, leur cause doit tre dtermine et les mesures correctives et prventives (CAPA) doivent tre documentes et suivies.

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CHAPITRE 9 : TRANSPORT

9.1. PRINCIPE

Il incombe au distributeur en gros de protger les mdicaments contre la casse, laltration ou le vol, et de garantir que les conditions de temprature sont maintenues dans des limites acceptables pendant le transport.

Indpendamment du mode de transport, le distributeur en gros doit prouver que les mdicaments n'ont pas t exposs des conditions risquant de compromettre leur qualit et leur intgrit. Une approche base sur le risque doit tre suivie lorsqu'il s'agit de planifier le transport.

9.2. TRANSPORT

Les conditions de stockage dans lesquelles les mdicaments doivent tre conservs sont maintenues pendant le transport dans les limites dfinies par le fabricant ou sur le conditionnement extrieur.

Toute excursion de temprature ou dommage caus aux mdicaments pendant le transport doit tre signal au distributeur en gros et au destinataire des mdicaments. Une procdure doit tre galement prvue pour enquter sur les excursions de temprature et traiter celles-ci.

Il incombe au distributeur en gros de garantir que les vhicules et les quipements utiliss pour distribuer, stocker ou manipuler les mdicaments sont adapts l'usage auquel ils sont destins et quips de manire adquate pour viter d'exposer les produits des conditions susceptibles d'affecter leur qualit ou l'intgrit du conditionnement.

Des procdures crites doivent tre mises en place quant l'utilisation et l'entretien de tous les vhicules et quipements impliqus dans le processus de distribution, y compris le nettoyage et les prcautions de scurit.

Une valuation du risque relatif aux itinraires de livraison doit tre ralise afin de dterminer les points ncessitant une maitrise de la temprature. Les quipements utiliss pour surveiller la temprature dans les vhicules et/ou les conteneurs au cours du transport, doivent tre entretenus et talonns intervalles rguliers et au moins une fois par an.

Des vhicules et des quipements ddis cet usage doivent tre utiliss, si possible, lors de la manipulation des mdicaments. Si tel n'est pas le cas, des procdures doivent tre mises en place pour garantir que la qualit du mdicament nest pas compromise.

Les livraisons doivent tre effectues l'adresse indique sur le bordereau de livraison et confies au destinataire ou dposes dans ses locaux. Les mdicaments ne doivent pas tre laisss dans des locaux de substitution.

Pour les livraisons urgentes effectues en dehors des heures douverture, des personnes doivent tre dsignes et des procdures crites mises en place.

Lorsque le transport est effectu par un tiers, le contrat en place doit comporter toutes les exigences dcrites au chapitre 7. Les transporteurs doivent tre informs par le distributeur en gros des conditions de transport applicables au colis expdier. Lorsque l'itinraire de transport inclut des oprations de dchargement et de chargement ou un stockage de transit dans un terminal de transport, une attention particulire doit tre accorde la surveillance de la temprature, la propret et la scurit des installations intermdiaires de stockage. La

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dure du stockage temporaire, avant l'tape suivante de l'itinraire doit tre limite au maximum.

9.3. CONTENEURS, EMBALLAGE ET ETIQUETAGE

Les mdicaments doivent tre transports dans des conteneurs n'ayant aucune incidence ngative sur la qualit des mdicaments et offrant une protection adquate contre toute influence extrieure, y compris la contamination.

La slection du conteneur et de la mthode demballage doit tre ralise en fonction des exigences de stockage et de transport des mdicaments, de l'espace requis pour la quantit de mdicaments, des pics anticips de temprature extrieure, de la dure maximale estime de transport y compris le stockage de transit la douane, de l'tat de qualification du conditionnement et de validation des conditions d'expdition.

Des tiquettes doivent tre apposes sur les conteneurs et doivent apporter des informations suffisantes sur les exigences en matire de manutention et de stockage et sur les prcautions prendre pour garantir que les mdicaments sont manipuls, en permanence, correctement et en toute scurit. Les mentions figurant sur les conteneurs doivent permettre l'identification du contenu et de la provenance.

9.4. PRODUITS NECESSITANT DES CONDITIONS SPECIALES DE TRANSPORT

En ce qui concerne les livraisons de mdicaments ncessitant des conditions spciales de transport, tels que les stupfiants ou les psychotropes, le distributeur en gros doit maintenir une chane d'approvisionnement sre et scurise, conformment aux exigences dfinies par les tats membres concerns. Des systmes de contrle supplmentaires doivent tre prvus pour la livraison de ce type de mdicaments. Un protocole doit tre mis en place pour traiter les cas de vols.

