HCL/UCBL Les multith©rapies du patient polyvasculaire les traitements   vis©e m©tabolique: de la biochimie   la paroi les effets pl©iotropes –synergiques:

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  • HCL/UCBL Les multithrapies du patient polyvasculaire les traitements vise mtabolique: de la biochimie la paroi les effets pliotropes synergiques: bonus neutres: esprs non observs dltres : dommages collatraux Philippe Moulin Fdration d Endocrinologie Hpital cardiovasculaire Lyon
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  • HCL/UCBL Conflits d intrt: Astra Zeneca BMS Danone Fournier GSK Lilly Merk lipha MSD Novartis Pfizer Sanofi Servier Takeda Contrats: Thme IV lipoprotines quipe 2 U 870 Rgulations Mtaboliques Nutritionnelles et Diabtes INSERM INSA INRA UCBL HCL
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  • HCL/UCBL Effets paritaux des traitements vise mtabolique les effets pliotropes gagnants/perdants Effets synergiques: bonus metformine pioglitazone vs rosiglitazone Effets neutres: esprs non observs Effets dltres : dommages collatraux n apportent pas le bnfice escompt Induisent un malfice
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  • HCL/UCBL Phenformine UGDP vs Metformine UKPDS c endoth dysfonction CML ROS prolif MMP2 EIMc vs glibenclamide tolrance ischmie
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  • PAI 1 Effets pleiotropes vasculaires des glitazones LDL ox LDL HDL HDL NO ABCA1
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  • HCL/UCBL Haffner S.M et al, Circulation 2002, August 6, 679-683 Rosiglitazone et Mtalloprotinases 9 (MMP-9) -30 -20 -10 0 10 20 Placebo RSG (4 mg/j) RSG (8 mg/j) % de variation par rapport aux valeurs de base n = 88 n = 118n = 130 P < 0.05
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  • HCL/UCBL glitazone et macrophages : des donnes discordantes PPARgamma is not a critical mediator of primary monocyte differentiation or foam cell formation. Patel L, Charlton SJ, Marshall IC, Moore GB, Coxon P, Moores K, Clapham JC, Newman SJ, Smith SA, Macphee CH. Biochem Biophys Res Commun. 2002 Jan 18;290(2):707-12 PPARgamma promotes monocyte/macrophage differentiation and uptake of oxidized LDL. Tontonoz P, Nagy L, Alvarez JG, Thomazy VA, Evans RM. Cell. 1998 Apr 17;93(2):241-52. PPARG efflux LXR Anti infl. CD36 influx
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  • Modlisation de la diminution du RR lors de proactiv Le compte n est pas bon! vs placeboRR extrapolsources contrle glycmique:-0.5%-8%UKPDS HDLc+8%-16%mtanalyses LDLc+ 3%+3%mtanalyse TA-2%-15%extrapol HOT total-36% vs -16%
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  • HCL/UCBL 14 (0.5%) vs. 2 (0.1%); P=0.01 Revascularisation Angor de novo I Cardiaque Dcs CV AVC IDM Critre Composite HR 1.37 (0.97-1.94): P=0.08 DREAM : vnements cardio-vasculaires DREAM Lancet 2006
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  • HCL/UCBL Infarctus du myocarde Fatal, n (%) Non-fatal, n (%) 26 (1.8%)49 (3.4%)46 (3.2%) AVC, n (%) 2 (0.1%) 25 (1.7%) 2 (0.1%) 21 (1.4%) 3 (0.2%) 15 (1.0%) Evt CV severes n (%) 22 (1.5%)19 (1.3%)9 (0.6%)IC, n (%) 16 (0.9%)19 (1.2%)12 (0.8%) 4 (0.3%)7 (0.5%)6 (0.4%)Atteinte vasculaire priphrique, n (%) Rosiglitazone (N = 1456) Metformine (N = 1454) Glibenclamide (N = 1441) ADOPT Evnements indsirables Kahn NEJM 2006; 355: 2427-2480
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  • HCL/UCBL Rosiglitazone et risque cardiovasculaire: meta analyse Nissen Nissen N NEJM 2007 RECORD, non interrompu !
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  • HCL/UCBL PPAR G Effet classe vs effet molcule Diminution HbA1c Diminution statose hpatique Inflation du tissu adipeux inflation hydrosode-dcompensation insuf cardiaque Fractures LDLc + 10% +15% surcroit de risque CV ? LDLc + 3-5% moindre risque CV ? Pioglitazone Rosiglitazone
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  • HCL/UCBL Effets paritaux des traitements vise mtabolique les effets pliotropes gagnants/perdants Effets synergiques: le bonus metformine pioglitazone Effets neutres: esprs non observs statines effets dlteres : dommages collateraux n apportent pas le bnfice escompt Induisent un malfice
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  • HCL/UCBL proprits pliotropes anti-athrognes des statines LDL ox LDL HDL HDL HDL PONase PAFase NO
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  • HCL/UCBL Relation LDLc Risque absolu lors de l tude HPS 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 0,511,52 risque absolu/an LDLc g/l sous placeboSous 40 mg simvastatine
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  • HCL/UCBL PROVE IT Cannon CP NEJM 2004 350 15
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  • HCL/UCBL Hypolipmiants et prvention cardiovasculaire (essais randomiss vs placebo : morbi mortalit CV) LDLC % -30-25-20-15-10-50 RR % -40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 LRC HHS CARE 4 S LIPIDS AFCAPS WOSCOPSVAHIT HPS ALHAT ASCOT CARDS FIELD ASPEN 4D ALERT POSCH ns
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  • HCL/UCBL 4S-P Evnements coronariens (%) essais de prvention secondaire/ relation vnements coronariens LDL-C PROVE-IT-AT y = 0.1629 x - 4.6776 R = 0.9029 p < 0.0001 PROVE-IT-Pr HPS-S CARE-S LIPID-S LIPID-P 4S-S HPS-P CARE-P IDEAL AT IDEAL-S 0 5 10 15 20 25 30 0,30,50,70,91,11,31,51,71,92,1 ATOZ-S LDLc TNT 10 TNT 80
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  • HCL/UCBL Effets paritaux des traitements vise mtabolique les effets pliotropes gagnants/perdants Effets synergiques: le bonus metformine glitazones Effets neutres: esprs non observs statines effets dlteres : dommages collateraux n apportent pas le bnfice escompt fibrates ? Induisent un malfice Inhibiteurs cetp
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  • HCL/UCBL Rubins et al. N Engl J Med 1999;341:410-418 VA-HIT: Lipid Concentrations According to Year and Treatment Group
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  • HCL/UCBL VA HIT study Gemfibrozil : secondary prevention of coronary heart disease 25 20 15 10 5 0 012356 Time from randomization (years) Cumulative incidence (%) 4 Placebo (n=1,267) Active lipid-lowering treatment (n=1,264) RR -22% non-fatal MI or death due to CHD (p=0.006) Rubins HB et al N Engl J Med 1999; 341: 410-418
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  • HCL/UCBL The Bezafibrate Infarction Prevention Study Inclusion criteria: TC 2.5-1.8 g/l; HDLc