Les mdicaments comprenant des matriaux hautement actifs et radioactifs doivent tre transports, en toute scurit, dans des conteneurs et des vhicules ddis et scuriss. Les mesures de scurit correspondantes doivent tre conformes aux accords internationaux et la lgislation nationale.

Pour les mdicaments thermosensibles, un quipement qualifi (sous la forme, par exemple, dun conditionnement thermique, de conteneur ou de vhicule temprature dirige) doit tre utilis pour garantir des conditions de transport correctes entre le fabricant, le distributeur en gros et le client.

En cas d'utilisation de vhicules temprature dirige, les quipements de surveillance de la temprature utiliss pendant le transport doivent tre entretenus et talonns intervalles rguliers. Une cartographie des tempratures dans des conditions reprsentatives doit tre ralise en tenant compte des variations saisonnires.

Les clients qui en font la demande doivent obtenir les informations visant prouver que les conditions spciales de stockage des mdicaments ont t respectes durant le transport.

En cas d'utilisation de blocs rfrigrants dans des caisses isothermes, ceux-ci doivent tre placs de telle manire que le mdicament n'entre pas en contact direct avec eux. Le personnel doit tre form aux procdures d'assemblage des caisses isothermes (configurations saisonnires) et la rutilisation de blocs rfrigrants.

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Un systme doit tre mis en place pour contrler la rutilisation des blocs rfrigrants de manire garantir que des blocs partiellement congels ne soient pas utiliss par erreur. Les blocs congels et rfrigrs doivent tre spars physiquement de manire adquate.

Les processus de livraison des produits sensibles et de contrle des variations de temprature saisonnire doivent tre dtaills dans une procdure crite.

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CHAPITRE 10 : DISPOSITIONS SPCIFIQUES APPLICABLES AUX COURTIERS

10.1. PRINCIPE

Un courtier est une personne implique dans toute activit lie la vente ou l'achat de mdicaments, l'exception de la distribution en gros, qui ne comprend pas de manipulation physique et qui consiste ngocier, indpendamment et au nom d'une personne physique ou morale.

Les personnes exerant des activits de courtage sont soumises une obligation de dclaration. Elles doivent avoir une adresse permanente et des coordonnes dans l'tat membre o elles sont dclares. Elles doivent communiquer sans dlai l'autorit comptente toute modification de ces informations.

Par dfinition, les courtiers nacquirent pas, napprovisionnent pas et ne stockent pas de mdicament. Par consquent, les exigences relatives aux locaux, aux installations et aux quipements, telles qu'nonces dans la directive 2001/83/CE ne s'appliquent pas. Toutefois, toutes les autres rgles dfinies dans la directive 2001/83/CE qui s'appliquent aux distributeurs en gros s'appliquent galement aux courtiers.

10.2. SYSTEME QUALITE

Le systme qualit d'un courtier doit tre dfini par crit, approuv et tenu jour. Il doit dfinir les responsabilits, les processus et la gestion du risque en relation avec ses activits.

Le systme qualit doit comprendre un plan d'urgence qui garantit la mise en uvre effective de toute action de rappel ou de retrait du march initi par le fabricant du mdicament concern ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le march pour ledit mdicament ou ordonn par les autorits comptentes.

Les autorits comptentes doivent tre immdiatement informes de toute offre de mdicaments souponns d'tre falsifis pour introduction dans la chaine dapprovisionnement.

10.3. PERSONNEL

Tout membre du personnel impliqu dans des activits de courtage doit tre form la lgislation nationale et europenne applicable et aux problmatiques relatives aux mdicaments falsifis.

10.4. DOCUMENTATION

Les dispositions gnrales relatives la documentation dcrites au chapitre 4 s'appliquent.

En outre, les procdures et instructions suivantes, accompagnes des enregistrements correspondants, doivent tre minima en place :

i) procdure de traitement des rclamations ;

ii) procdure visant signaler aux titulaires d'une autorisation de mise sur le march et aux autorits comptentes tout mdicament falsifi ou souponn de ltre ;

iii) procdure dappui la gestion des rappels/retraits de lots du march ;

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iv) procdure visant garantir que les mdicaments ayant fait l'objet d'un courtage ont une autorisation de mise sur le march ;

v) procdure de vrification que le fournisseur de mdicaments (distributeur en gros, fabricant ou importateur) disposent respectivement de lautorisation de distribution en gros, de fabrication ou dimportation dans l'tat membre concern et que leurs clients sont autoriss approvisionner ou dispenser les mdicaments dans l'tat membre concern ;

vi) des enregistrements doivent tre conservs soit sous forme de factures d'achat ou de vente ou sous forme lectronique, soit sous toute autre forme approprie, et doivent contenir pour toute transaction de courtage de mdicaments au moins les renseignements suivants :

i) la date ;

ii) la dnomination du mdicament ;

iii) la quantit de mdicaments ayant fait lobjet de courtage ;

iv) les noms et adresses du fournisseur et du destinataire et le numro de lot des mdicaments concerns.

Les enregistrements doivent tre mis la disposition des autorits comptentes, des fins d'inspection, pour la priode prvue dans la lgislation et au moins pendant 5 ans.

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Glossaire

Acquisition : Le fait d'obtenir, de se procurer, d'acheter des mdicaments auprs de fabricants, d'importateurs ou de distributeurs en gros.

Approvisionnement : Toutes les activits consistant fournir, vendre, cder titre gratuit des mdicaments des distributeurs en gros, des pharmacies dofficine, des pharmacies usage intrieur, ou des personnes autorises ou habilites dispenser des mdicaments au public.

Bonnes pratiques de distribution en gros (BPDG) : Les BPDG font partie intgrante de l'assurance de la qualit qui garantit que la qualit des mdicaments est maintenue tous les stades de la chane d'approvisionnement, depuis le site du fabricant jusqu' la pharmacie ou la personne autorise ou habilite dispenser le mdicament au public.

Dtention : Stockage de mdicaments.

Gestion du risque qualit : Processus systmatique d'valuation, de contrle, de communication et de revue des risques qualit du mdicament tout au long du cycle de vie du produit.

Investigateur : Personne physique qui dirige et surveille la ralisation dune recherche biomdicale sur ltre humain.

Mdicament falsifi : Tout mdicament comportant une fausse prsentation: a) de son identit, y compris de son emballage et de son tiquetage, de son nom ou de sa composition s'agissant de n'importe lequel de ses composants, y compris les excipients, et du dosage de ces composants ; b) de sa source, y compris de son fabricant, de son pays de fabrication, de son pays d'origine ou du titulaire de son autorisation de mise sur le march ; c) ou de son historique, y compris des autorisations, des enregistrements et des documents relatifs aux circuits de distribution utiliss. La prsente dfinition ninclut pas les dfauts de qualit non intentionnels.

Procdure d'exportation : La procdure d'exportation permet la sortie des marchandises hors du territoire de l'Union europenne Aux fins des prsentes lignes directrices, lapprovisionnement par un tat membre de l'UE de mdicaments un pays signataire de l'accord sur l'Espace conomique europen n'est pas considr comme une exportation.

Promoteur : Personne physique ou morale qui prend linitiative dune recherche biomdicale sur ltre humain.

Qualification : Preuve qu'un quipement fonctionne correctement et qu'il donne rellement les rsultats escompts. Le terme de validation est parfois largi et englobe le concept de qualification (dfinition reprise du glossaire des lignes directrices relatives aux BPF).

Systme qualit : La somme de tous les aspects d'un systme qui applique une politique de qualit et garantit que les objectifs de qualit sont atteints. (Ligne directrice Q9 de la Confrence Internationale sur l'Harmonisation-ICH).

Transport : Dplacement de mdicaments d'un lieu un autre sans stockage intermdiaire pour des dures injustifies.

Validation : Preuve que toute procdure, tout processus, tout quipement, tout matriel, toute activit ou tout systme conduit rellement aux rsultats escompts (cf. qualification)

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(dfinition reprise du glossaire des lignes directrices relatives aux BPF).

Zones franches et entrepts francs : Les zones franches et entrepts francs sont des parties du territoire douanier de la Communaut ou des locaux situs sur ce territoire, spars du reste de celui-ci, dans lesquels : a) les marchandises non communautaires sont considres, pour l'application des droits l'importation et des mesures de politique commerciale l'importation, comme ne se trouvant pas sur le territoire douanier de la Communaut, pour autant qu'elles ne soient pas mises en libre pratique, ni places sous un autre rgime douanier, ni utilises ou consommes dans des conditions autres que celles prvues par la rglementation douanire ; b) les marchandises communautaires, pour lesquelles une rglementation communautaire spcifique le prvoit, bnficient, du fait de leur placement en zone franche ou en entrept franc, de mesures se rattachant, en principe, l'exportation des marchandises.

Direction De linformation lgale et aDministrative26, rue Desaix - 75727 Paris ceDex 15

accueil commercial : 01 40 15 70 10

No 2014/9 bis

FIN DE DOCUMENT

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2014-05-16T17:14:18+020075015 ParisD.I.L.A.

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